Интерес к лечению больных с многососудистым атеросклеротическим поражением в последние годы существенно возрос. В ряде исследований показано, что независимо от клинических симптомов генерализованные формы атеросклероза сопряжены с повышенным риском развития инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта, а также с шестикратным увеличением риска смерти [1—3]. Американская коллегия кардиологов особо выделила группу больных с заболеваниями периферических артерий (ЗПА), так как у 71% из них имеются поражения артерий сердца и головного мозга. По данным различных исследователей, у 10—30% больных ишемической болезнью сердца (ИБС) имеются ЗПА атеросклеротического генеза [4—6], нередко протекающие в виде бессимптомных вариантов, выявляемых только с помощью дополнительных методов исследования [7]. Подобные больные, как правило, страдают сахарным диабетом (СД) и артериальной гипертензией (АГ). Это обусловливает необходимость адекватного антигипертензивного лечения [8], несмотря на опасения, что достижение целевого уровня артериального давления (АД) у отдельных больных может вызывать уменьшение перфузионного давления в артериях сердца, мозга, нижних конечностей и усиливать симптомы ишемии, особенно на фоне приема β-адреноблокаторов [9].
Целью нашего исследования была оценка влияния достигнутого с помощью комплексной 6-месячной терапии целевого уровня АД у больных ИБС с ЗПА на динамику ишемии миокарда по данным амбулаторного суточного мониторирования электрокардиограммы (ЭКГ) и АД.
Материал и методы
В исследование были включены 29 больных (12 мужчин и 17 женщин в возрасте 64,8±0,9 года (от 51 до 81 года) со стабильной стенокардией напряжения II—III функционального класса (ФК), сохранявшейся, несмотря на проводимое поликлиническими врачами лечение, что позволяло предполагать наличие резистентной ее формы. Диагноз стенокардии был подтвержден в результате выявления эпизодов преходящей патологической депрессии сегмента ST при суточном амбулаторном мониторировании ЭКГ. Кроме того, у больных по данным ультразвукового исследования имелось атеросклеротическое поражение сонных артерий или артерий нижних конечностей. Критериями исключения были острый коронарный синдром, стенокардия напряжения IV ФК, хроническая сердечная недостаточность III—IV ФК, клинически значимые пароксизмальные тахиаритмии и нарушения проводимости, тяжелая АГ, выраженные нарушения функции печени и почек, электролитные расстройства, неконтролируемый СД, бронхиальная астма.
Исходное обследование включало сбор анамнестических данных, оценку количества приступов стенокардии в неделю, выявление факторов риска (АГ, курение, избыточная масса тела, дислипопротеинемия, гипергликемия). Кроме того, регистрировали ЭКГ в 12 отведениях и проводили бифункциональное амбулаторное суточное мониторирование ЭКГ и АД. Гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) по данным ЭКГ и эхокардиографии (ЭхоКГ), а также диастолической дисфункции левого желудочка (ДДЛЖ) определяли с использованием общепринятых критериев [10, 11]. Оценка состояния ригидности магистральных периферических артерий базировалась на измерении скорости пульсовой волны (СПВ) (повышение более 12 м/с) с помощью метода объемной сфигмографии на приборе VaSera VS-1000. Для расчета лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) использовали данные о величине систолического АД (САД) на нижних и верхних конечностях. Критериями атеросклеротического поражения брахиоцефальных и периферических артерий нижних конечностей было наличие в них атеросклеротических бляшек.
За 7 дней до начала лечения больным отменяли все лекарственные препараты, а затем начинали терапию бисопрололом в начальной дозе 2,5—5 мг/сут на фоне приема аторвастатина (торвакард) по 10 мг/сут и ацетилсалициловой кислоты (аспирин) по 75—100 мг/сут. Оценку клинической эффективности и переносимости лечения проводили по общепринятым критериям через 2 нед в течение первого месяца наблюдения, а затем через 2—4 нед при очередном визите больного (опрос, физикальное исследование, определение АД, снятие ЭКГ покоя). Целевым при исходной АГ считали уровень АД менее 140/90 мм рт.ст. В случае недостаточности антигипертензивного эффекта через 2 нед дозу бисопролола увеличивали до 5—10 мг/сут или добавляли препарат амлодипин (стамло М) в дозе 5 мг/сут, а при необходимости еще через 2 нед — 10 мг/сут. В случае недостаточной эффективности сочетанного применения бисопролола и амлодипина к ним добавляли препарат лизиноприл (листрил) в дозе 10—20 мг/сут. У лиц без АГ при выборе терапии не допускалось снижение офисного САД ниже 100 мм рт.ст. Для дополнительного контроля за эффективностью терапии через 12 и 24 нед после ее начала выполняли повторное суточное амбулаторное мониторирование ЭКГ и АД, а также оценку состояния периферических артерий.
