Риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных артериальной гипертонией (АГ) ассоциирован не только с абсолютным уровнем артериального давления (АД), но и с колебаниями АД на протяжении различных промежутков времени (вариабельностью АД) [1]. Следует различать вариабельность АД, связанную с возможными погрешностями в измерении, и истинную вариабельность, отражающую изменения АД в течение определенного отрезка времени. Вариабельность может быть оценена на протяжении коротких промежутков времени: между отдельными сокращениями сердца, в течение минут и часов (этот феномен был описан еще Рива-Роччи на заре создания метода пальпаторного измерения АД), а также для более продолжительных сроков — дней, недель и даже месяцев. У пациентов, получающих антигипертензивную терапию (АГТ), вариабельность АД может отражать индивидуальный ответ на лечение, приверженность терапии и ее эффективность [2].
Клиническое значение вариабельности при АГ активно изучается с 70-х гг. XX века, что было связано с активным внедрением в практику метода суточного мониторирования АД (СМАД) [3, 4]. Несмотря на большое число исследований, прогностическое значение этого показателя и возможности его использования для оценки эффективности АГТ остаются предметом дискуссии.
Современный этап изучения вариабельности АД связан с исследованием этого феномена в отношении клинического АД. Вариабельность клинического АД нередко трактовалась как погрешность измерений [5]. Современная волна интереса к этому показателю связана с накоплением данных о прогностическом значении ежвизитной вариабельности АД в отношении сердечно-сосудистых исходов как в общей популяции, так и на фоне АГТ [6, 7].
Обзор суммирует современные представления о вариантах вариабельности АД, методах их оценки, механизмах и прогностическом значении.
Классификация и методические аспекты оценки вариабельности АД. Вариабельность АД — многофакторный показатель, на который оказывают влияние физическая активность, психологические факторы, приверженность АГТ, нейрогуморальный статус. Основными детерминантами вариабельности АД являются возраст, среднее АД, частота сердечных сокращений (ЧСС) и пол, а также вариабельность ЧСС. Спонтанные колебания АД в течение суток играют большую роль в развитии дисфункции эндотелия и атеросклероза, что было продемонстрировано в экспериментальных моделях. Независимая связь между высокой вариабельностью АД и клиническими исходами выявлена в клинических и эпидемиологических исследованиях [8].
Существуют разные подходы к классификации вариабельности АД. В узком смысле под этим термином понимают отклонения от кривой изменения АД в течение суток. Расширенное толкование понятия подразумевает циркадные и другие ритмические изменения АД, а также некоторые характеристики СМАД. В основу современной классификации, которая приведена в табл. 1, положены временны'е интервалы, на протяжении которых оценивается показатель вариабельности АД.
Вариабельность АД может быть рассчитана по ряду показателей. Простейшим методом оценки всех упомянутых выше показателей вариабельности служит расчет величины стандартного отклонения (SD) от средних соответствующих измерений АД. Недостатком метода является его прямая зависимость от среднего значения уровня АД за период, для которого рассчитывается вариабельность.
Более сложный метод расчета вариабельности — коэффициент вариации — отношение SD к среднему значению соответствующего показателя АД за определенный период: CV=(отношение SD/среднее АД) · 100 (%). По сравнению с SD этот показатель несколько в меньшей степени зависит от среднего уровня АД.
Достичь независимости от средних значений АД позволяет использование более сложных методов расчета путем математического моделирования. Так рассчитываются коэффициенты вариации, независимой от средней (VIM), и «истинная средняя вариабельность АД» (ARV). VIM=SD/(среднее АД)х, где х — показатель, получаемый путем математического моделирования графика функции АД от времени. Так называемая истинная средняя вариабельность АД (ARV) рассчитывается как усреднение абсолютной разности уровней АД между последовательными измерениями с учетом последовательности, в которой выполнялись измерения, и, возможно, является наиболее точным способом характеристики вариабельности [10—12].
Существует два подхода к расчету вариабельности АД: 1) расчет внутрииндивидуальной вариабельности, оценивающей этот показатель у каждого пациента в отдельности; 2) расчет межиндивидуальной вариабельности, отражающей колебания АД в целой группе [2, 13]. С точки зрения оценки прогноза и эффективности лечения клиническую ценность представляет внутрииндивидуальная вариабельность. Второй подход статистически характеризует однородность/неоднородность группы наблюдения по уровню АД. Остается дискутабельной возможность использования показателя межиндивидуальной вариабельности в качестве суррогата внутрииндивидуальной вариабельности [14].
