В рекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов «Эффективность и безопасность лекарственной терапии при первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний» (2011) большое внимание уделяется вопросам контроля эффективности и безопасности терапии. Так, при назначении антикоагулянтной терапии (АКТ) антагонистами витамина К рекомендуется проводить определение международного нормализованного отношения (МНО), при этом повышение приверженности лечению в результате обучения пациентов способствует достижению успеха терапии [1]. В настоящее время наиболее распространены обучающие программы для пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы [2]. Внедряются в практику и обучающие программы по АКТ [3, 4]. Однако отсутствуют данные о школе для пациентов с протезированными клапанами сердца (ПКС), нуждающихся в длительной или пожизненной АКТ по причине высокого риска развития геморрагических осложнений (ГО) и тромботических осложнений (ТО) [5]. Кроме того, проведение обучающей программы для пациентов с ПКС является актуальной задачей, поскольку отсутствуют национальные рекомендации по ведению больных данной категории, и врачи российских кардиохирургических клиник, как правило, используют зарубежные рекомендации [6, 7].
С апреля 2010 г. на базе ФГБУ НИИ КПССЗ СО РАМН разработана и внедрена обучающая программа для пациентов с ПКС. Ранее был проведен анализ эффективности обучающей программы в отношении приверженности лечению и качества жизни пациентов [8, 9], однако влияние их обучения на эффективность и безопасность АКТ до сих пор не оценивали. Следует отметить, что понятие «эффективность» включает снижение активности свертывающей системы крови с целью купирования тромбообразования и предотвращения тромбоэмболических осложнений (ТЭО), «безопасность» — отсутствие эпизодов больших кровотечений, а также максимальное снижение количества небольших кровотечений.
Цель настоящего исследования — оценить влияние обучающей программы на эффективность и безопасность АКТ у пациентов с ПКС.
Материал и методы
Методом случайного отбора сформированы 2 группы больных. Основную группу составили 118 пациентов, закончивших обучение в школе больных с ПКС, контрольную — 105 больных, не участвовавших в работе школы, поскольку им хирургическое лечение проводилось до внедрения обучающей программы в нашем центре. Группы сравнения были сопоставимы по возрасту, полу, месту жительства, а также типу протеза и основному заболеванию, ставшему причиной порока сердца. Пациенты обеих групп статистически значимо не различались по степени выраженности хронической сердечной недостаточности и наличию фибрилляции предсердий (ФП) (см. таблицу).
Проявления дисфункции искусственных клапанов сердца отсутствовали на протяжении всего периода наблюдения. Состояние свертывающей системы крови контролировали с помощью измерения МНО с использованием рекомбипластина с международным индексом чувствительности 1,08 [10]. В исследовании оценивали соответствие фактического МНО целевому с учетом типа (механический или биологический) и интракардиальной позиции имплантированного протеза, наличия или отсутствия факторов риска ТЭО [11].
В алгоритм контрольного обследования пациентов помимо клинических и инструментальных методов был включен детальный сбор анамнеза, позволяющий сделать выводы о развитии недиагностированных на амбулаторном этапе ГО и ТЭО. ГО относили к «малым» или «большим» на основании имеющихся критериев стандарта [12].
Обучающая программа для пациентов с ПКС основана на принципе единого замкнутого цикла — преемственности стационарного и амбулаторного этапов ведения больных. Первые два занятия проводятся в отделениях кардиохирургической клиники: при подготовке к хирургическому лечению и после операции на сердце, следующие — на амбулаторном этапе через 3 и 6 мес после выписки из стационара. На занятиях с больными-реципиентами протезов клапанов сердца подробно рассматриваются вопросы режима контроля МНО, особенности пищевого и лекарственного взаимодействия с варфарином [13], что способствует повышению приверженности лечению антикоагулянтом, профилактике ТО и ГО [9].
