Основной задачей при лечении больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМПST) является максимально быстрое восстановление кровотока в инфаркт-связанной коронарной артерии. С этой целью в настоящее время используют системный тромболизис (СТЛ) и ангиопластику пораженного коронарного сосуда. Подобная тактика лечения в сочетании с агрессивной антитромбоцитарной и антикоагулянтной терапией дала существенное снижение летальности больных. Однако стали накапливаться данные, согласно которым, несмотря на ранние сроки восстановления кровотока в инфаркт-связанной артерии, участок некроза миокарда формируется достаточно больших размеров, хотя и меньше, чем без реперфузионной терапии. В исследовании J. Lonborg и соавт. размер инфаркта миокарда (ИМ) по данным магнитно-резонансной томографии у больных ИМПST, которым проводилась ангиопластика со стентированием, в среднем составил 17% от массы левого желудочка [1].
В нашем исследовании по моделированию повреждения миокарда в результате обратимой ишемии-реперфузии, вызванной пережатием коронарной артерии у крыс на 2 ч, зона некроза на 3-и сутки составила 16,6±7,9% от объема левого желудочка, а при необратимой ишемии — 21,7±7,2%. К 28-му дню в группе крыс с ишемией-реперфузией рубцовая ткань составляла 25,3±5,4% стенки левого желудочка, а в группе крыс с необратимой ишемией — 31,1±7,9% [2]. Таким образом, у исходно здоровых крыс ишемия-реперфузия продолжительностью 2 ч вызывает практически такое же повреждение миокарда, что и необратимая ишемия. При этом остаточный стеноз коронарной артерии после прекращения пережатия коронарной артерии отсутствовал.
F.W. Verheugt и соавт. констатируют, что отсутствие маркеров некроза миокарда после реперфузии наблюдается только у 10% больных, а если терапия началась в пределах первого часа от начала симптомов, то остановить развитие инфаркта можно только у 25% больных [3]. Основными причинами гибели миокарда в условиях ишемии-реперфузии являются активация перекисного окисления липидов и воспалительных процессов, а также появление патологического состояния — феномена no-reflow, при котором, несмотря на проходимость проксимальных отделов коронарных артерий, кровоснабжение ишемизированного участка миокарда не осуществляется в результате нарушения микроциркуляции в пораженной области миокарда. Существенную роль в возникновении этого синдрома отводят воспалительным процессам, а также микроэмболам и дисфункции эндотелия коронарных артерий [4, 5].
K. Berg и соавт. изучали маркеры оксидантного стресса и воспаления у больных ИМ, в лечении которых использовали ангиопластику (чрескожное коронарное вмешательство — ЧКВ) до 6 ч от начала заболевания. Оказалось, что концентрация в крови 8-изопростан-простагландина F2α(8-Iso-PGF2alpha) — маркера оксидантного стресса и, таким образом, активированного воспаления — после восстановления кровотока резко повысилась, а через 3 ч вернулась к исходному значению. Через сутки после реперфузии его уровень был ниже, чем до проведения ЧКВ. Однако на следующий день после реперфузии отмечались резкое снижение общего антиоксидантного статуса и резкое увеличение уровня С-реактивного белка (СРБ). Таким образом, авторы пришли к убеждению, что реперфузия в результате ЧКВ при ИМ немедленно вызывает повышение оксидантного стресса и воспалительный ответ [6].
К. Astrom-Olsson и соавт. установили, что у больных ИМПST, которым проводилось ЧКВ в сочетании с абсиксимабом, в крови значительно повысилась активность металлопротеиназы-9 (MMP-9), интерлейкинов (ИЛ) -6, ИЛ-8, α-фактора некроза опухоли (α-ФНО) и СРБ. В связи с этим авторы считают, что ЧКВ увеличивает системный воспалительный ответ в результате активации провоспалительных цитокинов [7]. Р. Theroux и соавт. показали, что при реперфузии, вызванной ЧКВ, в инфаркт-связанной артерии, в крови через 24 ч повышаются СРБ, ИЛ-6, α-ФНО, и что их повышение сопряжено с существенным повышением риска смерти и развития кардиогенного шока [8]. Эти работы подтверждают важную роль воспалительного процесса, усугубляющегося в результате реперфузии, в повреждении миокарда и развитии осложнений.
G. Rossoni и соавт. в модели на самцах крыс через 5 дней приема напроксена и нитронапроксена вызывали ишемию миокарда на 30 мин и реперфузию. На фоне нитронапроксена отмечалась более сохранная функция миокарда, что коррелировало со снижением уровня тромбоксана В2 в крови. Напроксен не оказывал кардиопротективного влияния. Авторы считают, что оксид азота и простагландин I2 оказывают кардиопротективное действие, а тромбоксан участвует в ишемическом повреждении миокарда [9].
