Половые особенности кислородного обеспечения мозга
От избыточной массы тела страдает около 30% населения Земли [1], а за истекшее десятилетие распространенность ожирения увеличилась на 75% [2]. Ожирение существенно осложняет людям жизнь, и хотя его сложно назвать заболеванием, так как ни в одном медицинском справочнике нет подобного термина, все-таки это достаточно серьезная форма нарушения дееспособности нашего организма [3].
Избыточная масса тела достоверно связана с риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) и смерти. При избыточной массе тела снижается функциональная активность миокарда [4]. Ожирение потенцирует действие таких факторов риска, как высокое артериальное давление (АД), нарушение толерантности к глюкозе, низкий уровень липопротеидов высокой плотности (ЛВП), высокий уровень в крови триглицеридов (ТГ) и липопротеидов низкой плотности (ЛНП)[5]. Нарушение баланса свободно циркулирующих в крови липидов способствует образованию атеросклеротических бляшек (АСБ), которые затрудняют движение крови по сосудам. Наравне с коронарными поражаются сосуды, питающие головной мозг, что определяет неразрывную связь развития патологического процесса в головном мозге и сердце.
Атеросклероз человека определенно ассоциирован с полом. У мужчин атеросклероз возникает достаточно рано, а к 50 годам его распространенность достигает 100%. Женщины молодого и зрелого возраста, напротив, не имеют признаков атеросклеротических поражений, а при наступлении менопаузы риск развития атеросклероза резко возрастает [6].
Пол и масса тела пациента влияют на структурно-функциональное состояние левого желудочка (ЛЖ) [7], что формирует особенности гемодинамического обеспечения всего организма.
Общеизвестно, что развитие жировых отложений у женщин выражено в большей степени, чем у мужчин. Жировая ткань является важной составляющей эндокринной системы, секретируя более 30 различных адипокинов, которые регулируют широкий спектр метаболических и иммунных процессов. При ожирении развивается воспаление жировой ткани, характеризующееся инфильтрацией макрофагами, нарушением секреции адипокинов, развитием инсулинорезистентности [8].
Целью данного исследования являлось изучение половых особенностей механизмов развития атеросклероза и обеспечения мозга кислородом при избыточной массе тела.
Материал и методы
Обследованы 114 пациентов с мультифокальным атеросклерозом, гемодинамически значимым атеросклерозом брахиоцефальных артерий (БЦА) без инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе, среди них 68 (60%) мужчин, 46 (40%) женщины.
На основе антропометрических показателей (масса тела и рост) вычисляли индекс массы тела (ИМТ, кг/м2) и площадь поверхности тела (м2). Обследование больных проводили перед реконструктивными операциями на артериях брахиоцефального бассейна. Клиническая характеристика обследованных пациентов приведена в табл. 1.
Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов (M±m)
Примечание. ИМТ — индекс массы тела; БЦА — брахиоцефальные артерии; ХНМК — хроническое нарушение мозгового кровообращения (по классификации А.В. Покровского).
Оценку кислородного обеспечения головного мозга проводили с помощью транскраниального спектроскопического мониторинга с билатеральным измерением церебральной оксигенации в лобно-височных областях головного мозга прибором «INVOS-5100» (США). Одновременно регистрировали параметры центральной гемодинамики: частоту сердечных сокращений (ЧСС, цикл/мин), АД (мм рт.ст.), насыщение артериальной крови кислородом. На основе измеренных показателей рассчитывали индексы доставки и потребления кислорода (ИДО2 и ИПО2), коэффициент экстракции кислорода (КЭК) тканями мозга.
Всем пациентам проведено эхокардиографическое исследование сердца. На основе измеренных показателей рассчитывали массу миокарда (ММ, г) ЛЖ и фракцию выброса (ФВ, %) ЛЖ.
Проводили биохимическое исследование липидного состава крови. В анализ включали только показатели, которые имели половые различия: ЛВП, ТГ, коэффициент атерогенности (КА).