Интересными с точки зрения методологии оценки вариабельности АД на фоне лечения и попытки сравнения значения межвизитной вариабельности клинического АД и амбулаторного АД (СМАД) представляются результаты ретроспективного анализа исследования ELSA (European Lacidipine Study on Atherosclerosis) [15]. В исследовании участвовали более 2000 человек с эссенциальной АГ. Пациенты были рандомизированы для приема атенолола или лацидипина. Целью двойного слепого исследования было выявление наиболее эффективной стратегии для замедления прогрессирования атеросклероза сонных артерий. Клиническое АД измерялось каждые полгода на протяжении 4 лет, а СМАД проводилось раз в год. Для нивелирования эффекта снижения клинического и амбулаторного АД при начале лечения в анализ были включены данные об уровне АД после завершения периода титрования дозы. Показатель межвизитной вариабельности рассчитывался как коэффициент вариации средних систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) для клинического и 24-часового АД на каждом визите; кроме того, оценивался традиционный показатель вариабельности АД по СМАД. Была выявлена минимальная корреляция между межвизитной вариабельностью клинического и амбулаторного АД (r2<0,022). Вариабельность амбулаторного АД была на 20—25% ниже, чем вариабельность клинического. Величина вариабельности амбулаторного АД в течение суток была в 2—3 раза выше, чем его межвизитная вариабельность, а корреляция между ними также отсутствовала (r2<0,026). Межвизитная внутрииндивидуальная вариабельность клинического САД существенно снизилась на обоих режимах терапии, и это снижение было сопоставимо в группах атенолола и лацидипина. Межиндивидуальная вариабельность АД значительно превышала внутрииндивидуальную, при этом на фоне лечения межиндивидуальная вариабельность клинического АД повышалась, а амбулаторного — практически не изменялась. Полученные данные еще раз показали, что эффекты лечения могут различаться не только в отношении средних значений клинического и амбулаторного АД, но и их вариабельности. Различия между внутри- и межиндивидуальной вариабельностью АД подтверждают, что эти показатели не взаимозаменяемы.
Основные механизмы вариабельности АД. Вариабельность АД — многокомпонентный феномен, зависящий от активности человека, психологических факторов, ответа на АГТ и состояния нервной и гуморальной систем.
К факторам, определяющим вариабельность АД, на основании ряда нескольких популяционных исследований относят возраст, АД, ЧСС и пол, а также влияние центральной и периферической нервных систем [3, 8, 16].
Поведенческие факторы. Физическая нагрузка и эмоциональный стресс могут повышать АД и усиливать его колебания. Сон, пищеварение, напротив, приводят к снижению АД. Прессорный ответ на измерение АД сфигмоманометром («эффект белого халата») связан со сложными изменениями активности симпатической части вегетативной нервной системы, обусловленными центральной регуляцией из диэнцефальной области, отвечающей в том числе за эмоции и поведенческие реакции. Именно им принадлежит основная роль в формировании межвизитной вариабельности АД и вариабельности при СМАД [13].
Барорефлекторные механизмы. Колебания АД связаны с изменениями дыхания, а также ритмическими изменениями центральной вегетативной регуляции, основанной на барорефлекторных механизмах.
Гуморальные механизмы. В возникновении колебаний АД большое значение имеют такие гуморальные факторы, как ангиотензин, эндотелин, оксид азота, брадикинины, инсулин, активность и концентрация которых также колеблются во времени (например, на протяжении суток). Возможно наличие связи между вариабельностью АД и остаточной симпатической активностью [8].
К другим возможным механизмам относят механические факторы (например, дыхание), факторы окружающей среды, ригидность артериальной стенки, генетические факторы [14]. Разные варианты вариабельности АД (см. табл. 1), несмотря на схожесть математических методов расчета, отражают разные механизмы регуляции АД и несут различную информацию.
Например, кратковременные колебания АД (в течение минут или секунд) связаны с регулировкой на уровне вегетативной нервной системы и изменениями в сосудистой стенке (в том числе с повышением ригидности артерий). Суточная, дневная и ночная вариабельность АД, определяемая по СМАД, зависит в основном от нейрогуморальных механизмов; важную роль играют также факторы окружающей среды и барорефлекторная регуляция. Вариабельность клинического АД, или межвизитная вариабельность, в наибольшей степени связана со сложным взаимодействием различных регуляторных механизмов и необходимостью организма реагировать на «вызовы» окружающей среды; приходится также иметь в виду различия в условиях измерения АД, изменения АГТ, приверженность лечению. Проводятся исследования, анализирующие взаимосвязи межвизитной вариабельности АД и ригидности артериальной стенки [8].