У 82,8% больных имелась стенокардия напряжения II ФК, а у 5 (17,2%) — III ФК, около ⅓ больных перенесли в прошлом ИМ (табл. 1). У всех больных во время холтеровского мониторирования ЭКГ выявлены эпизоды ишемии миокарда. Ультразвуковое исследование также у всех больных подтвердило наличие атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий и артерий нижних конечностей. У 79,3% больных констатирован избыточный вес или ожирение (индекс массы тела >25,0 кг/м2), сопутствующая АГ — у 72,4%. Нарушение углеводного обмена (в виде снижения толерантности к глюкозе или СД 2-го типа) определялось у 27,4% обследованных, нарушение диастолической функции миокарда — у 16 (55,2%), ГЛЖ по данным ЭхоКГ диагностирована у 7 (24,1%) больных, а по данным ЭКГ — у 3 (10,3%).
Таблица 1. Клиническая характеристика больных со стабильной стенокардией напряжения
Примечание. Здесь и в табл. 2: ФК — функциональный класс; ИМ — инфаркт миокарда; ЛПИ — лодыжечно-плечевой индекс; АГ — артериальная гипертензия; СД — сахарный диабет; НТГ — нарушение толерантности к глюкозе; ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка; ЭКГ — электрокардиограмма; ЭхоКГ — эхокардиография; ДДЛЖ — диастолическая дисфункция левого желудочка.
Статистическую обработку данных проводили с использованием программы Statistica 6, результаты приведены в виде средних величин и ошибки средней (M±m). Различия считали достоверными при p<0,05.
Результаты
Из общего числа включенных в исследование больных в 1-ю группу (монотерапия бисопрололом) вошли 11 (37,9%), во 2-ю (комбинированная терапия) — 18 (62,1%), из которых 11 получали два препарата (бисопролол и амлодипин) и 7 (38%) — три препарата (бисопролол, амлодипин и лизиноприл).
У больных 2-й группы значительно чаще имелись АГ, нарушения углеводного обмена, ГЛЖ по данным ЭхоКГ (табл. 2). Кроме того, у больных 2- группы отмечалась тенденция к большей выраженности нарушений диастолической функции миокарда.
Таблица 2. Сравнительная клиническая характеристика больных в группах моно- и комбинированной терапии
Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа больных (%); нд – данные недостоверны.
Среднесуточная доза бисопролола в группе монотерапии была меньше (3,98±0,6 мг/сут), чем в группе комбинированного лечения (6,8±1,1 мг/сут). У больных, получавших вместе с ним еще антагонист кальция, а также ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, средние дозы амлодипина составили 6,5±1,2 мг/сут, лизиноприла — 12,9±1,4 мг/сут.
По данным ЭКГ покоя на фоне терапии бисопрололом в общей группе отмечалось урежение ЧСС через 3 мес терапии с 65,6±1,05 до 57,1±0,85 уд/мин (р<0,0002), а спустя 6 мес — до 54,5±0,73 уд/мин (р<0,000001), а также увеличение длительности интервала PQ с 160,9±2,43 до 169,3±2,77 мс (р<0,01) и до 179,7±4,09 мс (р<0,05) в соответствующие сроки.
Значимое снижение офисного АД к 3-му месяцу до целевого уровня наблюдалось почти у всех больных с АГ. Исходный уровень САД в среднем составил 151,5±1,7 мм рт.ст., через 3 мес — 124,6±1,3 мм рт.ст. и через 6 мес — 127,2±1,0 мм рт.ст. Средний уровень диастолического АД (ДАД) был первоначально 87,9±1,0 мм рт.ст., а через 3 и 6 мес снизился до 73,8±0,9 и 75,1±0,8 мм рт.ст. соответственно. Только у 3 больных при достижения целевого уровня ДАД не удалось достичь целевых значений САД, которое оставалось на уровне 134—146 мм рт.ст., несмотря на прием препаратов из 4 групп.
Достижение у большинства больных целевых уровней офисного АД сочеталось с антиангинальным эффектом, проявившимся уменьшением числа приступов стенокардии напряжения. Их частота в неделю исходно составляла в среднем 3,4±2,4 приступа, через 3 мес лечения снизилась до 0,4±1,0, а через 6 мес — до 0,1±0,9 приступа.