T. Saito и соавт. изучали содержание простаноидов в крови, циклоокигеназы-2 (СОХ-2) в миоцитах, эндокарде, эндотелиальных клетках сосудов и макрофагах в зоне инфаркта, вызванного перевязкой левой коронарной артерии у крыс, которым до этого назначался ингибитор COX-2. У крыс, леченых ингибитором COX -2, по сравнению с контрольными крысами были выше конечное диастолическое давление в левом желудочке, систолическая функция левого желудочка и меньше область ИМ. При этом у крыс, леченых ингибитором СОХ-2, в плазме крови значительно снижалась концентрация тромбоксана В2, отмечалась выраженная экспрессия СОХ-2 в миоцитах, эндокарде, эндотелиальных клетках сосудов и макрофагах в зоне инфаркта, а у контрольных крыс повышение СОХ-2 было незначительным. Авторы считают, что ингибиторы СОХ-2 могут уменьшать повреждение миокарда при ишемии [10].
В работах на животных было показано, что СОХ-2 участвует в инфильтрации ишемизированной зоны миокарда клетками воспаления и пролиферации фибробластов. Для уточнения роли СОХ-2 в патогенезе M.C. LaPointe и соавт. через 2 дня после перевязки левой коронарной артерии крысам с водой давали NS-398 — ингибитор СОХ-2 на протяжении 2 нед. NS-398 не влиял на размеры ИМ, но частично предотвращал пролиферацию фибробластов. На фоне приема NS-398 в меньшей степени поражалась сократительная функция сердца, хотя на концентрацию мозгового натрийуретического пептида препарат влияния не оказал [11].
Для изучения влияния СОХ-2 на функцию миокарда в условиях перевязки левой коронарной артерии у крыс T. Saito и соавт. применили DFU — ингибитор СОХ-2, низкие и высокие дозы ацетилсалициловой кислоты и плацебо на протяжении 3 мес после перевязки артерии. У крыс, получивших DFU, по сравнению с крысами, получавшими плацебо, были значительно лучше показатели насосной функции сердца, меньше размер ИМ. При лечении низкими и высокими дозами ацетилсалициловой кислоты существенного улучшения насосной функции сердца по сравнению с контролем не произошло. Это исследование еще раз доказывает важную роль СОХ-2 в формировании зоны некроза при ишемии и формировании сердечной недостаточности (СН) у крыс [12].
B. Heindl и соавт. в модели изолированного сердца гвинейских свиней изучали влияние различных ингибиторов COX на функцию сердца после ишемии-реперфузии. Оказалось, что ацетилсалициловая кислота существенно снижает сократимость миокарда, в то время как мелоксикам и изолированный ингибитор COX-2 — SC58125 практически не влияет на сократимость. Парадоксально, что ацетилсалициловая кислота повышала реактивную гиперемию в зоне ишемии и увеличивала потребление пирувата на ранней стадии после реперфузии по сравнению с другими ингибиторами СОХ. Продукция простациклина была одинакова при использовании всех ингибиторов СОХ. Однако продукция тромбоксана через 2 мин после реперфузии повысилась в 5 раз при использовании SC 58125, а при назначении мелоксикама и ацетилсалициловой кислоты не повышалась. Авторы считают, что ацетилсалициловая кислота угнетает сократительную функцию сердца не в результате ингибирования СОХ [13].
Учитывая, что СОХ-2 играет важную роль в повреждении миокарда при ишемии-реперфузии, К. Oshima и соавт. изучили влияние FK3311, который подавляет активацию СОХ-2, влияет на функцию пересаживаемых сердец у собак. FK3311 вводили внутривенно до реперфузии. Через 3 ч после трансплантации оценивали сократительную функцию, которая была существенно выше у собак, чьи пересаженные сердца были обработаны FK3311 [14].
С другой стороны, показано, что повышенная активность СОХ-2 в миокарде оказывает протективную роль в поздней фазе ишемического прекондиционирования, предотвращая станнинг и ИМ. Активация COX-2 приводит к снижению активности провоспалительной NO синтазы (iNOS), с чем связывают протективное действие этого фермента при позднем ишемическом прекондиционировании. Это ставит под сомнение идею, что COX-2 вызывает только негативное воздействие в условиях ишемии миокарда и более оправдывает применение комбинированного ингибитора СОХ-1 и СОХ-2 для подавления воспалительных процессов в миокарде [15].