Какой тип вариабельности АД точнее всего прогнозирует дальнейшие сердечно-сосудистые осложнения? Этот вопрос остается открытым. Относительно хорошо изучено значение краткосрочной вариабельности АД по данным СМАД [3, 8, 11, 12, 16, 17]. Различные варианты вариабельности АД, оцениваемые по данным СКАД, проявили высокое прогностическое значение в общей популяции в исследовании Finn-Home Study [18] и Охасамском исследовании [19]. Однако в настоящее время особое внимание привлекает межвизитная вариабельность АД, которая оценивается на основании серии измерений клинического АД — самого доступного метода измерения АД.
Межвизитная вариабельность клинического АД: доказательная база. Несмотря на признание важной роли современных амбулаторных методов регистрации АД, клиническое измерение остается основой скрининга и диагностики АГ. Однако длительное время вариабельность клинического АД от визита к визиту не получала должного внимания и нередко расценивалась как погрешность измерения. Несколько исследований, опубликованных в последние годы, привлекли внимание к различиям АД между визитами как на этапе скрининга/диагностики АГ, так и в процессе длительного наблюдения за больными АГ, получающими АГТ.
Одним из первых исследований, показавших значимость изменчивости клинического АД на протяжении длительного периода времени, было Honolulu Heart Program [20]. Измерения АД были выполнены при 4 диспансерных обследованиях в течение 10 лет у 1433 мужчин японского происхождения, проживающих на Гавайях. В течение 11,6 года последующего наблюдения в этой когорте было зарегистрировано 110 случаев клинически проявляющейся ишемической болезни сердца (ИБС). После коррекции по среднему уровню САД вариабельность САД, но не связанное с возрастом повышение САД, оказалась достоверно ассоциированной с ИБС. При этом прогностическое значение вариабельности САД было существенно выше у людей, не принимавших антигипертензивные препараты (АГП). Относительный риск развития ИБС при сравнении лиц с вариабельностью САД в диапазонах наименьшего и наибольшего квинтилей составил 2,0 для всех наблюдавшихся и 5,3 среди тех, кто не принимал АГП (n=1007). Полученные данные позволили предположить, что частично благоприятный эффект АГТ может быть следствием уменьшения вариабельности АД, а не просто снижения его среднего уровня.
Значение изменчивости АД от визита к визиту было впоследствии подтверждено ретроспективным анализом баз данных нескольких исследований с включением пациентов с анамнезом транзиторной ишемической атаки – UK-TIA Aspirin Trials, Dutch-TIA, European Stroke Prevention Study (ESPS-1) и АSCOT-BPLA [6].
В исследовании UK-TIA 2435 пациентов, недавно перенесших транзиторную ишемическую атаку или ишемический инсульт, рандомизировались для приема ацетилсалициловой кислоты — АСК (1200 или 300 мг) либо плацебо. Чтобы исключить возможность влияния перенесенного инсульта на вариабельность АД, в анализ были включены 2006 пациентов, перенесших транзиторную ишемическую атаку. В течение периода наблюдения клиническое АД измерялось однократно каждые 4 мес. Из исследования ESPS-1, в котором 2500 больных были рандомизированы для приема дипиридамола или плацебо, в ретроспективный анализ была включена только группа плацебо. В этом исследовании клиническое АД измерялось каждые 3 мес в течение 2 лет. В исследовании Dutch TIA 3150 больных рандомизировали для приема различных доз АСК, клиническое АД оценивалось с интервалом 4 мес; средний период наблюдения составил 2,6 года. Из исследование ASCOT-BPLA в анализ были включены данные 2011 пациентов с анамнезом транзиторной ишемической атаки. В этом исследовании пациенты рандомизировались для лечения амлодипином с последующим добавлением периндоприла или атенололом с последующим добавлением тиазидного диуретика для достижения целевого АД<140/90 мм рт.ст. (<130/80 мм рт.ст. у больных сахарным диабетом). Исходя из целей анализа были использованы данные визитов после окончания периода подбора доз препаратов. Клиническое измерение АД выполнялось каждые 6 мес по 3 раза на каждом визите с учетом результатов 2-го и 3-го измерений.
