В настоящее время роль длительно действующих дигидропиридиновых антагонистов кальция как препаратов первого ряда для лечения артериальной гипертензии (АГ) общепризнанна: они рассматриваются также как один из первоочередных компонентов фиксированных комбинаций [1]. Необходимо подчеркнуть, что при АГ существуют клинические ситуации, когда без длительно действующих дигидропиридиновых антагонистов кальция трудно обойтись. К числу таковых относится, например, особенно трудная для лечения изолированная систолическая АГ, в том числе у пожилых [2] и наличие у пациента распространенного атеросклероза. В крупных клинических исследованиях удалось продемонстрировать, что применение именно этих препаратов задерживает увеличение толщины интима—медиа в общей сонной артерии — одного из наиболее надежных маркеров распространенности атеросклеротического процесса [3]. Хорошо известно, что именно наличие длительно действующего дигидропиридинового антагониста кальция в составе комбинации антигипертензивных препаратов во многом определяет ее способность корригировать параметры центральной гемодинамики и, по крайней мере, частично, восстанавливать демпфирующую функцию стенки аорты и ее магистральных ветвей [4].
Лерканидипин — представитель длительно действующих дигидропиридиновых антагонистов кальция, в отношении которого удалось продемонстрировать как наличие способности существенно снижать АД, так и определенное превосходство перед другими «одноклассниками» с точки зрения переносимости, выражающееся, прежде всего, в меньшей частоте наблюдающихся при применении лерканидипина периферических отеков [5]. При приеме лерканидипина у значительно меньшего числа пациентов формируются отеки лодыжек; этот препарат также не провоцирует свойственную некоторым дигидропиридиновым антагонистам кальция рефлекторную тахикардию [6].
Так, еще в первой половине 2000-х годов R. Romito и соавт. (2003) [7] провели двойное слепое контролируемое клиническое исследование LEAD, в котором сравнили влияние 3 длительно действующих дигидропиридиновых антагонистов кальция (лерканидипин, фелодипин, нифедипин-GITS) на артериальное давление (АД) и частоту сердечных сокращений у 250 больных АГ (диастолическое АД 95—109 мм рт.ст.). Пациенты были рандомизированы к приему лерканидипина (10 мг/сут), фелодипина (10 мг/сут) или нифедипина-GITS (30 мг/сут) в течение 4 нед, спустя которые дозу удваивали у пациентов, не отвечавших на лечение. Спустя 8 нед констатировано, что антигипертензивный эффект всех трех антагонистов кальция практически одинаков, однако число нежелательных явлений, связанных с приемом лерканидипина, оказалось достоверно меньше, чем на фоне приема фелодипина. Частота развития периферических отеков у принимавших лерканидипин оказалась наиболее низкой (5,5% против 13% у принимавших фелодипин и 6,6% у принимавших нифедипин-GITS).
Эффективность и безопасность лерканидипина целенаправленно оценивались у пожилых больных изолированной систолической АГ [8] — т. е. в одной из тех групп пациентов, которые характеризуются заведомо худшей переносимостью любой антигипертензивной терапии и низкой ее эффективностью. Все пациенты, включенные в исследование, были старше 60 лет (средний возраст 66,7±5,4 года); у всех систолическое АД составляло не менее 160 мм рт.ст., а диастолическое АД — менее 95 мм рт.ст. После отмывочного периода и периода приема плацебо все пациенты были рандомизированы к приему плацебо или лерканидипина (10 мг/сут) в течение 4 нед; если существенного снижения АД не наблюдалось, то в течение последующих 4 нед дозу препарата удваивали. К концу исследования систолическое АД под действием лерканидипина снизилось на 32,4%, а у 62% больных констатирована нормализация АД. Применение лерканидипина не сопровождалось развитием нежелательных явлений, в том числе заметным изменением частоты сердечных сокращений, эпизодами ортостатической гипотензии и клинически значимыми отклонениями в данных электрокардиографии и лабораторных исследований.
C. Borghi и соавт. (2003) [9] провели 8-недельное открытое исследование, в котором сравнили переносимость лерканидипина с нифедипином-GITS, амлодипином и фелодипином. Все больные, демонстрировавшие специфичные для дигидропиридиновых антагонистов кальция нежелательные явления при приеме нифедипина-GITS, амлодипина и фелодипина, были переведены на прием лерканидипина в течение 4 нед, спустя которые им вновь возвращали первоначальный препарат. В результате установлено, что при одинаковом влиянии на АД лерканидипин достоверно реже, чем другие дигидропиридиновые антагонисты кальция, обусловливает развитие отеков лодыжек, головной боли, чувства жара и головокружения.
