Каждый эпизод декомпенсации хронической сердечной недостаточности (ХСН) является фактором, ухудшающим прогноз заболевания. Как правило, полного восстановления функционального статуса пациента при компенсации состояния не происходит [1]. Поэтому при лечении острой декомпенсированной сердечной недостаточности (ОДСН) крайне важно использовать все средства, чтобы вернуть пациента в состояние, соответствующее максимально низкому функциональному классу ХСН. Ведь от этого зависит прогноз и сроки наступления очередной декомпенсации [1, 2].
На фоне декомпенсации ХСН возникают патофизиологические звенья увеличения активности симпатико-адреналовой системы и снижение вагусных влияний на сердце [2]. Развивающаяся тахикардия служит компенсаторным механизмом, призванным стабилизировать параметры кровообращения. Вместе с тем избыточное увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) может создавать условия для прогрессирования симптомов декомпенсации. У больных ишемической болезнью сердца (ИБС) может нарастать ишемическая дисфункция миокарда. Чрезмерное укорочение диастолы часто приводит к ухудшению заполнения левого желудочка (ЛЖ) на фоне исходно нарушенной диастолической функции.
Известно, что снижение глобальной сократимости миокарда не единственная причина развития сердечной недостаточности. В последнее время много внимания уделяется нарушениям диастолических свойств ЛЖ в развитии гемодинамических нарушений, которые приводят к ХСН. Кроме того, декомпенсация ХСН может развиваться без значимого снижения систолической функции на фоне замедления диастолического расслабления волокон миокарда и ухудшения пассивных диастолических свойств ЛЖ [3, 4].
Целью настоящего исследования была оценка эффектов снижения ЧСС на структурно-функциональное состояние сердца и динамику ОДСН у больных со сниженной и с сохраненной систолической функцией ЛЖ. Коррекцию ЧСС проводили ингибитором If-тока ивабрадином.
Материал и методы
Исследование проводили на базе 1, 2 и 3-го кардиологических отделений СПб ГБУЗ «Городская Покровская больница». Протокол исследования был одобрен локальными этическими комитетами СЗГМУ им. И.И. Мечникова и Покровской больницы. В исследование включены 127 больных с ОДСН на фоне синусового ритма с частотой не ниже 80 уд/мин. К ОДСН относили случаи нарастания симптомов сердечной недостаточности у больных с ХСН, при которых требуется экстренное интенсивное лечение. К критериям включения относили необходимость внутривенного введения мочегонных и наличие признаков застоя в малом круге кровообращения по рентгенограмме легких. Критериями невключения считали наличие у больных клапанной патологии сердца, способной влиять на гемодинамические показатели, фибрилляцию предсердий, рестриктивную кардиомиопатию, констриктивный перикардит и показания к введению инотропных средств.
В зависимости от состояния систолической функции ЛЖ больные были распределены в 2 группы. Группу А составили 79 больных (43 мужчины и 36 женщин) со значимым снижением систолической функции. Критерием клинически значимого снижения считали уменьшение фракции выброса (ФВ) ЛЖ менее 40%. Средний возраст больных группы составил 62,5±7,1 года. В группу Б вошли 48 пациентов (27 мужчин и 21 женщина) с сохраненной систолической функцией ЛЖ (ФВ 40% или более). Средний возраст пациентов группы Б достигал 66,5±8,1 года. В обеих группах методом рандомизации пациенты распределялись в подгруппы 1 и 2. Больные подгрупп А1 и Б1 (n=38 и n=23 соответственно) получали ивабрадин в дозе 2,5—5 мг 2 раза в сутки в дополнение к традиционной терапии при декомпенсации ХСН. В подгруппы контроля А2 и Б2 вошли 41 и 25 человек соответственно со стандартным лечением ОДСН.
Ивабрадин назначали в дозе 5—10 мг/сут в 2 приема в первые 48 ч после поступления в стационар по поводу ОДСН. Начальная суточная доза составляла 5 мг. Если частота синусового ритма на фоне начала терапии ивабрадином превышала 80 уд/мин, дозу увеличивали до 10 мг/сут.
Уменьшение дозы или отмену препарата проводили при снижении ЧСС до момента снятия явлений декомпенсации ХСН менее 65 уд/мин. В подгруппе больных с систолической дисфункцией (А1) ивабрадин в сочетании с β-адреноблокаторами принимали 29 человек, среди пациентов с сохраненной систолической функцией (подгруппа Б1) — 20.