Для анализа прогностического значения вариабельности клинического АД была выполнена сложная предварительная статистическая обработка данных с целью получения индексов вариабельности, независимых от среднего уровня АД. В каждой из когорт пациентов с анамнезом транзиторной ишемической атаки вариабельность АД от визита к визиту была сильным и независимым от среднего уровня АД предиктором инсульта, независимо от метода ее расчета (табл. 2).
Важно отметить, что прогностическое значение вариабельности клинического АД значительно возрастало при увеличении числа визитов, включенных в расчеты. При учете 2 визитов различия риска развития инсульта для квинтилей с наибольшей и наименьшей вариабельностью САД составляли 1,25 раза, в то время как для 10 визитов — 15 раз.
Анализ всего массива данных исследования ASCOT-BPLA показал, что среднее САД было слабым предиктором инсульта и коронарных осложнений, в то время как вариабельность САД от визита к визиту обладала высокой прогностической значимостью в отношении обоих типов исходов независимо от динамики САД во время наблюдения (рис. 1) [6].
Вариабельность САД от визита к визиту была выше в группе терапии атенололом/тиазидом по сравнению с группой амлодипина/периндоприла, однако характер связи между величиной вариабельности и риском был однонаправленным. При сравнении децилей с наименьшей и наибольшей вариабельностью между визитами САД выявлено 4-кратное увеличение риска развития инсульта и 2—3-кратное увеличение риска развития коронарных осложнений. Вариабельность ДАД обладала существенно меньшей прогностической значимостью.
Межвизитная вариабельность САД оказалась более сильным прогностическим фактором в отношении ишемического, чем геморрагического инсульта и сохраняла свое значение после исключения из анализа больных с анамнезом цереброваскулярных осложнений. Вариабельность САД от визита к визиту сохраняла свое прогностическое значение у лиц с уровнем САД ниже медианы (<142,8 мм рт.ст.) на фоне лечения. Наиболее отчетливой связь между межвизитной вариабельностью САД и инсультом была у больных моложе 57 лет. Межвизитная вариабельность обладала прогностическим значением в отношении инфаркта миокарда, стенокардии и сердечной недостаточности [6].
Вариабельность АД от визита к визиту может иметь большое прогностическое значение и в общей популяции: анализ базы данных NHANES III [7] показал, что в общей популяции высокая межвизитная вариабельность АД увеличивает риск смерти в течение 14 лет (рис. 2). Эти данные были получены на основании наблюдения за 956 людьми, средний возраст которых составил 48 лет, со средним уровнем САД 126 мм рт.ст. Было выполнено по 3 измерения АД на 3 визитах. На основании данных 2-го и 3-го визитов была рассчитана вариабельность АД как стандартное отклонение и коэффициент вариации. Среднее значение стандартного отклонения САД составило 7,7 мм рт.ст. После коррекции по многочисленным факторам (возраст, пол, анамнез инфаркта миокарда, уровень САД и пульсового давления) относительный риск смерти от любой причины составил 1,57 (при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,07 до 2,18) у лиц с межвизитной вариабельностью САД 4,80—8,34 мм рт.ст. по сравнению с <4,8 мм рт.ст. и 1,50 (95% ДИ от 1,03 до 2,18) у лиц с межвизитной вариабельностью САД >8,34 мм рт.ст. Важно отметить, что эти данные получены в общей популяции в условиях наблюдения, приближенных к реальным, а не в клиническом исследовании с достаточно частыми предопределенными по срокам визитами. К ограничивающим факторам, которые необходимо учитывать при интерпретации описанных выше результатов, следует отнести гетерогенность условий выполнения измерений АД (домашние условия, передвижные центры) и небольшое количество измерений.
В свете продемонстрированной взаимосвязи межвизитной вариабельности АД с риском развития инсульта интересными являются данные небольшого исследования, в котором оценена взаимосвязь этого показателя с состоянием когнитивных функций [21]. В исследование был включен 201 пациент (средний возраст 79,9±6,4 года, 75% женщин, 71% получали АГТ, АД 146/81 мм рт.ст.). Вариабельность АД от визита к визиту оценивалась на основании расчета стандартного отклонения и коэффициента вариации для 12 визитов, выполненных в течение 1 года. Для определения когнитивного статуса использовались шкалы MMSE (Mini-mental state examination) и GDS (General Deterioration Scale). Результаты исследования показали, что избыточная вариабельность АД от визита к визиту ассоциирована с более низкими оценками по шкале MMSE и более высокими — по GDS.
Таким образом, ретроспективный анализ нескольких крупных исследований в гетерогенных популяциях показал важность оценки не только среднего АД на визите, но и его вариабельности от визита к визиту, в том числе на фоне АГТ с достижением относительно удовлетворительного контроля АД.
