Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), включающие тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), — одна из глобальных проблем современного здравоохранения. Частота развития ВТЭО в индустриально развитых странах составляет 1—2 случая
на 1000 населения ежегодно [1—3]. Только в США каждый год от ТЭЛА умирают около 300 000 человек, при этом многие случаи эмболии легочной артерии диагностируют лишь на аутопсии [4]. В эпидемиологическом исследовании, выполненном в 2004 г. в 6 европейских странах, было зафиксировано 370 012 смертельных исходов вследствие ВТЭО [5].
У пациентов с первым эпизодом ВТЭО повышен риск развития новых тромботических осложнений. Риск рецидива меняется в зависимости от времени, прошедшего после эпизода ВТЭО, являясь самым высоким в первые 6—12 мес [1]. Частота рецидивов составляет приблизительно 25% в течение 5 лет и 30% — на протяжении 10 лет наблюдения [6—7]. Рецидивирующий ТГВ ассоциируется со значительно
более высокой вероятностью развития посттромбофлебитического синдрома [8—9]. Рецидивирующая ТЭЛА бывает фатальной в 4—9% случаев [10—11], а также предрасполагает к развитию хронической легочной гипертензии [12]. Таким образом, антикоагулянтная терапия должна не только препятствовать распространению тромба, но и предотвращать как ранние, так и поздние рецидивы ВТЭО.
Вторичная профилактика ВТЭО (т.е. длительная антикоагулянтная терапия) имеет ряд ограничений, таких как необходимость частого лабораторного контроля, трудности при подборе дозы варфарина, повышенный риск больших кровотечений, особенно внутричерепного кровоизлияния. Ежегодный риск большого кровотечения, связанного с приемом варфарина, составляет 1—3%, при этом риск геморрагий выше у пожилых пациентов, которые в то же время относятся к группе более высокого риска развития ВТЭО [13]. Кроме того, даже длительное лечение антикоагулянтами теряет профилактический эффект после прекращения, при этом длительность антикоагулянтной терапии не влияет на риск рецидива ВТЭО после ее отмены. В то же время неопределенно большая продолжительность антикоагулянтной терапии — также не всегда лучший выбор для больных ВТЭО, поскольку риск кровотечений возрастает с увеличением длительности лечения, которое должно быть прекращено в случае, если риск геморрагических осложнений превышает потенциальную пользу от лечения. Эксперты 8-й Согласительной конференции ACCP рекомендуют, по крайней мере, 3-месячный
курс терапии варфарином после первого эпизода ВТЭО [14]. Однако оптимальная продолжительность антикоагулянтной терапии (от 3 мес до пожизненной) все еще является предметом обсуждения. Считается, что соотношение риска и пользы длительной антикоагулянтной терапии нужно оценивать индивидуально для каждого пациента с учетом факторов риска развития ВТЭО. Идентификация предикторов рецидива ВТЭО могла бы помочь в принятии решения о прекращении или продлении антикоагулянтной терапии после начального 3-месячного курса.
Цель исследования заключалась в поиске независимых предикторов рецидива ВТЭО в течение 18 мес наблюдения и изучении влияния длительности и «адекватности» антикоагулянтной терапии на риск рецидива ВТЭО.
Материал и методы
В исследование включили 90 больных (61 мужчина, 29 женщин) в возрасте 18—76 лет, госпитализированных с первым или повторным эпизодом ТГВ/ТЭЛА и не имевших противопоказаний к антикоагулянтной терапии. Больных с известной непереносимостью или аллергическими реакциями на антикоагулянты, с геморрагическими осложнениями в анамнезе, наличием заболеваний или
состояний, потенциально опасных развитием кровотечений, а также при невозможности адекватного контроля над терапией в исследование не включали.
Для подтверждения диагноза ТГВ всем больным было выполнено ультразвуковое дуплексное ангиосканирование (УЗДАС) нижних или верхних конечностей. При подозрении на ТЭЛА с целью верификации диагноза проводили вентиляционно-перфузионную сцинтиграфию легких, ангиопульмонографию или мультиспиральную компьютерную томографию органов грудной полости.