Удаленные в результате эндартерэктомии АСБ были подвергнуты гистологическому анализу. Обзорную гистологию и морфометрические исследования проводили с помощью программно-микроскопного комплекса, который включал световой микроскоп фирмы ZEISS, цифровую видеокамеру AxioCam MRc и компьютер Pentium 4.
Статистическую обработку данных осуществляли с помощью программы Statistica 6.0. Результаты приведены в виде среднего значения ± ошибка среднего (M±m). Для оценки зависимости изучаемых параметров от ИМТ использовали метод линейного регрессионного анализа с определением коэффициента корреляции (r) и статистической значимости выявленных закономерностей. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.
Результаты
При анализе ИМТ у взрослых пациентов подразумевается, что такая составляющая, как рост, является величиной постоянной, а изменения ИМТ связаны только с массой тела. Учитывая это, в работе, несмотря на то, что все показатели анализировались в зависимости от значений ИМТ, мы уделяли основное внимание выраженности избыточной массы тела. В среднем женщины по сравнению с мужчинами имели статистически более выраженное развитие жировой ткани (p<0,05), так как при меньшей площади поверхности тела у них статистически значимо более высокий ИМТ (см. табл. 1).
У всех больных в анализируемых группах имелся верифицированный специалистами мультифокальный атеросклероз, поэтому были проанализированы половые различия липидного состава крови в зависимости от выраженности избыточной массы тела. По содержанию общего холестерина, ЛНП и липопротеидов очень низкой плотности статистически значимых половых различий в зависимости от выраженности массы тела не выявлено. Мужчины и женщины имели статистически значимые различия по содержанию ЛВП (1,0±0,05 и 1,2±0,04 ммоль/л соответственно; p<0,05). Содержание ЛВП значимо не изменялось в зависимости от увеличения массы тела как у женщин (r=–0,06; p>0,05), так и у мужчин (r=–0,29; p>0,05). В отличие от женщин, у мужчин отмечалась более выраженная связь содержания ТГ с массой тела (r=0,08; p>0,05 и r=0,42; p<0,01 соответственно), а также КА (рис. 1).
Таким образом, в анализируемых группах отмечались половые различия в механизмах прогрессирования атеросклероза в зависимости от степени выраженности избыточной массы тела. У женщин, в отличие от мужчин, избыточная масса тела не является существенным критерием для развития дисбаланса липидного обмена. У мужчин увеличение массы тела приводит к выраженным изменениям соотношений атерогенных и антиатерогенных липопротеидов. Это свидетельствует о том, что избыточная масса тела у мужчин является значимым фактором риска развития атеросклероза.
По качественным характеристикам атеросклероз у мужчин и женщин не различается (табл. 2). Анализ АСБ в группах мужчин и женщин показал гистологическую идентичность АСБ, однако обращает внимание более высокий процент некродистрофического типа нестабильной АСБ у женщин, что может свидетельствовать о более выраженном воспалительном процессе.
Таблица 2. Гистологическая характеристика АСБ у мужчин и женщин
Примечание. АСБ — атеросклеротическая бляшка.
Увеличение массы тела у больных с мультифокальным атеросклерозом способствует возрастанию степени напряжения работы ЛЖ, что проявляется в увеличении его систолической функции. В характере данных изменений половых различий не существует, однако обращает внимание, что в анализируемых группах ФВ ЛЖ у женщин статистически значимо выше, чем у мужчин (68±0,8 и 65±0,9% соответственно; p<0,01) (рис. 2).