Оценка межвизитной вариабельности клинического АД имеет ряд ограничений. Так, основные данные о ее прогностическом значении были получены в ретроспективных анализах или при сравнении нерандомизированных групп. Расчет показателя связан с необходимостью длительного наблюдения и проведения нескольких визитов. Этот фактор способствовал исключению из анализа баз данных упомянутых выше исследований пациентов с ранними осложнениями. Межвизитную вариабельность трудно прогнозировать на основании других методов измерения АД, в частности имеются данные о ее слабой корреляции с вариабельностью АД при суточном мониторировании [13].
Межвизитная вариабельность АД как потенциальная терапевтическая мишень. Изложенное обосновывает интерес к межвизитной вариабельности клинического АД как одной из целей АГТ.
Изменение вариабельности АД, оцениваемой как SD, на фоне АГТ может быть связано со снижением среднего уровня АД. Не исключено, что снижению вариабельности АД может способствовать уменьшение ригидности артерий, связанное в свою очередь со снижением АД [22]. Наконец, уменьшение вариабельности АД может быть связано с модуляцией симпатической части вегетативной нервной системы и восстановлением регуляции барорефлекса [22].
Основное подтверждение того, что различия межвизитной вариабельности АД на фоне лечебных режимов могут иметь последствия для прогноза, исходит из исследования ASCOT-BPLA, рандомизированный характер которого позволяет нивелировать влияние на результаты ряда случайных факторов. В исследовании ASCOT-BPLA вариабельность АД между визитами была всегда ниже у больных, получавших амлодипин/периндоприл по сравнению с группой пациентов, получавших атенолол/тиазидный диуретик [6]. У больных, получавших амлодипин/периндоприл, по сравнению с больными, получавшими лечение атенололом/тиазидом, отмечено снижение риска развития инсульта на 23% и коронарных осложнений на 13% [23]. Таким образом, анализ вариабельности АД в исследовании ASCOT-BPLA дает основания предполагать, что преимуществом могут обладать АГП и их комбинации, не только эффективно снижающие АД, но и уменьшающие его вариабельность.
В реальной клинической практике существуют определенные трудности оценки межвизитной вариабельности АД, связанные как собственно с тактикой лечения АГ, которая может меняться с течением времени, так и с долгосрочной приверженностью пациентов лечению.
Другой стороной проблемы можно считать неопределенность, какой из показателей вариабельности АД является наиболее информативным. Со статистической точки зрения предпочтение имеют показатели, нивелирующие зависимость между вариабельностью АД и его средним значением, однако именно эти показатели наиболее трудны для расчета «у постели больного».
В то же время анализ данных, приведенных в табл. 2, позволяет предполагать отсутствие принципиальных различий в прогностическом значении «простых» (SD) и «сложных» (вариабельность, независимая от среднего) показателей и пригодность использования стандартного отклонения от среднего для практического использования.
Общим недостатком всех подходов к оценке межвизитной вариабельности АД следует признать отсутствие нормативов, а, следовательно, и критериев, по которым можно было бы судить о необходимости изменения терапии, однако, возможно, они могут установлены на основании мета-анализа индивидуальных данных крупных РКИ.
Несмотря на имеющиеся спорные вопросы, большинст-во исследований отдают преимущество по снижению вариабельности АД антагонистам кальциевых каналов.
Так, мета-анализ данных 389 перекрестных исследований с параллельными группами и терапевтическим вмешательством в 682 группах лечения, включавших 155 380 больных, показал что способностью снижать вариабельность АД по сравнению с другими классами препаратов обладают антагонисты кальция и непетлевые диуретики (табл. 3) [13]. Другие классы АГП повышают вариабельность АД, располагаясь в следующем порядке по выраженности эффекта: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II, β-адреноблокаторы.
Заключение
Вариабельность артериального давления — сложный многокомпонентный феномен, отражающий колебания артериального давления в различные промежутки времени. На современном этапе большой интерес вызывает межвизитная вариабельность клинического артериального давления. Имеются данные о независимом прогностическом значении вариабельности артериального давления от визита к визиту в общей популяции, у больных с анамнезом транзиторной ишемической атаки, у больных АГ, получающих антигипертензивную терапию. Перспективы использования межвизитной вариабельности клинического артериального давления как терапевтической мишени связаны с потенциальной возможностью ее модулирования ввиду различий эффектов антигипертензивных препаратов разных классов.