Эффективность и переносимость лерканидипина P. Lund-Johansen и соавт. (2003) [10] оценили у 92 женщин в постменопаузе, страдающих АГ. Как известно, пациентки данной категории особенно склонны к появлению периферических отеков при приеме антагонистов кальция. Пациентки были рандомизированы к приему лерканидипина (10 мг/сут) или амлодипина (5 мг/сут), в последующем еще в течение 4 нед принимали удвоенную дозу этих препаратов. Для обнаружения нежелательных явлений у пациенток использовали специальный опросник, всем им проводили физическое обследование, направленное на выявление отеков; динамику объема ног в области лодыжек измеряли по количеству воды, вытесняемой из сосуда при их погружении туда. Прирост объема ног, отмеченный к концу исследования, оказался достоверно большим у принимавших амлодипин по сравнению с теми, кто получал лерканидипин (60,4±8,6 мл против 5,3±8,1 мл; p<0,001). В группе получавших амлодипин достоверно чаще по сравнению с принимавшими лерканидипин обнаруживались отеки при физическом обследовании (33,3% против 9,8%; р=0,011); кроме того, принимавшие амлодипин пациенты существенно чаще предъявляли жалобы на отечность лодыжек и тяжесть в ногах. Ориентируясь на результаты данного исследования, лерканидипин можно рассматривать как предпочтительный антагонист кальция у женщин в постменопаузе, страдающих АГ.
В исследовании COHORT [11] у 828 пожилых (возраст старше 60 лет) больных АГ сравнивали эффективность и безопасность лерканидипина, амлодипина и лацидипина. Исходно эти препараты назначали в минимальных дозах, при недостаточном контроле АД их удваивали и в дальнейшем присоединяли эналаприл или атенолол (при необходимости — также и диуретик). Продолжительность лечения составила 12 мес. У пациентов, получавших лерканидипин, частота развития отеков и связанной с ними отмены препарата в начале исследования оказалась достоверно меньше, чем у получавших амлодипин (9 и 2,1% соответственно, против 19 и 8,5% соответственно; р<0,01). Следовательно, можно констатировать, что лерканидипин заметно лучше переносится пожилыми больными, чем амлодипин, при сопоставимой эффективности обоих длительно действующих антагонистов кальция.
Вместе с тем эффективность и переносимость лерканидипина существенно не зависят от возраста больных АГ. Исследование AGATE [12], включавшее 757 больных АГ, разделенных в зависимости от возраста на 2 группы (моложе 65 лет и 65 лет или старше), которым назначали лерканидипин в дозе 10 мг/сут (если контроля АД достичь не удавалось, то на 28-й день приема препарата его дозу удваивали, при этом допускали комбинацию лерканидипина с другими антигипертензивными препаратами), показало, что из 691 пациента, завершившего исследование согласно протоколу, 507 получали монотерапию лерканидипином (221 — в дозе 10 мг/сут, 286 — в дозе 20 мг/сут), 184 принимали этот препарат (91 — в дозе 10 мг/сут, 93 — в дозе 20 мг/сут) в составе комбинации. Группы моложе и старше 65 лет не демонстрировали существенных различий по эффективности лерканидипина, за исключением пульсового АД, регистрируемого по данным домашнего самоизмерения и снизившегося в большей степени у более пожилых больных. Систолическое АД снизилось на 17 мм рт.ст. в группе <65 лет и на 21 мм рт.ст. в группе >65 лет, диастолическое АД в указанных группах снизилось, соответственно, на 9 и 10 мм рт.ст. Частота развития отеков ног оказалась низкой (3%) и была одинаковой в обеих группах больных.