Контроль ишемии миокарда был подтвержден данными холтеровского мониторирования ЭКГ. Исчезновение или выраженное уменьшение числа эпизодов ишемической депрессии сегмента ST (более 30%) наблюдалось через 3 мес терапии у 22 (76%) из 29 больных, а через 6 мес — у 25 (89%) из 28. Дополнительная оценка динамики количества эпизодов ишемии миокарда по группам больных, получавших монотерапию (1-я группа) или комбинированную терапию (2-я группа), позволила выявить антиишемический эффект через 6 мес у 73% больных 1-й группы и всех больных 2-й группы. Индивидуальный анализ позволил отметить, что только у 2 больных из 1-й группы на фоне постоянного приема бисопролола в дозе 5 мг/сут количество эпизодов ишемии практически сохранялось на исходном уровне. Одновременно следует отметить, что у них не было значимого урежения среднесуточной ЧСС и наблюдалось увеличение максимальной дневной ЧСС (на 4—6 уд/мин от исходной). Сохранение первоначальной дозы препарата было связано с наличием на фоне терапии относительно невысокого уровня САД (в одном случае — 104—106 мм рт.ст., в другом — 118—122 мм рт.ст.).
Статистический анализ ЧСС (среднесуточной и максимальной) и ишемии миокарда показал (табл. 3), что терапия привела к значимому снижению числа эпизодов ишемической депрессии сегмента ST (через 3 мес лечения уменьшение с 7,5±2,3 до 2,3±2,4 эпизода) и их суммарной длительности (снижение с 25,4±5,2 до 8,7±4,8 мин). Аналогичная динамика касалась и индекса ишемии, отражающего степень ее тяжести (достоверное уменьшение средних величин индекса с 4,1±2,1 до 1,3±2,1 мВ×мин через 3 мес и с 4,2±2,1 до 0,9±1,6 мВ×мин через 6 мес). Таким образом, достигнутый через 3 мес лечения антиишемический эффект сохранялся и через 6 мес терапии.
Таблица 3. Показатели ишемии миокарда и ЧСС по данным амбулаторного мониторирования на фоне 3-месячной терапии с использованием бисопролола
Примечание. * — p<0,001 (при всех сравнениях с исходными данными)/нд (при всех сравнениях с результатом 3-месячной терапии). ЧСС — частота сердечных сокращений.
Корреляционный анализ выявил прямую зависимость (средней степени выраженности) между уменьшением ишемических показателей и снижением ЧСС (как среднесуточной, так и максимальной) через 3 и 6 мес терапии.
За время наблюдения достоверно уменьшился индекс массы миокарда левого желудочка (ЛЖ) в общей группе по данным ЭхоКГ с 84,99±1,9 г/м2 до 75,9±1,98 г/м2 (р<0,05), включая больных с АГ (с 87,26±1,8 до 77,74±1,82 г/м2; р<0,05). Положительная динамика исходно нарушенных показателей диастолической функции ЛЖ после курса терапии отмечена у 9 из 16 больных.
Исходно показатели липидограммы, в частности уровень общего холестерина (ОХ) и липопротеинов низкой плотности (ЛНП) у наблюдавшихся больных были выше оптимальных значений (ОХ 5,37±0,54 ммоль/л, ЛНП 3,5±0,7 ммоль/л). Исходно гиполипидемическая терапия проводилась только у 13 (44,8%) больных, преимущественно с помощью симвастатина в суточной дозе 10—20 мг. После включения больных в исследование всем был назначен аторвастатин в дозе 10 мг в сутки, что привело к снижению общего холестерина до 4,6±0,41 ммоль/л и ЛНП до 2,7±0,44 ммоль/л. Эти показатели сохранялись и в конце наблюдения.
Побочные эффекты на фоне приема лекарственных препаратов наблюдались в виде отечности лодыжек у 4 (13,7%) больных, что потребовало уменьшения дозы амлодипина и добавления лизиноприла для оптимизации уровня АД. Других неблагоприятных явлений за 24 нед наблюдения не отмечалось.