При стабилизации состояния пациента (возврат к ФК ХСН, который был до эпизода декомпенсации) назначали лечение в соответствии с рекомендациями Российского кардиологического общества (версия 2013 г.) [4]. Если при титрации адреноблокаторов до целевых значений ЧСС снижалась менее 60 уд/мин, дозу ивабрадина уменьшали или отменяли препарат. Контроль ЧСС проводили на 3-й и 14-й дни от момента начала приема препарата.
В ходе следования оценивали время наступления компенсации явлений сердечной недостаточности и структурно-функциональное состояние сердца. Через 14 сут после начала исследования всем пациентам выполняли тест с 6-минутной ходьбой (ТШХ).
Всем больным до назначения препарата и на 14-сутки выполняли эхокардиографию (ЭхоКГ). Во время ЭхоКГ в М-режиме оценивали конечный диастолический размер ЛЖ (ЛЖд), конечный систолический размер ЛП (ЛПс). Размеры правых камер сердца (поперечный диастолический размер правого желудочка — ПЖд) и поперечный систолический размер правого предсердия — ППс) измеряли в В-режиме из четырехкамерного сечения. ФВ ЛЖ определяли в В-режиме методом Симпсона. Оценку диастолической функции проводили на основе анализа трансмитрального диастолического кровотока. Допплерэхокардиографию проводили в импульсном режиме. В ходе исследования оценивали максимальную скорость кровотока раннего диастолического наполнения (Е) и максимальную скорость кровотока предсердного диастолического наполнения (А), а также отношение Е/А. Определяли период изоволюмической релаксации (IVRT) и время замедления раннего диастолического кровотока (Tdec). В зависимости от показателей трансмитрального кровотока выделяли его рестриктивный, псевдонормальный, ригидный и нормальный типы.
Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием стандартных методов вариационной статистики. Статистические характеристики: выборочная средняя арифметическая величина (М), стандартное отклонение (σ). Для сравнения величин применяли критерий t Стьюдента. Достоверными считали различия, если полученное значение p для данного критерия (теста) ниже критического уровня значимости α=0,05. Достоверность в различиях появления признака в группах определяли методом χ2.
Результаты
Установлено, что у больных с систолической дисфункцией, принимавших ивабрадин, ЧСС на 3-и сутки после приема препарата была достоверно меньше, чем в группе пациентов, получавших традиционное лечение. При примерно одинаковой исходной средней ЧСС в подгруппах больных А1 и А2 (99,1±6,2 и 97,4±7,1 уд/мин соответственно) через 3 дня в подгруппе больных, принимавших ивабрадин, синусовый ритм был достоверно реже, чем в группе контроля. Несмотря на то что у пациентов подгруппы контроля на фоне лечения тахикардия достоверно уменьшалась в среднем до 86,6±5,2 уд/мин, средняя ЧСС у больных, получавших ивабрадин, была достоверно ниже и составила 78,1±6,4 уд/мин (р<0,01). На 14-е сутки заболевания на фоне дальнейшего снижения разница в ЧСС сохранялась, хотя и не была столь выраженной — 79,1±7,0 и 74,6±5,6 в подгруппах А1 и А2 соответственно (р<0,05). Систолическое и диастолическое артериальное давление после приема ивабрадина в исследуемой подгруппе значимо не менялось (127,5±9,4 и 80,3±5,3 мм рт.ст. исходно, а на фоне приема ивабрадина 121,2±8,9 и 79,8±5,2 мм рт.ст. соответственно; р>0,05).
Анализ данных ЭхоКГ не выявил значимых различий по динамике структурно-функционального статуса левых и правых камер сердца между подгруппами пациентов (табл. 1). Размеры ЛЖ в обеих подгруппах значимой динамики к 14-м суткам не претерпевали, вместе с тем как у больных, получавших ивабрадин, так и в группе контроля наблюдали достоверное увеличение ФВ ЛЖ (см. табл. 1).