Большинство пациентов (n=65) получили стандартную антикоагулянтную терапию — нефракционированный гепарин (НФГ) подкожно каждые 8 ч в суточной дозе 30—45 тыс. ЕД не менее 5 дней с последующим переходом на прием варфарина (Варфарин NYCOMED, Дания). В соответствии с существующими рекомендациями [14—15], нагрузочную дозу варфарина 5,0—7,5 мг назначали до окончания курса гепаринотерапии. Международное нормализованное отношение (МНО) определяли на 3-й день терапии варфарином. Дозу варфарина подбирали с учетом уровня МНО (контроль каждые 2—3 дня) до достижения целевых показателей (2,0—3,0). Дозу НФГ уменьшали в 2 раза при достижении МНО 1,8—2,0 и отменяли при МНО ≥2,0. После получения двух последовательных
уровней МНО в пределах терапевтического диапазона (2,0—3,0) дозу варфарина считали подобранной, следующий контроль МНО осуществляли через 1 мес.
У 25 больных вместо НФГ использовали эноксапарин (клексан, Sanofi~Aventis, Франция) в лечебной дозе (1 мг/кг подкожно каждые 12 ч) не менее 30 дней, затем больных переводили на прием варфарина по стандартной схеме [14—15]. Таким образом, начиная со 2-го месяца терапии пациенты обеих групп принимали варфарин под контролем МНО не реже 1 раза в месяц.
Шесть больных с массивной ТЭЛА и нестабильной гемодинамикой получили тромболитическую терапию: в 5 случаях использовали стрептокиназу (болюс 250 тыс. ЕД, затем внутривенная инфузия 100 тыс. ЕД/ч в течение 72 ч) и в одном — проурокиназу (болюс 2 млн ЕД, затем инфузия 6 млн ЕД в течение 3 ч). У 35 пациентов были выполнены хирургические вмешательства: имплантация кава-фильтра в нижнюю полую вену (НПВ) — 20 больным, пликация НПВ — 3, тромбэктомия — у 5, перевязка глубокой вены — у 5, удаление съемного кава-фильтра — у 2 пациентов.
Клиническая характеристика больных и факторы риска ВТЭО представлены в табл. 1.
Продолжительность приема варфарина определяли индивидуально для каждого пациента с учетом клинического статуса, наличия или отсутствия факторов риска развития ВТЭО и других показаний к приему антикоагулянтов. Критериями для прекращения антикоагулянтной терапии считали: 1) первый спровоцированный эпизод ВТЭО; 2) нормальный уровень D-димера; 3) отсутствие некорригируемых факторов риска развития ВТЭО и других показаний к приему варфарина; 4) полный лизис тромбов в глубоких венах (в первые 6 мес лечения). Показаниями к неопределенно долгому приему антикоагулянтов были: 1) повторный эпизод ВТЭО; 2) идиопатические ВТЭО; 3) повышенный
уровень D-димера; 4) мутации генов фактора V Leiden и/или протромбина G20210A; 5) мерцательная аритмия; 6) хроническая сердечная недостаточность; 7) механические протезы сердечных клапанов; 8) тромбоз полостей сердца; 9) наличие кава-фильтра; 10) рецидив ТГВ на фоне антикоагулянтной
терапии в период наблюдения; 11) активный рак и/или химиотерапия; 12) легочная гипертензия; 13) семейный анамнез ВТЭО; 14) аномалии развития сосудов, создающие препятствия нормальному венозному оттоку; 15) наличие тромбов в глубоких венах (в первые 6 мес терапии).
С учетом перечисленных критериев антикоагулянтная терапия была расценена как «достаточная» и прекращена через 3, 6 или 12 мес от начала лечения у 28 человек. Еще у 2 больных варфарин был отменен через 3 и 6 мес из-за высокого риска внутричерепного кровоизлияния, превышающего потенциальную пользу антикоагулянтной терапии. В остальных случаях имелись показания для неопределенно долгого приема антикоагулянтов. Таким образом, длительность приема варфарина составила 3 мес у 3 больных, 6 мес — у 5, 12 мес — у 22, 18 мес — у 60.
Продолжительность наблюдения составила 18 мес для пациентов, принимавших варфарин в течение 3—6 мес или неопределенно долго. Больных, прекративших прием варфарина через 12 мес, наблюдали еще 12 мес после его отмены, т.е. общая продолжительность наблюдения была 24 мес.