В исследовании ELYPSE [13], проводившемся в условиях реальной клинической практики в течение 3 мес, 9059 больных АГ 1—2-й степени (средний возраст 63±11 года), которым, по мнению врача, были показаны дигидропиридиновые антагонисты кальция, были переведены на прием лерканидипина. У 14% из этих пациентов ранее имелись нежелательные явления, связанные с приемом других антигипертензивных препаратов. Уже на первом месяце приема лерканидипина было зарегистрировано достоверное снижение как систолического, так и диастолического АД, составивших 141,4±11,3/83,1±6,9 мм рт.ст. против исходных 160,1±10,2/95,6±6,6 мм рт.cт. (p<0,001). Несмотря на то что лерканидипин относится к дигидропиридиновым антагонистам кальция, отмечена также четкая тенденция к снижению диастолического АД. К завершению исследования у 64% больных диастолическое АД составило менее 90 мм рт.ст.; у 32% АД достигло целевых уровней (<140/90 мм рт.ст.). Только у 6,5% пациентов были отмечены нежелательные явления, из которых по частоте лидировала головная боль (2,9%), отеки лодыжек (1,2% — существенно реже, чем при применении других дигидропиридиновых антагонистов кальция), чувство жара (1,1%) и сердцебиение (0,6%). Частота отмены лерканидипина, связанная с его нежелательными эффектами, была очень низкой и составила менее 1%.
Cледует еще раз подчеркнуть, что лерканидипину, в отличие от других длительно действующих антагонистов кальция, в заметно меньшей степени присуща способность провоцировать отеки лодыжек, которые сами нередко становятся основанием для самостоятельного отказа больным от приема антагониста кальция. R. Pedrinelli и соавт. (2003) [14] сравнили влияние амлодипина (10 мг/сут) и лерканидипина (20 мг/сут) на вазомоторику кожи и оценили частоту развития отеков под действием каждого из указанных препаратов. Препараты назначали последовательно с 2-недельным перерывом между курсами приема каждого из антагонистов кальция. Развитие и выраженность отеков оценивали по динамике массы голени. Оказалось, что при одинаковой способности снижать АД увеличение массы голени под действием лерканидипина оказалось существенно меньшим, чем зарегистрированное при приеме амлодипина. Следовательно, можно сделать вывод, что лерканидипин провоцирует отеки голеней — нежелательный эффект, относительно специфичный для дигидропиридиновых антагонистов кальция, — в меньшей степени, чем амлодипин.
Аналогичные данные, свидетельствующие в пользу хорошей переносимости лерканидипина, были получены N.R. Robles и соавт. (2003) [15] в клиническом исследовании, включавшем 110 больных АГ (средний возраст 62,3±10,8 года), из которых 34,5% страдали ожирением, а 9,1% — сахарным диабетом (СД). Лерканидипин назначали однократно в дозе 10 мг/сут, продолжительность его приема составляла 6 мес; в случае, если на любом из визитов АД составляло более 140/90 мм рт.ст., добавляли второй антигипертензивный препарат. Прием лерканидипина позволил добиться существенного снижения систолического АД (с 157,4±11,7 до 131,1±6,8 мм рт.ст.; p<0,001) и диастолического АД (с 94,7±5,8 до 80,0±5,5 мм рт.ст.; p<0,001). В среднем систолическое АД снизилось на 26,7 мм рт.ст., диастолическое АД — на 15,6 мм рт.ст. Нежелательные явления отмечены у 6 (4,4%) больных, и только у 3 из них стали причиной отмены препарата. У пациентов, принимавших лерканидипин, зарегистрировано достоверное снижение уровня общего холестерина и мочевой кислоты в плазме: названные эффекты данного препарата могут играть определенную положительную роль у больных АГ с метаболическим синдромом (МС).
Проведенное S. Omboni и соавт. (1998) [16] сопоставление влияния на АД лерканидипина в дозе 2,5, 5 и 10 мг/сут не выявило дозозависимого увеличения частоты нежелательных эффектов. Лерканидипин в дозе 5 и 10 мг/сут демонстрировал достоверный по сравнению с плацебо антигипертезивный эффект, устойчивость которого подтверждалась результатами автоматического суточного мониторирования АД.
Как известно, изолированную систолическую АГ — один из самых прогностически неблагоприятных вариантов АГ — рассматривают в ряду приоритетных показаний к назначению длительно действующих дигидропиридиновых антагонистов кальция [1]. Рандомизированное клиническое исследование [17], посвященное сопоставлению эффективности лацидипина (2—4 мг/сут) и лерканидипина (10—20 мг/сут) у больных с изолированной систолической АГ, показало, что оба препарата примерно в равной степени снижают систолическое и диастолическое АД, измеренное как в положении сидя, так и в ортостазе. Стабильность антигипертензивного действия лерканидипина и лацидипина подтверждалась результатами амбулаторного суточного мониторирования АД; ни один из препаратов не оказывал существенного влияния на проводящую функцию сердца и частоту сердечных сокращений. Тем не менее лерканидипин переносился несколько лучше, чем лацидипин: достоверно меньше пациентов самостоятельно прекратили его прием.
