Сердечно-сосудистые заболевания сохраняют ведущее место как причина смертности населения развитых стран. В настоящее время во всех странах наблюдается неуклонный рост числа случаев хронической сердечной недостаточности (ХСН). По данным J.J. Mc Murray и M.C. Petrie, в большинстве промышленно развитых стран на лечение ХСН расходуется от 1 до 2% всех средств, выделяемых на здравоохранение [1]. По данным европейского эпидемиологического исследования EuroHeart Survey HF, в течение 12 нед после выписки из стационара повторно госпитализируются 24% пациентов с ХСН [2].
В связи с этим все актуальнее становится поиск новых лекарственных средств. Большой арсенал имеющихся препаратов, выдающиеся успехи кардиохирургии, все расширяющееся значение профилактики до сих пор не смогли существенно понизить угрожающую статистику смертности.
В последние десятилетия растущее внимание вызывают новые лекарственные средства, эффект которых подтвержден и в эксперименте, и в клинике. Несомненный интерес представляет созданный в ряде ведущих отечественных исследовательских институтов препарат мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат – ЭМГПС) [3, 4]. Этот препарат относится к группе сукцинатов (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат). К настоящему времени накоплены значительный экспериментальный материал и клинический опыт, свидетельствующие о большом диапазоне лечебного эффекта ЭМГПС [5].
Мексидол – препарат с поликомпонентным спектром фармакологических эффектов и многофакторным механизмом действия.
Наиболее важными являются антиоксидантное, антигипоксантное, мембранопротекторное, ноотропное, анксиолитическое, противосудорожное действия [6]. Обнаружены также мембранотропное действие, способность влиять на функционирование рецепторов и мембраносвязанных ферментов [7], что обеспечивает влияние на процессы, связанные с передачей информации. Появились сведения о положительном эффекте лечения ЭМГПС при инсультах [8], гиперлипидемии, судорожных состояниях, стрессах [6], алкоголизме и наркомании [4], артериальной гипертензии [9], метаболическом синдроме [10]. Кроме того, появились сведения об успешном применении ЭМГПС при аортокоронарном шунтировании [11], реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения [12]. Препарат уменьшает последствия реперфузионного синдрома при коронарной недостаточности.
Среди показаний доминирует включение в комплексную терапию при остром нарушении мозгового кровообращения, когнитивных расстройствах на фоне атеросклеротического поражения сосудов головного мозга [8].
Цель настоящего исследования: изучить влияние ЭМГПС в комплексном лечении больных с сердечной недостаточностью.
Материал и методы
Данное исследование проводили в течение 3 лет в РНПЦ «Кардиология», Минск, Беларусь. Были включены 100 больных: 85 мужчин и 15 женщин, страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС), постинфарктным кардиосклерозом, не менее чем через 6 мес от начала острого периода Q-инфаркта миокарда, не осложненного острой левожелудочковой недостаточностью. По классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) у всех больных имелась ХСН II—III функционального класса (ФК). Средний возраст пациентов составлял 56,4±4,8 года.
В соответствии с канадской классификацией у 48 больных был выявлен II ФК стенокардии, у 42 — III ФК. Многососудистое поражение коронарных артерий по данным коронарографии выявлено у 42 пациентов. Поражение 4 сосудов и более было у 5 больных, 3-сосудистое — у 30, 2-сосудистое — у 7.
В комплекс функциональной диагностики входили такие методы, как электрокардиография, эхокардиография, определение вариабельности ритма сердца (ВРС) с помощью компьютерного комплекса Импекард-М [13]. Использовали также тест с 6-минутной ходьбой (6-ТХ). Важно заметить, что через 20—30 мин после 6-ТХ пробу повторяли, сопоставляя результаты обоих тестов. Таким способом можно количественно оценить адаптационные возможности системы кровообращения [14, 15]. Диагностическое и прогностическое значение парных нагрузочных проб и индекса адаптации нами было описано ранее [13, 16].