Статистический анализ данных проводили с помощью пакета программ Statistica 6.0. Определяли среднее значение и стандартное отклонение количественных показателей, для выявления статистической значимости различий использовали критерий Манна—Уитни. При оценке различий качественных показателей использовали таблицы сопряженности и критерий χ2 Пирсона с поправкой Йетса. Критическим считали уровень статистической значимости 0,05. Линеаризованные показатели частоты развития ТЭО и ГО выражали в процентах на пациента в год (%/пац.-год) и анализировали в соответствии с рекомендациями R. Jin [14], G. Grunkemeier [15], используя метод нормальной аппроксимации.
Результаты
Существующие стандарты терапии непрямыми антикоагулянтами предписывают определение МНО один раз в 2—3 дня при подборе дозы варфарина. После двукратного получения результатов МНО в пределах целевого диапазона доза антикоагулянта считается подобранной, и контроль осуществляют один раз в месяц при отсутствии влияния пищевого и лекарственного взаимодействия [31].
При анализе частоты контроля уровня гипокоагуляции установлено, что 80 (67,8%) пациентов, участвующих в обучающей программе, определяли МНО ежемесячно, 29 (24,6%) — один раз в 2 мес, 9 (7,6%) — ежеквартально. В то же время в группе пациентов, не участвующих в обучающей программе, ежемесячно определяли МНО лишь у 32 (30,5%) пациентов. С периодичностью 1 раз в 2 мес контролировали МНО 28 (26,7%) больных, 1 раз в 3 мес — 31 (29,5%) и 1 раз в 4 мес — 14 (13,3%).
Вследствие этого у пациентов, участвующих в обучающей программе, на 15% чаще МНО было в диапазоне целевого (р=0,001), тогда как в контрольной группе (без обучения) на 18% чаще (р=0,001) регистрировали МНО ниже целевого уровня (см. рисунок).
Как в основной, так и в контрольной группе не выявлено статистически значимых различий по уровню гипокоагуляции у пациентов, контролирующих МНО реже, чем предписано стандартом.
Затем был проведен анализ частоты ГО и ТО. В основной группе пациентов, прошедших обучающую программу, наблюдали лишь 6 (5,1%) случаев малых кровотечений, в то время как в контрольной группе — 15 (14,2%; р=0,002) и 1 случай большого кровотечения (гемоперикард), который потребовал активных лечебных мероприятий и переливания крови.
Что касается ТО и ТЭО, оказалось, что в основной группе было зарегистрировано 4 (3,4%) случая острого нарушения мозгового кровообращения и 2 (1,7%) — транзиторной ишемической атаки. В то же время в контрольной группе наблюдали 11 (10,4%) осложнений данного рода: острое нарушение мозгового кровообращения у 9 (8,6%) больных (р=0,005), а также тромбоз протеза в митральной позиции у 2 (1,9%) больных, по поводу которого потребовалось выполнение повторного хирургического вмешательства.
Для расчета линеаризованных показателей частоты ТЭО и ГО учитывали объем наблюдения, составивший в основной группе 219,0 и в контрольной — 220,5 пац.-год.
У пациентов, прошедших обучающую программу, ТЭО составили 2,73%/пац.-год, у больных контрольной группы показатель был достоверно выше — 4,9%/пац.-год (p=0,040). Линеаризованные показатели ГО составили 2,73 и 7,2%/пац.-год в основной и контрольной группах соответственно (p=0,002). Таким образом, очевидно, что проведение обучающей программы статистически значимо снижает риск развития ТЭО и ГО.