Об «адекватности» антикоагулянтной терапии судили на основании следующих показателей: медиана всех значений МНО; минимальное и максимальное значения МНО за весь период лечения; размах МНО (разница между максимальным и минимальным значениями МНО); σ значений МНО (показатель, отражающий разброс значений МНО от измерения к измерению в период лечения); частота эпизодов повышения МНО >4,0; процент всех значений МНО в период антикоагулянтной терапии, находившихся
в терапевтическом диапазоне (МНО 2,0—3,0), не достигавших целевых значений (МНО <2,0) или превышавших их (МНО >3,0); средняя доза, σ и размах дозы варфарина за весь период лечения.
Всем больным исходно, через 1, 3, 6, 12, 18 и 24 (у отдельных пациентов) мес от начала терапии варфарином или эноксапарином выполнили УЗДАС конечностей и определили содержание D-димера. Конечными точками были рецидивы ТГВ/ТЭЛА и смерть вследствие ТЭЛА.
УЗДАС конечностей проводили на аппарате PHILIPS EnVisor HD (США), использовали методику компрессионной ультрасонографии. При этом определяли наличие или отсутствие тромбов в глубоких венах, характер тромбоза (окклюзивный, реканализованный, флотирующий) и количество тромбированных вен.
Содержание в крови D-димера измеряли методом латексной агглютинации с использованием наборов реактивов «STA LIATEST D-DI». Верхняя граница нормального распределения D-димера составила 0,5 мкг/мл.
Для изучения значимости генетических факторов в развитии рецидива ВТЭО исследовали 11 полиморфизмов в 7 генах, кодирующих синтез белков системы гемостаза (фактор V Leiden G1691A, протромбин G20210A, метилентетрагидрофолатредуктаза С677Т, метилентетрагидрофолатредуктаза А1298С, ингибитор активатора плазминогена 1-го типа промоторный регион 4G/5G, фактор свертываемости XIII V34L, тромбоцитарный гликопротеин IIIa L33P, гемохроматоз C282Y, β-фибриноген G854A, β-фибриноген G455A и β-фибриноген C249T), а также полиморфизмы генов, определяющих чувствительность к варфарину (CYP2C9 и VKORC1).
Статистическую обработку данных выполняли с использованием программы SPSS 11.5 for Windows. Результаты представлены как медиана (25-й процентиль; 75-й процентиль). Использовали методы непараметрической статистики. Для межгрупповых сравнений применяли U-критерий Манна—
Уитни и двусторонний точный тест Фишера. Взаимосвязи между переменными оценивали при помощи однофакторного линейного регрессионного анализа. Для поиска независимых предикторов рецидива ТГВ применяли прямой пошаговый метод Вальда бинарной логистической регрессии. В многофакторный регрессионный анализ включили показатели, имевшие по данным однофакторного анализа значение р<0,05. Статистически значимыми считали различия при двустороннем p<0,05.
Результаты
За период наблюдения у 15 (16,7%) больных возникли 17 рецидивов ТГВ. Повторных эпизодов ТЭЛА не было. У 2 больных рецидивы ТГВ произошли дважды. Повторные тромбозы развились на фоне приема варфарина у 10 больных, после прекращения антикоагулянтной терапии — у 5 (в том числе у 2 пациентов, прекративших прием варфарина из-за высокого риска внутричерепного кровоизлияния). Таким образом, частота рецидивов ТГВ на фоне продолжавшейся антикоагулянтной терапии и после ее прекращения была абсолютно одинаковой и составила 16,7% (10 из 60 в период приема антикоагулянтов и 5 из 30 после отмены варфарина). Следует заметить, что все рецидивы ТГВ как в период лечения антикоагулянтами, так и после отмены варфарина, произошли в течение 18 мес наблюдения.
Группы больных с рецидивом (n=15) и без рецидива ТГВ (n=75) не различались по возрасту, полу, клинико-анамнестическим показателям, частоте выявления факторов риска развития ВТЭО и коморбидных состояний. Среди генетических факторов различия между группами выявлены
только по частоте носительства гомозиготной мутации гена β-фибриногена С249Т, которое чаще наблюдали у больных с рецидивом ТГВ (табл. 2). Группы также различались по уровню D-димера и некоторым показателям, характеризующим антикоагулянтную терапию.
