Полиморфизм генов eNOS и iNOS при хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца
Несмотря на значительные достижения в лечении ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточности (ХСН), прогноз при них остается крайне серьезным, поэтому по прежнему актуальны своевременная профилактика и ранняя диагностика этих заболеваний. Цель исследования состояла в изучении влияния полиморфизма гена индуцибельной NО синтазы (iNOS) (CCTTT)n, Glu298Asp и диаллельного полиморфизма в четвертом интроне — VNTR intron 4 (полиморфизм 4a/4b) гена эндотелиальной NО–синтазы (eNOS) на функцию эндотелия и риск развития ХСН у больных ИБС. Обследованы 165 пациентов (121 мужчина и 44 женщины, средний возраст 56,7±5,3 года) с ИБС, осложненной ХСН. Сосудодвигательную функцию эндотелия оценивали ультразвуковым методом в пробе с реактивной гиперемией и нитроглицерином. Идентификацию генотипов проводили с помощью анализа продуктов полимеразной цепной реакции. Группу контроля составили 114 человек (54 мужчины и 60 женщин, средний возраст 53,2±4,9 года). Выявлено, что количество повторов полиморфного локуса (CCTTT) n гена iNOS и аллель Glu полиморфного локуса Glu298Asp гена eNOS в гомозиготном состоянии ассоциированы с риском развития ИБС и тяжестью течения ХСН. У гомозигот по аллелю Glu полиморфного локуса Glu298Asp гена eNOS отмечены более выраженные нарушения эндотелийзависимой вазодилатации по сравнению с таковыми у носителей аллеля 298Asp. В ходе исследования не было обнаружено тесных ассоциаций между полиморфизмом VNTR intron 4 гена eNOS и характером течения ХСН, а также с развитием сосудодвигательной дисфункции эндотелия у больных ИБС. Таким образом, установлены ассоциативные взаимосвязи полиморфизма генов iNOS (CCTTT)n) и eNOS (Glu298Asp) с риском развития ИБС и тяжестью течения развившейся ХСН; полиморфизм гена eNOS (Glu298Asp) ассоциировался с нарушением эндотелийзависимой вазодилатации.Тепляков А.Т., Шилов С.Н., Березикова Е.Н., Яковлева Н.Ф., Маянская С.Д., Попова А.А., Лукша Е.Б., Воронина Е.Н., Торим Ю.Ю., Карпов Р.С.
Ключевые слова
хроническая сердечная недостаточность
полиморфизм генов iNOS
eNOS
дисфункция эндотелия
Список литературы
1. Оганов Р.Г. Практика сердечно-сосудистых заболеваний в России: успехи, неудачи, перспективы. Тер арх 2004;6:22—24.
2. Koch W.J. Genetic and phenotypic targeting of beta-adrenergic signaling in heart failure. Mol Cell Biochem 2004;263:5—9.
3. Батюшин М.М. Популяционно-генетические аспекты прогнозирования ХСН. Сердечная недостаточность 2006;1:25—28.
4. Ольбинская Л.И., Лабезник Л.Б. Донаторы оксида азота в кардиологии. М 1998;172.
5. Katz S.D. Mechanisms and implications of endothelial dysfunction in congestive heart failure. Curr Opin Cardiol 1997;12:259—264.
6. Widder J., Bauersachs J., Fraccarollo D. et al. Endothelium-dependent and -independent vasoreactivity of rat basilar artery in chronic heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 2000;35:515—522.
7. Sharma R., Davidoff M.N. Oxidative stress and endothelial dysfunction in heart failure. Congest Heart Fail 2002;8:165—172.
8. Dusting G.J. Nitric oxide in coronary artery disease: roles in atherosclerosis, myocardial reperfusion and heart failure. EXS 1996;76:33—55.
9. Sobrier F. Nitric oxide synthase genes among many others. Hypertension 1999;33:924—926.
10. Шляхто Е.В., Конради А.О. Роль генетических факторов в ремоделировании сердечно-сосудистой системы при гипертонической болезни. Артериальная гипертензия 2002;3:107—114.
11. Котовская Ю.В., Кобалава Ж.Д., Сергеева Т.В. и др. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы и гена NO-синтазы и макрососудистые осложнения при сахарном диабете типа 2. Артериальная гипертензия 2002;3:86—90.
12. Степанов В.А., Пузырев К.В., Спиридонова М.Г. и др. Полиморфизм АПФ и NO-синтазы у лиц с артериальной гипертензией, гипертрофией левого желудочка и гипертрофической кардиомиопатией. Генетика 1998;11: 1578—1581.
13. Miyamoto Y., Saito Y., Kajiyma N. Endothelial nitric oxide synthase gene in positively associated with essential hypertension. Hypertension 1998;32:3—8.
14. Takami S., Wong Z.Y., Stebling M. Linkage analysis of endothelial nitric oxide synthase gene with human blood pressure. J Hypertension 1999;17:1431—1436.
15. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology. Pharmacol Rev 1991;43:109—142.
16. Wang X.L., Mahaney M.C., Sim A.S. et al. Genetic contribution of the endothelial constitute nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxide levels. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:3147—3153.
17. Nadaud S., Bonnardeaux A. Lathrop M. et al. Gene structure, polymorphism and mapping of the human endothelial nitric oxide synthase gene. Biochem Biophis Res Commun 1994;198:1027—1033.
18. Терещенко С.Н., Джаиани Н.А., Моисеев В.С. Генетические аспекты хронической сердечной недостаточности. Тер арх 2000;4:75—77.
19. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Молекулярное клонирование. М: Мир 1984:480.
20. Celermajer D. S., Sorensen K. E., Gooch V. M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992;340:1111—1115.
21. Денисов Е.Н., Коц Я.И., Метельская В.А. и др. О роли оксида азота в эндотелийзависимой регуляции тонуса сосудов при хронической сердечной недостаточности. Сердечная недостаточность 2007;1:52—54.
22. Casas J.P., Cavalleri G.L., Bautista L.E. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and cardiovascular disease: a HuGE review. Am J Epidemiol 2006;164:921—935.
23. Persu A., Stoenoiu M. S., Messiaen T. et al. Modifier effect of eNOS in autosomal dominant polycystic kidney disease. Hum Mol Genet 2002;11:229—241.
24. Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Затейщикова А.А. и др. Полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтазы и гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертонией. Кардиология 2002;3:30—34.
25. Кузнецова Т.Ю., Дуданов И.П., Гаврилов Д.В. и др. Хроническая сердечная недостаточность у пациентов с артериальной гипертензией и полиморфизмы Glu298Asp гена эндотелиальной NO-синтазы и С242Тр22phox гена NADPH-оксидазы. Сердечная недостаточность 2007;6: 274—278.
26. Wolf B., Grabe H.J., Schluter C. et al. Endothelial nitric oxide synthase Glu298Asp gene polymorphism, blood pressure and hypertension in a general population sample. J Hypertens 2005;23:1361—1366.
27. Czarnecka D., Kawecka-Jaszcz K., Stolarz K. et al. Ambulatory blood pressure, left ventricular mass and vascular phenotypes in relation to the endothelial nitric oxide synthase gene Glu298Asp and intron 4 polymorphisms in a population-based family study. J Hum Hypertens 2005;19:413—420.
28. McNamara D.M., Holubkov R., Postava L. et al. Effect of the Asp298 variant of endothelial nitric oxide synthase on survival for patients with congestive heart failure. Circulation 2003;107:1598—1602.
29. Britten M.B., Schachinger V., Dimmeler S. et al. eNOS-polymorphism is associated with coronary endothelial dysfunction. Eur Heart J 1999;20:144—146.
30. Imamura A., Takahashi R., Murakami R. et al. The effects of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms on endothelial function and metabolic risk factors in healthy subjects: the significance of plasma adiponectin levels. Eur J Endocrinol 2008;158:189—195.
31. Dell`Omo G., Penno G., Pucci L. et al. Lack of association between endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms, microalbuminuria and endothelial dysfunction in hypertensive men. J Hypertens 2007; 25:1389—1395.
32. Karvonen J., Kauma H., Kervinen K. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene Glu298Asp polymorphism and blood pressure, left ventricular mass and carotid artery atherosclerosis in a population-based cohort. J Intern Med 2002; 251:102—110.
33. Warpeha K.M., Xu W., Liu L. et al. Genotyping and functional analysis of a polymorphic (CCTTT) (n) repeat of NOS2A in diabetic retinopathy. FASEB J 1999;13:1825—1832.
34. Haywood G.A., Tsao P.S., von der Leyen H.E. et al. Exspression of inducible nitric oxide synthase in human heart failure. Circulation 1996;93:1087—1094.
35. Adams V., Nehrhoff B., Spate U. et al. Induction of iNOS expression in skeletal muscle by IL-1beta and NFkappaB activation: an in vitro and in vivo study. Cardiovasc Res 2002;54:95—104.
36. Ferlito S. Cardiovascular diseases and nitric oxide in humans. Minerva Cardioangiol 2000;48:379—386.
37. Gealekman O., Abassi Z. ,Rubinstein I. et al. Role of myocardial inducible nitric oxide synthase in contractile dysfunction and beta-adrenergic hyporesponsiveness in rats with experimental volume-overload heart failure. Circulation 2002;15:236—243.
38. Wollert K.C., Fiedler B., Gambaryan S. et al. Gene transfer of cGMPdependenet protein kines I enhances the antihypertrophic effects of nitric oxide in cardiomyocytes. Hypertension 2002;39:87—92.
39. Arstall M.A., Sawyer D.B., Fukazawa R. et al. Cytokine-mediated apoptosis in cardiac myocytes: the role of inducible nitric oxide synthase induction and peroxynitrite generation. Circ Res 1999;85:829—840.
40. Oyama J., Frantz S., Blais Jr C. Nitric oxide, cell death, and heart failure. Heart Fail Rev 2002;7:327—334.
Об авторах / Для корреспонденции
Отделения сердечной недостаточности ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН, ТомскТепляков А.Т. - д.м.н., проф., руководитель отделения.
Торим Ю.Ю. - н.с. отделения.
Карпов Р.С. - д.м.н., проф., академик РАМН, директор, зав. отделением атеросклероза и хронической ИБС.
Новосибирский государственный медицинский университет
Шилов С.Н. - к.м.н., ассистент кафедры патофизиологии и клинической патофизиологии.
Березикова Е.Н. – к.м.н., ассистент кафедры патологической физиологии и клинической патофизиологии.
Кафедра поликлинической терапии
Яковлева Н.Ф. - аспирант кафедры.
Попова А.А. - к.м.н., доцент кафедры.
Лукша Е.Б. - к.м.н., ассистент кафедры.
Маянская С.Д. - д.м.н., проф., зав. кафедрой.
Новосибирский институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения РАН
Воронина Е.Н. - н.с.
E-mail: sergei@rnp.ru
Также по теме
