Термином «безболевая ишемия миокарда» (ББИМ) обозначается преходящее нарушение перфузии, метаболизма, функциональной или электрической активности миокарда, которое не сопровождается приступом стенокардии или его эквивалентом [1—4]. Результаты большинства работ свидетельствуют о том, что больные с эпизодами ишемии миокарда, в том числе безболевыми, представляют собой группу повышенного риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО), по сравнению с больными, у которых эпизоды ишемии миокарда отсутствуют [5—8]. Несмотря на активное изучение феномена ББИМ у больных с сердечно-сосудистой патологией, целый ряд вопросов, касающихся причин, особенностей ее течения у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), остаются мало изученными. Кроме того, эти пациенты не получают раннюю адекватную антиишемическую терапию и представляют группу высокого риска развития острой сердечно-сосудистой патологии. Представляется актуальным изучение частоты и особенностей ББИМ при ХОБЛ, которая выступает фактором, негативно влияющим на миокард, ухудшая возможности сердечно-сосудистой системы.
Цель исследования состояла в изучении распространенности и особенностей проявления ББИМ у больных ХОБЛ с различной степенью тяжести в стадии обострения, взаимосвязи показателей вазомоторной функции сосудистого эндотелия, липидного обмена, газового состава крови, гемограммы, анамнеза курения (АК) с ББИМ, оценке частоты развития ССО у больных ХОБЛ с эпизодами и без эпизодов ББИМ, анализе и оценке сердечно-сосудистых эффектов фармакотерапии ХОБЛ.
Материал и методы
В сравнительное проспективное исследование были включены 54 больных ХОБЛ мужского пола в стадии обострения, находившихся на лечении в специализированном пульмонологическом отделении. Проведено комплексное клинико-инструментальное и лабораторное обследование согласно стандартам по диагностике и лечению больных ХОБЛ (2009). Больных с ранее документированной сердечно-сосудистой патологией в исследование не включали. Для выявления ББИМ проводили 24-часовое мониторирование электрокардиограммы (ЭКГ) по Холтеру (ХМ ЭКГ) на аппарате Кардиотехника-4000 с программным обеспечением. При мониторировании регистрировали 3 модифицированные отведения V4, V6, J, соответствующие отведениям V4,V6, AVFстандартной ЭКГ. Изменения сегмента ST расценивали как ишемические при его горизонтальном или косонисходящем снижении, а также подъеме на 1 мм и более через 0,08 сот точки j продолжительностью не менее 1 мин. Учитывали частоту эпизодов ББИМ и их суммарную длительность в течение суток. Ведение пациентами дневников самоконтроля позволило отдельно оценивать болевую ишемию миокарда
и ББИМ. Исследование функции внешнего дыхания проводили с помощью аппарата Spirosift 3000 (Япония). Степень обструкции оценивали по объему форсированного выдоха за 1-ю секунду. Оценку вазорегулирующих свойств сосудистого эндотелия проводили неинвазивным способом, предложенным D.S. Се1егmajer и соавт. (1992), с помощью линейного датчика 7 МГц на аппарате Лоджик 400 (США). Липидный состав плазмы крови (общий холестерин — ОХС, триглицериды — ТГ, холестерин липопротеидов высокой плотности — ХС ЛВП, холестерин липопротеидов низкой плотности — ХС ЛНП) определяли ферментативным коломет рическим методом (Ольвекс-диагностикум). Рассчитывали
коэффициент атерогенности (КА) по формуле КА=[ОХС – ХС ЛВП)/ ХС ЛВП]. Парциальное напряжение газов артериальной крови (РаО2, РаСО2) изучали на анализаторе кислотно-основного состояния и газов крови (Bayer, США). Критерием гипоксемии считали снижение РаО2 менее 80 мм рт.ст. Оценивали показатели гемограммы (эритроциты, гемоглобин). На первом этапе исследования, в зависимости от наличия или отсутствия эпизодов ББИМ, больные были разделены на 2 группы, сопоставимые по возрасту и продолжительности заболевания: больные с эпизодами ББИМ и больные без эпизодов ББИМ. Данный этап сопровождался вышеописанными клинико-лабораторными и функциональными исследованиями. На втором этапе больные ХОБЛ в зависимости от степени обструкции были разделены на 3 группы, сопоставимые по возрасту, АК, индексу массы тела, артериальному давлению: 1-я группа (n=20) — с легкой степенью тяжести (ОФВ1≥80% от должного); 2-я группа (n=22) — со среднетяжелой
степенью (≤50 ОФВ1<80% от должного); 3-я группа (n=12) — с тяжелой степенью (≤30 ОФВ1<50% от должного). На втором этапе предусматривался анализ данных ХМ ЭКГ. Оцениваемым исходом была госпитализация больных ХОБЛ в стационар по поводу сердечно-сосудистой патологии в течение 12 мес.
Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica 6.0. Определяли средние значения исследуемых показателей, ошибку среднего и их различия по t-критерию Стьюдента. Для выявления различий между группами использовали также точный критерий Фишера, непараметрический U-критерий Манна—Уитни, критерий Вилкоксона, метод линейной корреляции по Пирсону. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты и обсуждение
В результате обследования установлено, что эпизоды ББИМ регистрировалась у 24 (44,4%) больных ХОБЛ (без учета степени тяжести). Средние величины клинико-лабораторных данных в группе больных с эпизодами ББИМ и без эпизодов ББИМ представлены в табл. 1. У больных с эпизодами ББИМ, в отличие от группы больных без таковых, статистически значимо выше были средние величины АК (р=0,05), уровень ОХС (р=0,04), КА (р=0,04), гемоглобина (р=0,04), статистически ниже был показатель рО2(р=0,02), отмечалась тенденция к повышению уровня ТГ (р=0,06), рСО2(р=0,07).
Таблица 1. Клинико-лабораторные показатели у больных ХОБЛ (без учета степени тяжести) с эпизодами и без эпизодов ББИМ.
При оценке вазорегулирующей функции эндотелия (табл. 2) установлено, что в группе больных с эпизодами ББИМ достоверно ниже, чем в группе больных без эпизодов ББИМ, были средняя минутная скорость кровотока (МСК) после пробы (р=0,01), потокзависимая дилатация в систолу (р=0,01) и диастолу (р=0,04).
Таблица 2. Ультразвуковые параметры ПА у больных ХОБЛ (без учета степени тяжести) с эпизодами и без эпизодов ББИМ до и после пробы с реактивной гиперемией.
Таблица 3. Распространенность и особенности проявления ББИМ у больных ХОБЛ по данным ХМ ЭКГ в зависимости от степени тяжести.
С помощью линейной корреляции было установлено, что частота эпизодов ББИМ прямо коррелировала
со средними уровнями ОХС (r=0,43; р=0,05), ХС ЛНП (r=0,46; р=0,02), рСО2 (r=0,62; р=0,001), АК (r=0,41; р=0,03) и отрицательно — со средним уровнем ХС ЛВП (r=–0,57; р=0,04). Продолжительность ББИМ прямо коррелировала со средними уровнями эритроцитов (r=0,70; р=0,0001), гемоглобина (r=0,73; р=0,0001), АК (r=0,70; р=0,0001), рСО2 (r=0,0,54; р=0,01), КА (r=0,0,49; р=0,01) и отрицательно — с МСК (r=–0,40; р=0,05). Частота и особенности проявления ББИМ у больных
ХОБЛ в зависимости от степени обструкции представлены в табл. 3. В 1-й группе эпизоды ББИМ выявлены у 6 (30%) больных. Число эпизодов ББИМ в течение суток составило в среднем 2,0±0,52 с суммарной длительностью 1,50±0,22 мин. Эпизоды ББИМ возникали в дневное время, сопровождались снижением сегмента ST на ЭКГ и возникали на фоне физической и/или эмоциональной нагрузки у 50% больных, на фоне курения — у 33,3%, спонтанно — у 16,7% при средней частоте сердечных сокращений (ЧСС) 84,19±1,42 уд/мин. Во 2-й группе эпизоды ББИМ выявлены у 10 (45,5%) больных.