О кардиопротективном влиянии СОХ-2 сообщают и G. Rossoni и соавт., которые изучали влияние ацетилсалициловой кислоты и целекоксиба, мелоксикама, DuP-697 — ингибиторов СОХ-2, на модели изолированного перфузированного сердца кролика. Авторы считают, что СОХ-2 участвует в процессах адаптации к ишемии, так как на фоне этих препаратов коронарная перфузия в зоне ишемии и сократительная способность миокарда ухудшались [16].
Следует отметить, что ишемия-реперфузия может вызывать патологические состояния, не связанные с активацией СОХ-1 и СОХ-2. Например, при ишемии-реперфузии повышается ответ коронарных артерий на эндотелин-1. Причем, если ишемия продолжалась 60 мин, то ответ был более выраженный, чем после 15-минутной ишемии. Этот повышенный ответ на эндотелин-1 не зависел от продукции оксида азота и от простаноидов [17].
В то же время о протективном влиянии диклофенака на функцию эндотелия коронарных артерий в условиях ишемии-реперфузии на модели изолированного сердца крыс сообщали J.F. Bouchard и соавт. [18]. Это может быть связано с тем, что СОХ-1 участвует в активации 8-iso-PGF (2 alpha) [19].
Таким образом, на основании имеющейся литературы можно сделать вывод, что воспалительный процесс в ишемизированном участке миокарда, индуцированный ишемией и реперфузией, играет существенную роль в формировании участка некроза миокарда и замещения его соединительной тканью. Важную роль в организации этого воспаления играют СОХ-1 и СОХ-2. Исходя из приведенных выше работ, роль СОХ-2 неоднозначна, так как продемонстрированы как положительное, так и патологическое влияние этого фермента на формирование некроза миокарда при ишемии-реперфузии. В то же время продемонстрирована отрицательная роль СОХ-1 в этом процессе. Отрицательные результаты, обусловленные применением СОХ-2 в представленных моделях по уменьшению зоны некроза, были связаны с использованием сверхселективных ингибиторов СОХ-2. В связи с этим с целью подавления воспалительного процесса при ишемии-реперфузии миокарда нам представляется более оправданным использование ингибиторов СОХ, влияющих как на СОХ-1, так и на СОХ-2.
Одним из представителей нестероидных противовоспалительных препаратов — ингибиторов СОХ является лорноксикам. Он обладает сложным механизмом действия, в основе которого лежит подавление синтеза простагландинов, обусловленное угнетением активности изоферментов СОХ-1 и СОХ-2 как в очаге воспаления, так и в здоровых тканях. Кроме того, лорноксикам угнетает высвобождение свободных радикалов кислорода из активированных лейкоцитов, что имеет самостоятельное большое значение для уменьшения повреждения миокарда в зоне ишемии-реперфузии.
Как было нами ранее показано, лорноксикам давал выраженный кардиопротективный эффект в модели необратимой ишемии и ишемии-реперфузии в бассейне левой коронарной артерии у крыс в случае его однократного применения через 20 мин после начала ишемии [2].
Данные литературы и проведенное нами исследование [2] дают основание предположить, что лорноксикам может оказывать кардиопротективный эффект и у больных с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST (ОКСПST). Учитывая, что основные механизмы активации воспалительной реакции в миокарде при ишемии-реперфузии закладываются в первые часы от возникновения ишемии, мы посчитали, что достаточный кардиопротективный эффект может быть достигнут при использовании максимальной рекомендованной для людей дозы лорноксикама только в первый день ишемии.
Материал и методы
В исследование отобраны 22 больных с ОКСПST, которые поступили в отделение кардиореанимации с октября 2007 г. по май 2008 г. Критериями отбора были наличие острого ИМПST продолжительностью не более суток, возраст от 40 до 80 лет (женщины в постменопаузе), наличие добровольно подписанного информированного согласия.
Критерии невключения больных в исследование:
1) выраженная острая СН (Killip >1);
2) выраженные проявления энцефалопатии, препятствующие контакту с врачом;
3) наличие хронической сердечной недостаточности (ХСН) перед возникновением ОКС (NYHA >II);
4) тяжелые сопутствующие заболевания, сопровождающиеся нарушениями функции внутренних органов (хроническая легочная, печеночная, почечная недостаточность — креатинин более 150 мкмоль/л в анамнезе), онкологические заболевания, заболевания нейроэндокринной системы и психические расстройства;
5) ожирение: индекс массы тела более 35 кг/м2 ;
6) ревматоидный артрит и другие аутоиммунные заболевания;
7) клинически значимая анемия (Hb менее 90 г/л);
8) язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
9) сахарный диабет 1-го типа, а также 2-го типа тяжелого течения или средней тяжести с уровнем глюкозы в крови более 20 ммоль/л;
10) нарушения ритма сердца при поступлении: частая экстрасистолия, синдром слабости синусового узла, миграция водителя ритма, мерцательная аритмия, парасистолия;
11) нарушения проводимости сердца при поступлении: АВ-блокада 2—3-й степени;
12) нарко- или алкогольная зависимость;
13) юридическая недееспособность или ограниченная юридическая недееспособность;
14) участие пациента в другом клиническом испытании.