Таблица 2. Факторы, ассоциирующиеся с рецидивом ТГВ в течение 18 мес у больных с ВТЭО (n=90).
Поиск независимых предикторов рецидива ТГВ выполнили среди 165 демографических, антропометрических, анамнестических, клинических, генетических, инструментальных и лабораторных показателей, а также факторов риска развития ВТЭО. Среди указанных показателей выбрали 9, которые ассоциировались с рецидивом ТГВ и имели уровень значимости р<0,05 по данным однофакторного анализа. Такими показателями были повышенный уровень D-димера через 1 мес лечения (р=0,001), любой эпизод повышения D-димера в период приема антикоагулянтов (p=0,022), отмена варфарина из-за высокого риска кровотечения (р=0,001), носительство гомозиготной
мутации гена β-фибриногена С249Т (р=0,002), а также ряд показателей, отражающих стабильность и «адекватность» антикоагулянтной терапии: медиана всех значений МНО (р=0,017); минимальное значение МНО (р=0,043); процент всех значений МНО в диапазонах 2,0—3,0 (р=0,002) и <2,0 (р=0,001); σ дозы варфарина (р=0,003).
Результаты многофакторного регрессионного анализа свидетельствовали, что повышенный уровень D-димера через 1 мес антикоагулянтной терапии, носительство гомозиготной мутации гена β-фибриногена С249Т и процент всех значений МНО в диапазоне 2,0—3,0 являются независимыми
предикторами рецидива ТГВ (табл. 3).
Таблица 3. Независимые предикторы рецидива ТГВ в течение 18 мес у больных с ВТЭО (n=90).
Обсуждение
Венозный тромбоз независимо от вызвавшей его причины создает гемодинамические предпосылки для рецидива заболевания. В попытке идентифицировать предикторы рецидива ВТЭО были проведены многочисленные исследования, результаты которых показали, что риск рецидива ВТЭО зависит от характеристик тромботического осложнения и клинических особенностей пациента. Результаты
этих исследований были систематизированы в недавно опубликованной статье T. Zhu и соавт. [16]. В этой работе проанализированы данные более 30 исследований, включивших несколько десятков тысяч пациентов с различными факторами риска развития ВТЭО. В большинстве исследований длительность антикоагулянтной терапии не была стандартизована и имела разную продолжительность (минимум 3 мес). При этом оценивали суммарную частоту рецидивов ВТЭО как в период лечения антикоагулянтами, так и после прекращения антикоагулянтной терапии, т.е. без учета ее продолжительности и степени достигнутой антикоагуляции. Кроме того, 9 исследований, в том числе
самое большое, в котором участвовали 71 250 пациентов, были ретроспективными.
Тем не менее, несмотря на некоторые ограничения, результаты этих исследований показали, что предикторами рецидива ВТЭО являются идиопатический эпизод ВТЭО, активный рак, антифосфолипидный синдром, мужской пол, наследственные и приобретенные тромбофилии, факторы
риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, обнаружили, что риск рецидива ВТЭО выше при первичной локализации тромбоза в проксимальных венах нижних конечностей (по сравнению с изолированным ТГВ голени) и у больных, перенесших ТЭЛА (по сравнению с лицами, перенесшими изолированный ТГВ). Противоречивые данные были получены относительно влияния возраста, ожирения и мутаций генов фактора V Leiden и протромбина G20210A на риск рецидива ВТЭО. Кроме того, установили, что некоторые клинические и лабораторные показатели, такие
как повышенный уровень D-димера, остаточный венозный тромбоз и высокая концентрация максимальной генерации тромбина, обладают прогностической значимостью для риска рецидива ВТЭО после прекращения антикоагулянтной терапии.
В отличие от других исследований, в нашей работе поиск предикторов рецидива ТГВ проводили с учетом продолжительности антикоагулянтной терапии и «адекватности» достигнутой антикоагуляции. При этом на основании данных литературы и рекомендаций экспертов 8-й Согласительной конференции АССР нами были сформулированы строгие показания как к прекращению, так и к продолжению антикоагулянтной терапии, т.е. была реализована индивидуальная для каждого больного оценка соотношения риска и пользы. Кроме того, мы впервые изучили значимость определения D-димера в период антикоагулянтной терапии, а не после ее прекращения, а также оценили влияние носительства 13 генетических полиморфизмов на риск рецидива ВТЭО, чего не было в других исследованиях.