Комплексная оценка клинического состояния больных проводилась с использованием шкалы оценки клинического состояния (ШОКС, модификация В.Ю. Мареева, 2000). Обязательным условием включения в исследование было получение информированного согласия больных.
Из исследования исключали больных с ХСН IV ФК, в остром периоде крупноочагового инфаркта миокарда, при постоянной форме мерцательной аритмии, клапанных пороках сердца, ранее перенесенном аортокоронарном шунтировании, сопутствующих тяжелых заболеваниях, декомпенсированном течении сахарного диабета.
Помимо общепринятых тестов инструментальной функциональной диагностики была проведена оценка уровня тревожности и депрессии. Тревожно-депрессивную симптоматику выявляли с использованием методики Ч.Д. Спилберга в адаптации Ю.Л. Ханина. Для оценки качества жизни использовали Миннесотский опросник (MLHEQ).
Комплекс лабораторных методов исследования включал определение биохимических показателей крови (глюкоза, мочевина, креатинин, мочевая кислота, трансаминазы, натрий, калий, общий холестерин, триглицериды, холестерин липопротеидов высокой плотности). Мозговой натрийуретический пептид в плазме крови определяли методом иммуноферментного анализа на анализаторе Multiscan-E (Thermoelectron Corp., Финляндия) с помощью тест-системы Peninsula Laboratories (США). Определяли высокочувствительный С-реактивный белок (вч-СРБ), α-фактор некроза опухоли (α-ФНО) и интерлейкин (ИЛ)-6 методом иммуноферментного анализа. В динамике исследовали уровень малонового диальдегида (МДА), являющегося основным продуктом перекисного окисления липидов (ПОЛ).
Больные, включенные в исследование, были рандомизированы на 2 группы: 1-я (контрольная) включала 48 больных, получавших базовую терапию (лизиноприл 45,6%, рамиприл 12,4%, периндоприл 42%), α-адреноблокатор (карведилол 27,4%, бисопролол 53,6%, небиволол 20%); диуретики 69,8% и спиронолактон 18,9%; 2-я (основная) группа включала 52 пациента, которые дополнительно к базовой терапии принимали мексидол по 0,125 г 2 раза в сутки в течение 3 мес.
Общая продолжительность наблюдения составила 12 мес. Контрольное обследование проводили через 3, 6 и 12 мес лечения.
Результаты
За трехлетний период наблюдения получена сравнительная оценка сердечно-сосудистых осложнений фатального (табл. 1) и нефатального (табл. 2) характера.
Таблица 1. Фатальные сердечно-сосудистые осложнения у больных с ХСН за трехлетний период наблюдения
Примечание. Здесь и в табл. 2—6: ХСН — хроническая сердечная недостаточность.
Таблица 2. Повторные нефатальные сердечно-сосудистые осложнения у больных ХСН за трехлетний период наблюдения
Суммируя относительную частоту всех сердечно-сосудистых осложнений в течение 3 лет, удалось выявить, что осложнения в контрольной группе были у 43 (84,0%) пациентов, а в основной – у 22 (42,3%) пациентов. В контрольной группе завершили исследование 43 больных (5 умерли). Из 52 больных основной группы завершили исследование 50 (2 умерли).
Динамика основных клинико-функциональных показателей, свидетельствующих об эффективности лечения, представлена в табл. 3.
Таблица 3. Изменения клинико-функциональных показателей у больных с ХСН на фоне базовой терапии (контрольная группа) и терапии с дополнительным включением ЭМГПС (основная группа)
Примечание. ФК — функциональный класс; NYHA — классификация Нью-Йоркской ассоциации сердца; ШОКС — шкала оценки клинического состояния; КЖ — качество жизни; 6-ТХ — тест с 6-минутной ходьбой; ИА — индекс адаптации, определяемый как отношение показателей 6-ТХ (II) к 6-ТХ (I).