Проводили рандомизацию методом случайных чисел. Больным сразу после выполнения электрокардиографии в КРО давали под язык лорноксикам (ксефокам-рапид) в дозе 16 мг; повторно лорноксикам в дозе 8 мг выдавали через 8 ч после поступления. Режим приема лорноксикама был основан на данных литературы и результатах проведенного нами исследования: 32 мг лорноксикама является максимально допустимой суточной дозой при однодневном приеме и испытан в качестве обезболивающего препарата у стоматологических больных. При ежедневном приеме лорноксикама максимально допустимая доза препарата 16 мг. Подобная форма лекарства быстро всасывается из ротовой полости и по силе соответствует внутривенно вводимому препарату лорноксикам. Максимальные концентрации в плазме достигаются через 1—2 ч после приема внутрь. Максимальная концентрация (Сmax) препарата лорноксикам рапид выше, чем Сmax препарата лорноксикам в таблетках и эквивалентна Сmax у лекарственных форм лорноксикама, предназначенных для парентерального введения [19].
СТЛ алтеплазой был выполнен 12 пациентам, 10 больным СТЛ не проводился из-за наличия противопоказаний или при сроке больше 6 ч от начала болевого синдрома.
Все наблюдаемые нами больные в отделении кардиореанимации получали ацетилсалициловую кислоту 125 мг, клопидогрел 75 мг, клексан 1 мг/кг, нитраты внутривенно, β-адреноблокаторы внутрь, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, фуросемид и верошпирон по показаниям, аторвастатин 10 мг, омепрозол 20 мг.
Оценку состояния больных проводили по клиническим проявлениям ХСН, уровню Т-тропонина через 24 ч, фракции МВ креатинфосфокиназы на протяжении 3 дней после поступления, динамике электрокардиограммы, эхокардиограммы, суточному мониторированию электрокардиограммы и артериального давления (АД) на 3-й и 14-й день от поступления. Конечными точками считали смерть в стационаре и после выписки из стационара на протяжении года, а также случаи госпитализации по поводу СН на протяжении года.
Результаты
Средний возраст больных, отобранных в исследование, составил 59±11,6 года; всего было 16 мужчин и 6 женщин. Лорноксикам получили 7 больных, которым был проведен СТЛ, и 3 больных без СТЛ; 12 пациентов не получали лорноксикам: 5 больных с СТЛ и 7 больных без СТЛ. Таким образом, было сформировано 4 группы больных (табл. 1).
Таблица 1. Распределение больных ОИМ с подъемом сегмента ST на группы
Примечание. Здесь и в табл. 2: ОИМ — острый инфаркт миокарда; СТЛ — системный тромболизис
Летальных исходов за время нахождения в стационаре и на протяжении года наблюдения не было, выраженная СН в стационаре развилась у 5 больных: у 4 больных без СТЛ, из них 3 без лорноксикама, и у одного больного с СТЛ без ксефокама-рапид (табл. 2). На протяжении года исследования неоднократно по поводу обострения СН госпитализировались 3 больных, которым не проводился СТЛ, 2 из них не получали лорноксикам.
Таблица 2. Число больных с СН в стационаре в результате ОИМ и повторно госпитализированных больных на протяжении года с явлениями декомпенсации ХСН
Примечание. СН — сердечная недостаточность; ХСН — хроническая ХСН.
За время нахождения больных в стационаре побочных эффектов при приеме лорноксикама у них не выявлено. Уровень АД и частота сердечных сокращений в группах получавших лорноксикам и без его применения был сопоставим: систолическое АД (р=0,8), диастолическое АД (р=0,9), частота сердечных сокращений (р=0,7). Статистический анализ динамики кардиоспецифических ферментов не проводился из-за малого числа больных в выборках.
Таким образом, проведенное исследование не продемонстрировало негативного влияния на течение ИМПST лорноксикама (ксефокама-рапид) в дозе 16 мг при поступлении больного в стационар и 8 мг через 8 ч после поступления. Из-за малого числа участников в исследовании нельзя сделать выводы о положительном влиянии этого препарата на размеры некроза миокарда и предотвращение развития СН, хотя количество конечных точек в группе больных, получивших лорноксикам, было меньше. Для решения вопроса о целесообразности нового способа предотвращения повреждения миокарда в результате реперфузионного синдрома необходимо провести рандомизированное испытание с участием большого числа больных.