Число эпизодов ББИМ в течение суток составило в среднем 3,17±0,37 с суммарной длительностью 2,33±0,26 мин при средней ЧСС 87,31±1,61 уд/мин. Эпизоды ББИМ в виде снижения сегмента ST на ЭКГ выявлены у 7 больных в дневное время, у 3 — как в дневное, так и в ночное время. В 3-й группе эпизоды ББИМ выявлены у 8 больных. Количество эпизодов ББИМ в течение суток составило в среднем 4,25±0,31 с суммарной длительностью 4,13±0,30 мин при средней ЧСС 90,07±3,48 уд/мин. У 2 (25%) больных зарегистрированы эпизоды ББИМ в виде кратковременного подъема сегмента ST на ЭКГ
в утренние часы (с 5.00 до 9.00 ч), у 5 (75%) больных эпизоды ББИМ в виде снижения сегмента ST на ЭКГ регистрировались как в дневное, так и в ночное время. У одного больного отмечались снижение сегмента ST в дневное время при физической нагрузке и кратковременный подъем сегмента ST в ночные часы. Максимальное снижение сегмента ST у большинства больных отмечалось в отведениях V4 и J.
Анализ фармакотерапии, предшествующей стационарному этапу лечения больных ХОБЛ с эпизодами и без эпизодов ББИМ, показал приверженность к β2-агонистам короткого действия и комбинированному препарату беродуалу, а также недостаточное назначение врачами на амбулаторном этапе ингаляционных антихолинергических препаратов короткого и длительного действия. Выявлено, что больные с легким течением ХОБЛ с эпизодами и без эпизодов ББИМ чаще всего по требованию
принимали в виде ингаляций сальбутамол в дозе 100—200 мкг (n=7), беродуал (ипратропиум (20 мкг) + фенотерол (50 мкг)/ингаляционная доза) — 1—2 дозы (n=10) и только 3 (15%) пациента использовали ип ратропия бромид в дозе 40—80 мкг. При среднетяжелом течении ХОБЛ тиотропий бромид (спирива) в дозе 18 мкг/сут в виде ингаляций получали 10 (45,4%) больных, из них 3 — в группе с эпизодами ББИМ и 7 — в группе без эпизодов ББИМ (р=0,691).Формотерол (12 мкг) по 1 ингаляции 2 раза в сутки использовал один больной в группе с ББИМ и один в группе с ББИМ (р=0,991). Постоянно принимали беродуал (ипратропиум (20 мкг)+фенотерол (50 мкг)/ингаляционная доза) 1—2 ингаляционные дозы
3 раза в сутки 6 больных в группе с эпизодами ББИМ и 4 — в группе без эпизодов ББИМ (р=0,391). По требованию принимали беродуал 1—4 ингаляционных дозы 2 больных с эпизодами ББИМ и один больной без эпизодов ББИМ. При тяжелом течении ХОБЛ 3 (37,5%) больных в группе с эпизодами ББИМ и 1 (25%) больной в группе без эпизодов ББИМ принимали в виде ингаляций спириву в дозе 18 мкг/сут+формотерол (12 мкг) 2 раза в сутки (р=1,00). Серетид (25 мкг салметерола и 50 мкг флутиказона пропионата) 2 ингаляции в сутки получал один больной в группе с эпизодами ББИМ. Формотерол (12 мкг) по 1 ингаляции 2 раза в сутки получал один больной в группе с эпизодами ББИМ и 2 — без эпизодов ББИМ (р=0,236). Один больной с группе с эпизодами ББИМ получал преднизолон в дозе 25 мг/сут в сочетании с беродуалом (20 мкг) + фенотерол (50 мкг)/ингаляционная доза) 2 ингаляционные дозы 3 раза в сутки. В группе с эпизодами ББИМ 3 (37,5%) больных и один (25%)
в группе без ББИМ принимали постоянно беродуал более 6 ингаляционных доз в сутки (р=0,236); 3 больных в группе с эпизодами ББИМ принимали 1—4 ингаляционных дозы беродуала по требованию.
Таблица 4. ССО у больных ХОБЛ с эпизодами и без эпизодов ББИМ в течение года.
Поскольку большинство больных, включенных в исследование, в качестве бронходилататора использовали ингаляции беродуала, мы проанализировали режим дозирования данного препарата в группе больных с эпизодами ББИМ при различной степени тяжести ХОБЛ и изучили зависимость ББИМ от ингаляционной дозы беродуала. Установлено, что при легком течении ХОБЛ средняя ингаляционная доза беродуала (ипратропиум (20 мкг) + фенотерол (50 мкг)/ингаляционная доза) на одного больного составила 1,33±0,21, при среднетяжелом течении — 4,23±0,47, при тяжелом— 6,75±0,49. В ходе корреляционного анализа только в группе больных с тяжелым течением выявлена слабая, но достоверная прямая взаимосвязь между дозой беродуала и количеством эпизодов ББИМ в течение суток (r=0,728; р=0,048).