Исходно у большинства пациентов с систолической дисфункцией на фоне ОДСН присутствовал рестриктивный тип трансмитрального кровотока. Только у 3 пациентов, находившихся на лечении ивабрадином, и у 4 в группе контроля регистрировали псевдонормальный тип. На 14-е сутки исследования отмечено улучшение диастолического заполнения ЛЖ в обеих подгруппах пациентов. Так, среди больных на фоне лечения ивабрадином рестриктивный тип наблюдали только у 3, псевдонормальный регистрировали у 16, а ригидный — у 19. Аналогичная картина наблюдалась и в группе контроля. Число пациентов с рестриктивным, псевдонормальным и ригидным типами в подгруппе А1 составило 4, 19 и 18 соответственно. Достоверных различий по частоте выявления того или иного типа кровотока между подгруппами не было.
ТШХ показал примерно одинаковое среднее расстояние, которое проходили пациенты с систолической дисфункцией в обеих подгруппах, хотя тенденция к увеличению расстояния наблюдалась на фоне терапии ивабрадином (см. рисунок). В подгруппе больных A1 результат составил в среднем 325±10 м, в подгруппе А2 — 311±12 м (р>0,05).
Как и в группе А, среди пациентов группы Б средняя ЧСС была меньше у принимавших ивабрадин. Исходные показатели частоты синусового ритма у больных в подгруппах Б1 и Б2 не различались (91,3±4,2 и 92,7±5,4 уд/мин соответственно). Однако, если у больных на фоне приема ивабрадина через 3 дня ЧСС была в среднем 71,5±3,9 уд/мин, то в группе контроля — 82,1±5,5 уд/мин; р<0,0001. Достоверные различия по ЧСС сохранялись и через 14 дней (69,5±3,2 уд/мин у больных в подгруппе Б1 и 76,4±5,3 в подгруппе Б2).
В отличие от пациентов с преобладанием систолической дисфункции в группе больных с ФВ более 40% выявлены различия между подгруппами Б1 и Б2 как в эхокардиографических данных, так и в расстоянии во время ТШХ.
Установлено, что у больных с преимущественно диастолической дисфункцией, принимавших ивабрадин, к 14-м суткам умеренно увеличился ЛЖд (табл. 2). Вместе с тем наблюдалось увеличение его ФВ от исходных средних значений, равных 52,9±5,1%, до 59,5±5,2% (р<0,001). В группе контроля достоверных изменений в размерах ЛЖ и его сократимости не выявлено. Более того, к 14-м суткам средняя ФВ у больных в подгруппе Б1 была достоверно выше, чем у пациентов группы контроля.
Различия между подгруппами наблюдались и по динамике трансмитрального кровотока. К 14-м суткам у больных, получавших ивабрадин, был лучше профиль диастолической функции. Исходно, как и у пациентов с систолической дисфункцией, в обеих подгруппах пациентов преобладал рестриктивный тип трансмитрального кровотока. В подгруппах Б1 и Б2 данный вид наполнения ЛЖ имелся у 16 человек в каждой. Псевдонормальный тип выявлен у 7 больных, получавших ивабрадин, и у 9 группы контроля. Через 14 дней в подгруппе Б1 было больше пациентов с ригидным типом трасмитрального кровотока (n=14, 61%). Только у 7 больных имелся псевдонормальный и у 2 рестриктивный тип. В подгруппе контроля ригидный тип кровотока регистрировали у 10 (40%) больных (р<0,04). Соответственно, больше было случаев регистрации псевдонормального и рестриктивного типов кровотока (у 10 и 5 пациентов).
ТШХ показал, что на фоне приема ивабрадина пациенты проходят большее расстояние (см. рисунок). При компенсации состояния больные в подгруппе Б1 проходили за 6 мин в среднем 472±11 м, а у лиц, получавших стандартное лечение, расстояние в среднем было — 420±12 м.
Обсуждение
О влиянии ивабрадина на течение ХСН у пациентов с систолической дисфункцией получено много данных. В крупном исследовании SHIFT показано, что уменьшение ЧCC на 10 уд/мин при оптимальной медикаментозной терапии ассоциируется с 18% снижением относительного риска смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН. Вместе с тем крайне мало данных по коррекции ЧСС у пациентов с хронически декомпенсированной сердечной недостаточностью (ХДСН). Отмечено положительное влияние препарата у больных с тахикардией на фоне применения добутамина [5, 6]. Отдельные работы свидетельствуют о более быстрой компенсации симптомов ОДСН на фоне систолической дисфункции ЛЖ [7, 8].