Лерканидипин может рассматриваться как один из предпочтительных препаратов для лечения АГ высокого/очень высокого риска — в пользу этого свидетельствует как приведенный выше опыт его применения у больных изолированной систолической АГ, так и результаты ряда других клинических исследований, например, исследования LAURA [18]. В это исследование были включены 3175 больных АГ (средний возраст 63±10 лет, 49% мужчин и 51% женщин), которым на 6 мес был назначен лерканидипин в дозе 10 мг/сут, в дальнейшем ее увеличивали до 20 мг/сут. Из числа включенных в исследование LAURA 237 пациентов характеризовались низким, 1396 — средним, 722 — высоким и 820 — очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). В целом по группе включенных в исследование LAURA пациентов исходное АД составляло 159,5±11,7/95,2±7,4 мм рт.ст. (его уровни достигали максимума у больных с очень высоким риском развития ССО). К концу исследования АД существенно снизилось, в среднем до 136,0±9,7/79,7±6,8 мм рт.ст. В группе с низким риском развития ССО достигнутая степень снижения АД составила в среднем 18,5/13,8 мм рт.ст., в группе со средним риском развития ССО — 23,0/15,2 мм рт.ст., в группе с высоким риском — 24,4/16,1 мм рт.ст., в группе с очень высоким риском развития ССО — 27,4/17,4 мм рт.ст. Таким образом, можно констатировать некоторое нарастание антигипертензивного эффекта лерканидипина у больных с высоким и очень высоким риском развития ССО. Как и в других клинических исследованиях, отмеченная частота нежелательных явлений, сопряженных с приемом лерканидипина, оказалась низкой: у 5,1% больных возникли отеки лодыжек, у 3,3% — головная боль, у 2,5% — эпизоды приливов, у 1,7% — астения; только у 1,7% больных лерканидипин пришлось отменять.
Накоплен опыт применения лерканидипина у больных с МС, при наличии которого АГ всегда следует относить к категории очень высокого риска. V. Barrios и соавт. (2008) [19] сопоставили переносимость лерканидипина (20 мг/сут) с амлодипином (10 мг/сут) и нифедипином-GITS (60 мг/сут) у пациентов с АГ и МС. Число специфичных для дигидропиридиновых антагонистов кальция нежелательных явлений, зарегистрированное у пациентов, которые получали лерканидипин, оказалось достоверно меньше, чем у принимавших амлодипин или нифедипин-GITS. A.F. Cicero и соавт. (2012) [20] показали, что дополнительным аргументом в пользу назначения лерканидипина больным с МС может считаться отмечаемое у них достоверное снижение уровня глюкозы натощак и уровня триглицеридов в сыворотке крови при комбинации этого препарата с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента или блокатором рецепторов ангиотензина II.
Лерканидипин был объектом прямого сравнения с гидрохлоротиазидом как антигипертензивный препарат, который добавляли к эналаприлу (20 мг/сут) у больных СД 2-го типа и неконтролируемой АГ [21]. Спустя 2 нед монотерапии эналаприлом все пациенты, не отвечающие на лечение (среднее диастолическое АД >90 мм рт.ст.), были рандомизированы к приему лерканидипина (10 мг/сут) или гидрохлоротиазида (12,5 мг/сут). Число больных, ответивших на комбинированную антигипертензивную терапию, было несколько больше в группе, в которой добавляли лерканидипин (69,6% против 53,6% у получавших гидрохлоротиазид), однако различие между группами не достигло статистической значимости. АД менее 130/85 мм рт.ст. было отмечено у 30,4% пациентов, получавших лерканидипин, и у 23,2% принимавших гидрохлоротиазид: различие между группами также не было статистически значимым. Таким образом, можно констатировать, что в качестве второго антигипертензивного препарата при неконтролируемой АГ у больных СД 2-го типа лерканидипин не уступает гидрохлоротиазиду.