В течение 12-месячного наблюдения за больными ХОБЛ с эпизодами и без эпизодов ББИМ частота развития ССО (впервые возникшая стенокардия напряжения, стабильная стенокардия напряжения I—II функционального класса, прогрессирующая стенокардия, острый инфаркт миокарда, прогностически значимые нарушения ритма) составила 70,8%, из них 43,8% — у больных с тяжелым
течением, что было значительно больше (р=0,0001), чем у больных без эпизодов ББИМ — 20% (табл. 4). Однако достоверность различий получена только по частоте развития стабильной стенокардии (р=0,037).
Полученные в настоящем исследовании результаты свидетельствуют о том, что у больных ХОБЛ с высокой степенью вероятности можно предполагать наличие ББИМ без клинических признаков ишемической болезни сердца. По нашим данным, ББИМ у больных ХОБЛ регистрировалась в 44,4% случаев, т.е. у каждого третьего больного. Проявления ББИМ у больных ХОБЛ в стадии обострения
имеют особенности: эпизоды ББИМ возникали чаще в дневное время, провоцирующими факторами в большинстве случаев являлись физическая и/или эмоциональная нагрузка, курение. Статистически значимых различий по числу больных с эпизодами ББИМ в зависимости от тяжести ХОБЛ не выявлено. Однако отмечена тенденция к увеличению числа больных с эпизодами ББИМ в группе с тяжелым течением ХОБЛ (р=0,06) по сравнению с легким течением ХОБЛ. Выявлены особенности частоты эпизодов ББИМ и их суммарной длительности в течение суток в зависимости от степени тяжести ХОБЛ.
У больных со средней степенью тяжести по сравнению с группой больных с легким течением ХОБЛ достоверные различия отмечены только по суммарной длительности ББИМ за сутки (р=0,02). При тяжелом течении ХОБЛ, в отличие от легкой и средней степени тяжести, достоверно больше были как число эпизодов ББИМ за сутки (р=0,036 и р=0,003 соответственно), так и их суммарная длительность (р=0,001 и р=0,0001 соответственно). Следует отметить, что при легкой степени тяжести эпизоды ББИМ возникали только в дневное время в виде снижения сегмента ST на ЭКГ, при средней степени тяжести ХОБЛ — в дневное и ночное время в виде снижения сегмента ST на ЭКГ и у 9,09% больных в ночное время в виде кратковременного подъема сегмента ST. При тяжелом течении ХОБЛ эпизоды ББИМ регистрировались в утреннее, дневное и ночное время. У больных ХОБЛ с эпизодами ББИМ по данным ХМ ЭКГ установлен ряд закономерностей суточного распределения нарушений ритма сердца. Наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия чаще регистрировалась в дневное и вечернее время, фибрилляция предсердий, пароксизмальная наджелудочковая и желудочковая тахикардия — в ночные и утренние часы. Обнаруженная зависимость между ББИМ и такими показателями, как уровни ОХС, ХС ЛНП, ХС ЛВП, КА, рО2, МСК, АК убедительно доказывает патогенетическое значение в формировании ББИМ у больных ХОБЛ гипоксемии, полицитемии, дислипидемии, дисфункции эндотелия, табакокурения. Наряду с указанными факторами в формировании ББИМ играют роль постоянное использование высоких ингаляционных доз беродуала, о чем свидетельствует полученная слабая прямая корреляция между числом эпизодов ББИМ за сутки и ингаляционной дозой беродуала при тяжелом течении ХОБЛ. У больных с эпизодами ББИМ отмечена более высокая частота развития ССО в течение года.
Заключение
Результаты исследования свидетельствуют о необходимости проведения холтеровского мониторирования электрокардиограммы всем больным хронической обструктивной болезнью легких, независимо от степени тяжести заболевания, разработки индивидуальной комплексной программы реабилитации, включающей модификацию образа жизни и комплексную рациональную медикаментозную терапию как на стационарном, так и амбулаторном этапе.