В нашем исследовании уменьшение ЧСС при ХДСН в большей степени оказало положительное влияние на пациентов без значительного снижения систолической функции ЛЖ. На фоне ухудшения релаксации миокарда и снижения его эластических свойств продолжительность диастолы может иметь решающее значение в кровенаполнении ЛЖ. Так, снижение ЧСС на фоне приема ивабрадина приводило к небольшому увеличению размера ЛЖ, причем последнее было ассоциировано с увеличением ФВ. По-видимому, во время продолжительной диастолы ЛЖ лучше заполнялся кровью, что способствовало реализации закона Фрака—Старлинга. Итогом служило повышение сократимости миокарда.
На фоне увеличения продолжительности диастолы могут изменяться показатели релаксации и растяжимости миокарда. Особенно это актуально для больных ИБС, когда на фоне гипертрофии в значимой мере страдают все виды диастолических свойств миокарда, поскольку диастолическая функция может быть более чувствительна к развитию ишемии миокарда. Кроме того, во время тахикардии высокая ЧСС не позволяют миокарду реализовать в полной мере свои диастолические свойства. ЛЖ наполняется недостаточно, что может приводить к повышению среднего давления наполнения в левом предсердии с развитием легочной гипертензии. Наши данные свидетельствую о благоприятном влиянии снижения ЧСС при приеме ивабрадина на пассивные диастолические свойства миокарда ЛЖ у пациентов без значимой систолической дисфункции ЛЖ. Число больных с псевдонормальным и рестриктивным типом трансмитрального кровотока в динамике было больше в группе контроля, тогда как у пациентов, принимающих ивабрадин, к 14-м суткам превалировал ригидный тип.
Повышение ЧСС при физической нагрузке еще больше сокращает продолжительность диастолы, а выраженная тахикардия может быть причиной дальнейшего ухудшения кровенаполнения ЛЖ. Ранее результаты 2 некрупных исследований показали, что использование антагониста кальциевых каналов верапамила в качестве препарата, урежающего ритм сердца, может увеличить переносимость физической нагрузки и облегчить симптомы сердечной недостаточности у больных с ХСН при сохраненной систолической функции ЛЖ [9, 10]. Известно, что ивабрадин не только уменьшает ЧСС в покое, но и препятствует развитию чрезмерной тахикардии при физической нагрузке [11]. Совокупный эффект препарата в нашем исследовании позволил пациентам с сохраненной систолической функцией, принимавшим ивабрадин, проходить большее расстояние во время ТШХ, чем проходили больные в группе контроля. А это, в свою очередь является свидетельством более эффективной терапии ОДСН на фоне применения ивабрадина у больных данной категории.
У пациентов с систолической дисфункцией снижение ЧСС не привело к значительным изменениям структурно-функционального состояния сердца по сравнению с таковым у пациентов группы контроля. Помимо уменьшения частоты синусового ритма существенных изменений в динамике размеров сердца и сократимости миокарда не происходило. Вероятно, на фоне декомпенсации ХСН при повышении давления в малом круге кровообращения и так существует избыточное давление на миокард в конце диастолы, что приводит к его растяжению и реализации закона Франка—Старлинга. Дальнейшее увеличение продолжительности диастолы значимо не способствует растяжению миокарда. А исходное снижение глобальной сократимости ЛЖ уменьшает ответ на растяжение. Между подгруппами больных, принимавших ивабрадин и контроля, не было существенных различий и по динамике свойств диастолы. Больные обеих подгрупп к 14-м суткам имели примерно одинаковые типы трансмитральных диастолических потоков. Оказалось ожидаемо, что больные, принимавшие ивабрадин, и пациенты группы контроля выполнили ТШХ примерно одинаково.
Таким образом, применение ивабрадина при ОДСН более целесообразно у больных без снижения систолической функции ЛЖ. Вероятная польза от использования ивабрадина при лечении ОДСН у больных с систолической дисфункцией может быть получена при появлении избыточной тахикардии на фоне введения допамина, что отмечено рядом исследователей [12, 13].
Выводы
- Ингибиторы If-каналов, уменьшая частоту сердечных сокращений, улучшают свойства диастолы левого желудочка и повышают эффективность лечения острой декомпенсированной сердечной недостаточности в большей степени у пациентов без значительного снижения систолической функции левого желудочка.
- Снижение частоты сердечных сокращений приводит к менее существенным изменениям гемодинамических показателей и функциональному статусу у больных с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью на фоне систолической дисфункции левого желудочка.
Учитывая небольшую выборку, данные результаты нуждаются в дальнейшем подтверждении в крупных клинических исследованиях.