Наша работа не подтвердила значимость таких известных предикторов рецидива, как мужской пол, активный рак, идиопатический эпизод ВТЭО, начальный клинический тип ВТЭО (проксимальный ТГВ и ТЭЛА), факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (в частности, избыточная масса тела и ожирение). Возможными причинами этого являются небольшое число больных с рецидивом ТГВ,
недостаточно длительный период наблюдения, определение четких показаний к прекращению/продолжению приема антикоагулянтов, на основании которых распределяли больных
на группы низкого и высокого риска рецидива ВТЭО. Так, мы не отменяли варфарин у пациентов с идиопатическим эпизодом ВТЭО и активным раком, что, вероятно, снизило риск рецидива у данной категории больных. Следует заметить, что у 2 пациентов, прекративших прием варфарина из-за высокого риска внутричерепного кровоизлияния, начальный эпизод ВТЭО был идиопатическим, поэтому у них были показания к неопределенно долгому приему антикоагулянтов. Вынужденная
отмена антикоагулянтной терапии из-за риска кровотечения в дальнейшем привела к рецидиву ТГВ.
Наше исследование впервые показало, что независимыми предикторами рецидива ТГВ в течение 18 мес наблюдения являются повышенный уровень D-димера через 1 мес антикоагулянтной терапии, носительство гомозиготной мутации гена β-фибриногена С249Т и «неадекватная» антикоагуляция.
D-димер — лабораторный маркер фибринообразования, измерение которого длительное время использовали только для исключения острых эпизодов ВТЭО вследствие высокой прогностической ценности отрицательного теста на D-димер. Основываясь на результатах проспективного исследования, G. Palareti и соавт. в 2002 г. впервые сообщили, что отрицательный результат теста на D-димер после прекращения антикоагулянтной терапии обладает высокой прогностической ценностью в отношении рецидива ВТЭО [17].
Во втором исследовании G. Palareti и соавт. [18] продемонстрировали, что измерение уровня D-димера можно использовать для определения оптимальной продолжительности антикоагулянтной терапии у больных с первым неспровоцированным эпизодом ВТЭО. В этом исследовании пациентов с повышенным уровнем D-димера рандомизировали в 2 подгруппы — возобновления терапии варфарином
и контрольную. В подгруппе больных с повышенным уровнем D-димера, у которых возобновили прием варфарина, суммарная частота рецидивов ВТЭО и больших кровотечений оказалась значительно ниже, чем в контрольной подгруппе (2 против 10,9 на 100 человеко-лет), и даже несколько ниже,
чем у больных с нормальным уровнем D-димера, у которых частота повторного тромбозов составила 4,4 на 100 человеколет. Таким образом, результаты исследования I фазы показали, что больным с повышенным уровнем D-димера целесообразно возобновить лечение варфарином. В недавнем систематическом обзоре 7 исследований [19], которые включали измерение уровня D-димера после прекращения антикоагулянтной терапии у больных с неспровоцированным эпизодом ВТЭО, было также показано, что нормальный уровень D-димера ассоциируется с ежегодным риском рецидива 3,5% по сравнению с 8,9% при повышенном уровне D-димера.
В нашем исследовании, к сожалению, не измеряли содержание D-димера после прекращения антикоагулянтной терапии, но осуществляли мониторинг его уровня на фоне лечения антикоагулянтами. Исходно уровень D-димера превышал верхнюю границу нормы у 72% больных. Антикоагулянтная терапия привела к снижению уровня D-димера у большинства пациентов. Так, уже через 1 мес от начала лечения число больных с повышенным уровнем D-димера значительно
уменьшилось и составило 22%. Сохранение у больного ВТЭО повышенного уровня D-димера на фоне антикоагулянтной терапии отражает наличие фибрина и, следовательно, свидетельствует о недостаточной эффективности лечения. Поэтому мы рассматривали повышенный уровень D-димера
как основание для продолжения антикоагулянтной терапии. Результаты нашей работы подтвердили правильность такого предположения и показали, что нормализация исходно повышенного уровня D-димера в первый месяц лечения больных с ВТЭО существенно снижает риск рецидива
ТГВ и является предиктором благоприятного прогноза. В то же время любой эпизод повышения уровня D-димера на фоне антикоагулянтной терапии хотя и менее значим, чем его повышенный уровень через 1 мес лечения, но также ассоциируется с рецидивом ТГВ в дальнейшем. Причем, что крайне важно, у всех больных с рецидивом ТГВ повышение уровня D-димера на фоне лечения антикоагулянтами предшествовало возникновению рецидива ТГВ, т.е. повышенный уровень D-димера позволяет прогнозировать рецидивы ТГВ в дальнейшем. По нашему мнению, данный факт может
служить обоснованием необходимости снижения повышенного уровня D-димера для профилактики рецидива ТГВ. Мы считаем, что для отработки тактики лечения больных с повышенным уровнем D-димера на фоне терапии варфарином необходимы специально спланированные проспективные исследования.