Возрастающее напряжение миокарда ЛЖ обусловливает необходимость подключения дополнительных резервов, которые реализуются за счет прогрессирующей гипертрофии. Следствием развития гипертрофии является увеличение ММ ЛЖ, поэтому увеличение массы тела у больных с мультифокальным атеросклерозом связано с возрастанием ММ ЛЖ. В отсутствие избыточной массы тела (ИМТ<25 кг/м2) ММ ЛЖ у мужчин статистически значимо (p<0,05) больше, чем у женщин, что, возможно, объясняется более крупным телосложением мужчин. Однако с увеличением ИМТ у женщин отмечается более выраженное прогрессирование гипертрофии ЛЖ, что в дальнейшем приведет к более выраженной дисфункции ЛЖ.
Развитие гипертрофии и, как следствие, увеличение ММ ЛЖ, являются теми механизмами, которые берут на себя основную нагрузку в компенсации нарушения кровообращения при развитии атеросклероза. В результате развития структурно-функциональных нарушений ЛЖ по мере увеличения массы тела гемодинамика большого круга кровообращения половых различий не имеет: сердечный индекс (СИ) у мужчин 2,3±0,09 л/мин/м2 и у женщин 2,4±0,10 л/мин/м2. Однако кислородное обеспечение мозга имеет некоторые половые различия: у мужчин доставка и потребление кислорода зависят от массы тела в большей степени, чем у женщин (табл. 3).
Таблица 3. Корреляционные связи (r) ИМТ с кислородным обеспечением мозга у мужчин и женщин с мультифокальным атеросклерозом
Примечание. Достоверность отличий между группами мужчин и женщин: * — p<0,05, ** — p<0,01. СИ — сердечный индекс; ИДО2 — индекс доставки кислорода; ИПО2 — индекс потребления кислорода; КЭК — коэффициент экстракции кислорода.
Обращает внимание статистически значимая зависимость экстракции кислорода из крови от увеличения массы тела у мужчин. У мужчин по сравнению с женщинами оказался в среднем более высокий уровень гемоглобина (145±2,1 и 136±2,0 г/л соответственно; p<0,01). С увеличением массы тела у мужчин отмечается увеличение концентрации гемоглобина в крови, а у женщин, наоборот, снижение (рис. 3).
Однако, несмотря на данные отличия, у мужчин кислородная емкость крови по мере увеличения массы тела снижается (на примере КЭК), а у женщин остается постоянной (см. табл. 3). Данная динамика может свидетельствовать об истощении резервных возможностей газотранспортной функции крови у мужчин и, наоборот, высокой активности резервов у женщин.
Таким образом, несмотря на одинаковую выраженность качественных характеристик атеросклероза, по мере увеличения массы тела существуют явные половые различия в механизмах липидного обмена и обеспечении мозга кислородом.
Обсуждение
Ранее нами было показано, что при повышении ИМТ у больных ИБС прогрессируют нарушения гемодинамики [9]. Анализ половых различий развития атеросклероза показал, что по мере увеличения массы тела атеросклероз у мужчин приобретает все более «агрессивный» характер, что проявляется в тенденции к снижению уровня ЛВП (p<0,05), увеличении концентрации ТГ и КА. На прогрессирование липидного дисбаланса увеличение массы тела у женщин не оказывает существенного влияния, а неблагоприятное течение атеросклероза у женщин, вероятно, связано с большей выраженностью воспалительного процесса. Действительно, по данным литературы, увеличение ИМТ у женщин по сравнению с мужчинами сопровождается статистически значимо более выраженным развитием жировой ткани, воспаление которой является связующим звеном между ожирением и атеросклерозом [8]. Эпидемиологические данные также свидетельствуют о том, что воспалительный процесс, связанный с образованием АСБ, может различаться у женщин и мужчин [10].