Динамика эхокардиографических данных свидетельствовала, что в основной группе произошло существенное улучшение гемодинамики. Это проявилось и в достоверном увеличении фракции выброса левого желудочка (с 46,6±1,81 до 50,8±1,98 мл через 12 мес), в то время как в контрольной группе динамика была достоверно менее выраженной — с 44,10±2,21 до 45,8±2,43 мл. Это же подтверждается и динамикой давления в легочной артерии. В основной группе достоверно уменьшалось отношение Е/А, что свидетельствовало о замедлении ремоделирования.
При анализе ВРС выявлено достоверное увеличение показателя SDNN (среднее квадратичное отклонение) в основной группе (с 57,51±2,70 до 87,51±2,70) в отличие от контрольной группы (с 54,81±3,55 до 54,85±3,55). Это свидетельствует об усилении автономной регуляции, т.е. снижении напряжения регуляторных систем [17].
При оценке динамики показателей 6-ТХ в контрольной группе в процессе лечения расстояние, которое больной может пройти до появления болей, увеличивалась с 330 до 468 м (p<0,001), в основной группе — с 372 до 520 м к концу периода наблюдения (p<0,001). Весьма информативны результаты парных нагрузочных проб, которые позволяют оценить резервы адаптации. Так, индекс адаптации у больных контрольной группы увеличивался к концу года с 0,92 до 1,02. В основной группе индекс адаптации постепенно увеличивался с 1,07 до 1,14, что свидетельствует об увеличении адаптационного резерва.
Представляет интерес изучение влияния ЭМГПС на динамику показателей окислительного стресса и активности антиоксидантной системы. Полученные нами данные (табл. 4) свидетельствуют об отчетливой тенденции к увеличению уровня конечного продукта перекисного окисления липидов — малонового диальдегида (МДА) за период наблюдения. Активность основного фермента, ответственного за устранение супероксид-радикалов (СОД) за 6 мес терапии у них не изменилась. Таким образом, стандартная терапия слабо контролировала неблагоприятную динамику ПОЛ у пациентов с ХСН. В то же время у пациентов основной группы, получавших комбинированную терапию с включением ЭМГПС, уровень МДА уменьшался, что свидетельствует о снижении выраженности ПОЛ. Оценка динамики показателей СОД на фоне приема ЭМГПС позволила выявить значительный рост активности данного фермента, вплоть до достижения и даже превышения среднего значения у здоровых лиц. Положительной динамикой характеризовался также уровень антиоксидантной защиты — глутатионпероксидазы (ГП) у пациентов, принимавших комбинацию препаратов с ЭМГПС. Это повышение активности ГП было достоверно (p<0,05). Все это свидетельствует об активизации антиоксидантных систем защиты и уменьшении выраженности окислительного стресса. Таким образом, применение ЭМГПС в качестве дополнительной терапии при ХСН повышает антиоксидантный потенциал и замедляет процессы ПОЛ, препятствуя накоплению продуктов свободно-радикального окисления.
Таблица 4. Изменение показателей окислительного стресса у больных с ХСН на фоне базовой терапии (контрольная группа) и ее комбинации с ЭМГПС (основная группа)
Примечание. * — p<0,01; ** — p<0,001; *** — p<0,05 — достоверность различий по сравнению с исходными данными; СОД — супероксид-радикалы; ГП — глутатионпероксидаза; МДА — малоновый диальдегид.
Представляет интерес динамика маркеров воспалительного процесса, которая отражена в табл. 5. Эти данные достоверно свидетельствуют о том, что под влиянием ЭМГПС отчетливо снижается воспалительная активность.
Таблица 5. Изменение значений маркеров воспаления у больных с ХСН на фоне базовой терапии и терапии с дополнительным включением ЭМГПС
Примечание. * — p<0,01; ** — p<0,001 — достоверность различий по сравнению с исходными данными; α-ФНО — α-фактор некроза опухоли; СРБ — С-реактивный белок.