Обсуждение
Проблемы АКТ, обусловленные высоким риском развития как ГО, так и ТО, крайне актуальны для пациентов с РКС. Ряд исследований свидетельствует [16, 17], что взаимосвязь риска кровотечений и ТО на фоне приема варфарина комплексна и зависит от таких факторов, как возраст, пол и генетические особенности пациентов, размер левого предсердия и наличие ФП, приверженность медикаментозной терапии, конструкция механических клапанов сердца и тромбогенность материалов, используемых при создании протезов. При этом риск кровотечений индивидуален для каждого пациента, получающего АКТ, и не зависит от искусственного клапана сердца. Напротив, риск ТО в бóльшей степени обусловлен тромбогенностью протезов клапанов сердца, наличием ФП и условиями центральной гемодинамики. Поэтому пациентам с механическими клапанами сердца АКТ назначают пожизненно, а при имплантации биологических протезов варфарин отменяют через 3—6 мес после хирургического лечения в отсутствие факторов риска ТЭО, среди которых лидирует ФП [18, 19].
Заслуживает особого внимания демографическая характеристика пациентов. В России больные, проживающие в сельской местности, не получают квалифицированной медицинской помощи, включающей адекватную медикаментозную терапию и контроль МНО [20]. В связи с этим у пациентов данной категории предпочтительно использование биологических протезов ввиду возможной последующей отмены антикоагулянта либо не столь фатальных последствий нарушения дозирования и контроля АКТ.
Кроме того, эффективность и безопасность применения варфарина тесно коррелируют с возрастом и полом пациентов [21], являющимися, как и генетически детерминированная чувствительность, немодифицируемыми факторами риска [22—24]. К модифицируемым факторам риска развития осложнений АКТ следует отнести особенности пищевого и лекарственного взаимодействия, режим дозирования и контроля МНО, коррекция которых может быть достигнута при обучении пациентов. Участие в образовательной программе позволяет больному более осмысленно и, следовательно, максимально целенаправленно выполнять медицинские рекомендации, повышает информированность больных и их приверженность лечению [1, 25, 26].
По данным литературы, основную опасность для жизни больных с искусственными клапанами сердца составляют ТО, частота развития которых колеблется от 0 до 6,6%/пац.-год, наиболее часто составляя 1,5—2 %/пац.-год [27, 28]. При неадекватной АКТ наряду с тромбозами и тромбоэмболиями возникают ГО. Ежегодная частота развития тяжелых кровотечений на фоне лечения варфарином составляет от 0,2 до 5,2%. В их структуре частота фатальных кровотечений колеблется от 0,07 до 0,7%. Малые кровотечения возникают гораздо чаще. Среди всех пациентов, принимавших варфарин, около 15% испытали хотя бы один эпизод небольшого кровотечения в год [29].
По данным Н.Н. Шихвердиева и соавт. [30], у пациентов с ПКС риск развития кровотечений различается в ближайшие и отдаленные сроки, составляя 10,1 и 0,3%/пац.-год соответственно. Не вызывает сомнений, что наиболее высокой является частота ГО в течение первого года, особенно в первые 6 мес терапии непрямыми антикоагулянтами [22]. Именно этот временной период охватывает обучающая программа для пациентов с ПКС, которая позволяет корректировать модифицируемые факторы риска развития осложнений АКТ.
Результаты, представленные в настоящей работе, доказывают, что проведение обучающей программы статистически значимо снижает риск развития ТЭО и ГО. Так, 80 (67,8%) пациентов, участвующих в обучающей программе, контролируют МНО ежемесячно (р=0,0001), из них у 50 (62,5%) МНО соответствует целевому диапазону (р=0,001). Это в свою очередь привело к снижению линеаризованных показателей риска ТЭО в 1,8 раза, а ГО — в 2,6 раза по сравнению с группой пациентов, не прошедших обучающую программу. В то же время данные литературы свидетельствуют о том, что за рубежом в повседневной клинической практике терапевтического диапазона МНО достигают лишь 30—50% пациентов, и около 52% контролируют МНО ежемесячно [32—34].
Заключение
Анализ эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии антагонистами витамина К у пациентов с протезами клапанов сердца свидетельствует о положительном влиянии обучающей программы, применение которой может быть рекомендовано в практической медицине.