Повышение концентрации гемоглобина в крови связано с нарушением деформируемости эритроцитов и способствует увеличению вязкости крови. Вязкость крови — одна из интегральных характеристик микроциркуляции, существенно влияющих на гемодинамические параметры за счет долевого участия вязкости крови в механизмах регуляции АД и органной перфузии. Связанные с этим нарушение кровообращения в капиллярах и изменение давления в них стимулируют утолщение базальной мембраны, ведут к снижению коэффициента диффузионной доставки кислорода к тканям [11, 12]. Деформируемость является важнейшим свойством эритроцитов, обусловливающим их способность выполнять транспортную функцию, поэтому при высокой деформируемости эритроцитов происходит максимальный перенос кислорода в клетки, а при ее ухудшении (повышении жесткости) поступление кислорода в клетки резко снижается, тканевое рО2 падает [11]. Поэтому увеличение концентрации гемоглобина при увеличении массы тела у мужчин может быть признаком нарушения деформируемости эритроцитов и приводить к снижению эффективности обеспечения периферических тканей кислородом за счет ограниченных возможностей газотранспортной функции крови. У женщин при увеличении массы тела не выявляются нарушения в реологии крови, что свидетельствует о более высоких, чем у мужчин, возможностях газотранспортной функции крови.
Гемоглобин служит косвенным показателем функциональных возможностей эндотелия. В условиях повышенной вязкости крови создаются гемодинамические и биохимические условия повреждения эндотелия, усугубления течения атеросклероза [13]. Согласно данным литературы, при дисфункции эндотелия (ДЭ) нарушается образование различных NO-производных гемоглобина, что влияет не только на высвобождение ими NO в различных участках сосудистого русла, но и на сродство гемоглобина к кислороду, и, соответственно, оптимальное протекание оксигенации/деоксигенации крови в капиллярах малого/большого круга кровообращения. Формирование ДЭ ведет к изменению кислородсвязывающих свойств крови, возникновению гипоксии и усилению проявления ДЭ [14]. Повышенное содержание гемоглобина у мужчин свидетельствует о более выраженной у них ДЭ. Действительно, количественная характеристика атеросклероза в анализируемых группах показывает наличие половых различий. У мужчин, в отличие от женщин, АСБ существенно больше по размерам — по критериям ECST у мужчин стеноз внутренней сонной артерии (ВСА) составил более 65%, а у женщин в среднем по группе стеноз ВСА составил только 44±3,6%, а показанием к хирургическому лечению в 57% случаев у женщин помимо имеющегося атеросклероза БЦА являлась сопутствующая патологическая извитость ВСА.
У мужчин по сравнению с женщинами отмечается менее выраженная зависимость гипертрофии ЛЖ от массы тела (r=0,11 и r=0,20 соответственно; p>0,05). При этом увеличение ММ ЛЖ по мере увеличения массы тела у женщин дает возможность компенсаторно поддерживать ФВ ЛЖ (r=0,23; p>0,05), а у мужчин наблюдается отрицательная корреляция ФВ ЛЖ с ММ ЛЖ (r= –0,25; p<0,05). Это может свидетельствовать о том, что механизмы обеспечения адекватного сердечного выброса имеют половые различия.
Необходимо подчеркнуть, что мы анализировали группы больных с мультифокальным атеросклерозом, у которых в анамнезе не было ИМ, а это подтверждают показатели сократительной функции ЛЖ. Однако более высокая ФВ ЛЖ у женщин, требующая высокого энергетического обмена, быстрее приведет к снижению резервных возможностей миокарда. Вероятно, поэтому у женщин летальность от сердечно-сосудистых причин составляет 55%, в то время как в группе мужчин 43% [15]. По данным проспективных исследований, после перенесенного острого ИМ риск внезапной смерти у женщин также значительно выше, чем у мужчин [16, 17].
Отмеченные нами половые различия в механизмах развития атеросклероза и кислородного обеспечения одного из важнейших органов-мишеней (головного мозга) требуют разного подхода к профилактике и лечению атерогенных дислипидемий у мужчин и женщин. Однако существующие медицинские рекомендации основаны на данных, полученных в исследованиях с преимущественным включением мужчин [18, 19]. Возможно, лечение мужчин и женщин по единым принципам является причиной того, что за последние годы зарегистрировано снижение летальности у мужчин, но не у женщин [20, 21].