Динамика психосоматических особенностей и качества жизни больных ХСН на фоне назначенной терапии представлена в табл. 6. Показатели качества жизни отражали более значительное улучшение в основной группе. Динамика показателей ФК по классификации NYHA также подчеркивает более заметное улучшение ФК в основной группе. За время наблюдения в основной группе не выявлено ухудшения психологического статуса больных; напротив, выраженность депрессии и тревожности в процессе лечения статистически значимо уменьшалась.
Таблица 6. Динамика психосоматических особенностей и качества жизни у больных с ХСН на фоне терапии по шкале HADS (госпитальные тревоги и депрессии)
Примечание. * — достоверность различий р<0,05.
По данным различных исследований, качество жизни напрямую связано с уровнем тревоги и депрессии у пациентов с ИБС и ХСН [18]. Исходно в обеих изученных нами группах пациентов с ХСН качество жизни было на низком уровне. К концу периода наблюдения у пациентов основной группы отмечено повышение уровня качества жизни по результатам тестирования. Это подтверждено динамикой средней оценки (с 45,4±3,06 до 32,6±3,47 балла; p<0,05). В контрольной группе по этим показателям наблюдалось незначительное улучшение качества жизни (с 45,3±4,52 до 43,45±2,28 балла; p<0,01).
Для усиления антиоксидантных свойств ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента мы применили их комбинацию с оксипиридина сукцинат, обладающим выраженными антиоксидантными и антигипоксическими свойствами. Это многогранное дейст вие изученной комбинации с ЭМГПС подтверждено клинико-функциональными и биохимическими данными. Целесообразно подчеркнуть, что применение ЭМГПС в основной группе увеличивало индекс адаптации (preconditioning) [19].
Особенно важная для клиницистов закономерность — доказанная положительная реакция на невротический и депрессивный статус. Следует отметить, что по результатам тестирования у пациентов основной группы зарегистрировано достоверное улучшение качества жизни по всем шкалам опросника. Особенно значимые и достоверные изменения отмечены по шкалам физического здоровья, социального и ролевого функционирования, а также психического здоровья. Эти данные теснее связаны с нормализацией эмоционального состояния, чем физического (7,78 и 63,23% соответственно).
За период наблюдения у больных основной группы значительно сократилось количество госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН (p<0,001). На момент включения в исследование 12 (25%) пациентов контрольной группы повторно госпитализировались, 6 (12%) из 48 госпитализировались неоднократно. У больных основной группы 4 (7%) из 52 потребовалась повторная госпитализация из-за декомпенсации ХСН.
В заключение следует подчеркнуть одну особенность клинического обследования больных с ХСН. Известно, что при таких субъективно отраженных жалобах, как одышка, утомляемость, чувство тревожности, депрессии существует опасность разночтения [20]. Поэтому в одной из публикаций было проведено сопоставление объективных признаков болезни (disease) и симптомов нездоровья субъективного характера (illness) [21—23]. Проведенное нами обследование показывает, что включение ЭМГПС в лекарственный комплекс при сердечной недостаточности сопровождается положительными сдвигами как объективного, так и субъективного характера.
Выводы
Использование мексидола в комплексном лечении больных с хронической сердечной недостаточностью (по 250 мг/сут в течение 3 мес) способствует быстрой клинической стабилизации больных, сокращает число осложнений и необходимость повторных госпитализаций.
Применение ЭМГПС в комплексной терапии повышает толерантность к физической нагрузке, приводит к улучшению клинико-функциональных и эхокардиографических показателей.
Добавление в традиционную схему лечения ЭМГПС по данным парного теста с 6-минутной ходьбой увеличивает индекс адаптации.
На фоне дополнительного введения ЭМГПС выражены снижение показателей окислительного стресса, активация защитных антиоксидантных свойств и снижение выраженности системы воспаления, что тормозит прогрессирование хронической сердечной недостаточности.
Включение мексидола в комбинированную терапию хронической сердечной недостаточности снижает уровень тревоги и депрессии пациентов, повышает качество жизни.