В нашем исследовании не выявлена значимость мутаций фактора V Leiden и протромбина G20210A как предикторов рецидива ВТЭО, что совпадает с результатами одних исследований [20—23] и противоречит другим [24—25]. Среди изученных нами 13 генетических полиморфизмов только
носительство гомозиготной мутации гена β-фибриногена С249Т ассоциируется с рецидивом ТГВ. Мы не обнаружили в доступной литературе информации об ассоциации между полиморфизмом гена β-фибриногена С249Т и ВТЭО. По нашим данным, частота носительства гомозиготного генотипа β-фибриногена С249Т в московской популяции составляет 8,1% у больных ВТЭО и 4,6% у здоровых лиц.
В целом полиморфизм С249Т является наименее изученным из известных в настоящее время генетических полиморфизмов β-фибриногена. Только в 2 исследованиях [26—27] оценивали влияние данного полиморфизма на риск развития ишемического инсульта. При этом авторы не обнаружили
ассоциации между носительством полиморфизма С249Т и риском развития ишемического инсульта, а также уровнем фибриногена как у больных ишемическим инсультом, так и в группе контроля.
В нашем исследовании результаты однофакторного анализа позволили идентифицировать ряд характеристик антикоагулянтной терапии, свидетельствующих о ее «неадекватности» и ассоциирующихся с рецидивом ТГВ. Больные с рецидивом ТГВ отличались менее стабильным уровнем достигнутой антикоагуляции, о чем свидетельствуют меньшие значения медианы МНО, минимального МНО и процент значений МНО в диапазоне 2,0—3,0; бо`льший процент значений МНО в диапазоне <2,0 и σ дозы варфарина. Последний показатель отражает не только разброс дозы варфарина за весь период лечения, связанный с нестабильностью антикоагуляции и необходимостью частой коррекции дозы, но и учитывает перерывы в приеме препарата, если таковые имелись. При этом независимым предиктором рецидива ТГВ, по данным многофакторного анализа, оказался только один показатель — процент всех значений МНО, соответствующих терапевтическому диапазону. Как видно из табл. 3, данный показатель ассоциируется со снижением риска рецидива ТГВ, т.е. чем больший процент значений МНО соответствует целевым, тем ниже риск рецидива ТГВ. Таким образом, наши результаты свидетельствуют о том, что «адекватная» антикоагулянтная терапия значительно снижает вероятность рецидива ТГВ, а прекращение антикоагулянтной терапии в течение первого года после эпизода ВТЭО и ее продолжительность не влияют на риск рецидива ТГВ.
К сожалению, в настоящее время не существует какогото одного фактора, позволяющего точно определить, у кого из больных с ВТЭО и когда именно можно прекратить антикоагулянтную терапию. Необходимы дальнейшие крупные клинические исследования для того, чтобы уточнить прогностическую значимость известных факторов риска рецидива ВТЭО и обнаружить более надежные предикторы.
Выводы
1. Частота рецидивов тромбоза глубоких вен в течение 18 мес наблюдения у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями составила 16,7%, повторных эпизодов тромбоэмболии легочной артерии не было.
2. Независимыми предикторами рецидива тромбоза глубоких вен в течение 18 мес являются повышенный уровень D-димера через 1 мес антикоагулянтной терапии, носительство гомозиготной мутации гена β-фибриногена С249Т и отсутствие достижения целевых значений международного нормализованного отношения («неадекватная» антикоагуляция).