Лерканидипин успешно применяли при АГ и СД 2-го типа на стадии поражения органов-мишеней, в частности, при диабетической нефропатии. Показано, что при диабетической нефропатии на стадии хронической почечной недостаточности (креатининемия >1,4 мг/дл у мужчин и >1,2 мг/дл у женщин и/или клиренс эндогенного креатинина <70 мл/мин) у пациентов, получающих ингибитор ангиотензинпревращающего фермента или блокатор рецепторов ангиотензина II, но не принимающих диуретиков, добавление лерканидипина позволяет добиться существенного снижения АД, при этом 26,7% больных достигают целевого уровня АД (<130/85 мм рт.ст.). При применении лерканидипина уровень креатинина в крови и клиренс эндогенного креатинина оставались стабильными; не нарастала также протеинурия [22]. Проводимое в том же клиническом центре аналогичное по дизайну исследование ZAFRA [23] показало, что при диабетической нефропатии с хронической почечной недостаточностью добавление к блокаторам ренин-ангиотензин-альдостероновой системы лерканидипина позволяет добиться существенного снижения АД. При этом уровень креатинина в крови существенно не изменился, однако отмечено достоверное нарастание клиренса эндогенного креатинина, что свидетельствует о позитивном влиянии данного антагониста кальция на фильтрационную функцию почек.
Хорошо известно, что антагонисты кальция рассматривают в ряду препаратов, перспективных с точки зрения предупреждения и прогрессирования умеренных когнитивных расстройств, связанных с сосудистой деменцией, у больных АГ [24]. C этой точки зрения лерканидипин был объектом целенаправленного изучения: показано, что 4-недельное лечение им больных АГ в возрасте старше 40 лет ассоциировано с достоверным улучшением когнитивной функции, оцененным по приросту показателей шкалы теста MMSE, выраженность данного прироста напрямую зависела от достигнутой степени контроля АД [25]. По данным экспериментальных исследований [26], лерканидипин может оказывать протективное антиишемическое действие на нейроны, которым во многом, очевидно, можно объяснить его способность предупреждать ухудшение когнитивной функции у больных АГ. В связи с этим интерес представляет оценка эффективности и безопасности лерканидипина у больных с транзиторными ишемическими атаками/ишемическим мозговым инсультом.
Источником представлений о новых составляющих органопротективного действия лерканидипина становятся, в том числе, экспериментальные работы. Так, J.R. Wu и соавт. (2009) [27] продемонстрировали, что лерканидипин блокирует пролиферацию сосудистых гладких мышечных клеток и тормозит образование реактивных форм кислорода, стимулируемое тромбоцитарным фактором роста. Эти данные также свидетельствуют об антиишемическом и антиатеросклеротическом эффектах лерканидипина. По данным M.L. Martinez и соавт. (2008) [28], лерканидипин улучшает эндотелийзависимую вазодилатацию и снижает экспрессию в стенке аорты воспалительной матриксной металлопротеиназы-2 у крыс с реноваскулярной АГ. Снижение концентрации матриксной металлопротеиназы-9 в плазме крови удалось констатировать также у больных АГ, в том числе страдающих СД 2-го типа [29]. Способность лерканидипина управлять активностью тканевых факторов роста и воспаления, безусловно, обосновывает его эффективность с позиции защиты органов-мишеней. Установлено, в частности, снижение индекса массы миокарда левого желудочка, регистрируемое под действием терапии лерканидипином у больных АГ и гипертрофией левого желудочка [30].
В настоящее время накопленный опыт клинических исследований, в которых применяли лерканидипин (на российский рынок выходит новый препарат занидипрекордати), позволяет проводить их систематизированные обзоры и мета-анализы. Их результаты свидетельствуют о том, что по антигипертензивному эффекту лерканидипин, по крайней мере, не уступает другим длительно действующим антагонистам кальция [31], а по переносимости превосходит их, в частности, на 66% снижая относительный риск появления периферических отеков по сравнению с нифедипином и на 76% уменьшая риск самостоятельного отказа пациента от приема препарата по сравнению с другими представителями этого класса препаратов [32]. Следовательно, занидип-рекордати следует рассматривать как один из наиболее предпочтительных длительно действующих дигидропиридиновых антагонистов кальция, высокая эффективность и хорошая переносимость которых может быть аргументом для их использования как в режиме монотерапии, так и в составе комбинаций антигипертензивных препаратов.