Обсуждение
В настоящее время нет общепризнанных рекомендаций по рациональному ведению больных с мультифокальным атеросклерозом, сочетающимся, как правило, с целым комплексом факторов риска, поражением органов-мишеней и ассоциированными патологическими состояниями, значительно ухудшающими как качество жизни, так и долговременный прогноз. В различных рекомендациях существуют лишь отдельные ссылки по ведению больных ИБС со стабильной стенокардией и АГ, по лечению больных перемежающейся хромотой и т.п., а также подчеркивается необходимость достижения антигипертензивного, антиишемического и антиаритмического эффектов. У больных ИБС с поражением периферических артерий чаще всего речь идет об использовании кардиоселективных β-адреноблокаторов, которые не оказывают отрицательного действия на состояние периферического артериального кровообращения [12]. Поэтому в качестве препарата выбора мы использовали высокоселективный β-адреноблокатор бисопролол, а в качестве контрольных точек эффективности — достижение и поддержание целевого уровня АД и улучшение состояния коронарного кровоснабжения миокарда в условиях бытовой физической активности. Наши данные показали, что поддержание целевых уровней АД сопровождается отчетливым антиишемическим эффектом в виде антиангинального клинического действия и уменьшения числа эпизодов депрессии сегмента ST, а также их суммарной продолжительности и выраженности при суточном мониторировании ЭКГ. Эти результаты сопоставимы с данными многоцентрового контролируемого исследования TIBBS, показавшего, что у больных со стабильной стенокардией после месячного лечения бисопрололом уменьшение числа эпизодов преходящей ишемии миокарда при холтеровском мониторировании ЭКГ составило 60%. Особо подчеркивалось, что пациенты, у которых в результате лечения полностью устранялась транзиторная ишемия миокарда, имели более низкий риск смерти по сравнению с больными, у которых сохранялись ишемические эпизоды [13].
Важность урежения ЧСС на фоне терапии β-адреноблокаторами была доказана Н.А. Мазуром и соавт. у больных, перенесших ИМ [14]. В этом исследовании индивидуальный подбор дозы обзидана проводился с учетом достижения целевого уровня (на 15—20%) уменьшения синусового ритма (при условии удовлетворительной переносимости). Отдаленные результаты наблюдения (в среднем в течение 1,5 года) продемонстрировали достоверное снижение риска смерти в основной группе по сравнению с контрольной.
В нашем исследовании также отмечено достоверное уменьшение ЧСС не только на ЭКГ покоя, но и максимальной дневной ЧСС, регистрируемой при холтеровским мониторировании ЭКГ в условиях физической активности больного. Дополнительным подтверждением значения поддержания этих показателей ЧСС на целевом уровне для осуществления контроля ишемии миокарда служит выявленная нами прямая корреляция между степенью уменьшения ЧСС и выраженностью ишемии миокарда. Рядом авторов также отмечено, что по сравнению с другими β-адреноблокаторами для антигипертензивного и антиишемического действия бисопролола важной является более выраженная способность урежать ЧСС и снижать АД не только в покое, но при выполнении физических нагрузок. Так, в двойном слепом рандомизированном исследовании BISOMET показано, что бисопролол сопоставим с метопрололом по степени снижения АД в покое, но значительно превосходит его по влиянию на уровень САД и ЧСС при физической нагрузке [15].
Как следует из полученных данных, для больных с мультифокальным атеросклеротическим поражением артерий крайне важно обеспечить снижение АД до целевого уровня с помощью дополнительного (при необходимости) использования других лекарственных препаратов. Добавление к β-адреноблокатору антагониста кальция амлодипина и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента длительного действия лизиноприла позволило даже у больных со стабильно более высокими уровнями АД обеспечить не только его снижение, но и достаточно успешно контролировать ишемию миокарда, вероятно, благодаря дополнительной вазодилатации, снижению напряжения миокарда и уменьшению конечного диастолического давления в ЛЖ. Кроме того, наблюдаемая нами тенденция к умеренному нарастанию антиишемического эффекта на фоне терапии в сроки от 3 до 6 мес от ее начала может объясняться уменьшением массы миокарда ЛЖ и улучшением его диастолической функции [16].
Заключение
В исследовании показано, что достижение целевых уровней артериального давления и частоты сердечных сокращений с помощью β-адреноблокатора селективного действия, а при необходимости добавления антагониста кальция дигидропиридиновой подгруппы и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, позволяет контролировать ишемию миокарда, а также ритм сердца у больных ишемической болезнью сердца с артериальной гипертензией и многососудистым атеросклеротическим поражением периферических артерий разной степени выраженности.
Необходимым гемодинамическим условием достижения антиишемического эффекта является обеспечение целевых уровней артериального давления и пульса не только в покое, но и при выполнении физических нагрузок.
