Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается самым тяжелым и прогностически неблагоприятным осложнением заболеваний сердечно-сосудистой системы, прежде всего ишемической болезни сердца (ИБС), снижающим качество жизни и обусловливающим высокую смертность больных [1—2]. Распространенность ХСН в США составляет 2,2%, в европейской популяции достигает 2%, а в России — 6% и значительно возрастает с увеличением возраста [3—5]. В развитии ХСН важная роль принадлежит гиперактивности ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатико-адреналовой систем [6]. Адренергическая стимуляция вместе с постоянной активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы вызывает тахикардию и периферическую вазоконстрикцию, ведет к прогрессирующему ремоделированию миокарда, способствует апоптозу [7—8].
В последние годы в дополнение к гемодинамической и нейрогуморальной концепциям развития ХСН широкое развитие получили теория дисфункции эндотелия [9], характеризующейся дисбалансом сосудосуживающих и сосудорасширяющих веществ, повышенной экспрессией молекул межклеточной адгезии [10—11]. При развитии ХСН дисфункция эндотелия приводит к избыточной вазоконстрикции, повышению постнагрузки, гипоперфузии периферических органов, снижению переносимости физической нагрузки [12]. Нарушение функции эндотелия прямо коррелирует с увеличением экспрессии молекул адгезии VCAM-1 и E-селектина, обеспечивающих клеточный контакт, адгезию клеток на эндотелии [13—14].
Значительно отягощает течение ХСН присоединение постоянной формы фибрилляции предсердий (ФП). Она является одним из наиболее тяжелых и распространенных нарушений ритма сердца, встречается у 0,4% популяции [15—16]. ФП ведет к изменениям геометрии внутрисердечных структур, т.е. к развитию ремоделирования миокарда, изменяет процессы расслабления стенок желудочков (нарушение диастолической функции сердца). При постоянных формах ФП нарушается систолическая функция миокарда, сопровождающаяся снижением сократительной способности левого желудочка (ЛЖ) [15]. Важными аспектами проблемы ХСН и ФП являются поиск и разработка новых подходов к лечению с использованием средств, влияющих на процессы ремоделирования миокарда и адгезивную функцию эндотелия.
Многочисленные эффекты β-адреноблокаторов стали основанием для их широкого использования при ИБС и ХСН. Способность при длительном применении карведилола уменьшать смертность у больных с тяжелой ХСН доказана в проспективных рандомизированных исследованиях (COPERNICUS, CAPRICORN) [17, 18]. В исследовании MERIT-HF продемонстрировано снижение риска смерти у больных ХСН на фоне терапии метопрололом CR/XL [19]. Сравнительное исследование карведилола и метопролола тартрата (COMET) показало превосходство всесторонней β-блокады с использованием карведилола над изолированной β1-блокадой у больных ХСН [20]. Результаты многоцентровых исследований свидетельствуют о благоприятном влиянии β-адреноблокаторов карведилола и метопролола на течение и прогноз ХСН, однако механизмы их позитивного действия раскрыты недостаточно, не определены их эндотелийпротективные и гемодинамические эффекты. Целью исследования явилась оценка влияния карведилола и метопролола тартрата на ремоделирование левого предсердия (ЛП) и ЛЖ, адгезивную функцию эндотелия у больных ИБС с ХСН и ФП.
Материалы и методы
В исследование включены 77 больных ИБС со стабильным течением ХСН II—III функционального класса (ФК) и постоянной формой ФП c длительностью заболевания 6,55±3,75 года. Возраст больных составлял от 45 до 70 лет (средний возраст 59,6±2,4 года), среди них 70 мужчин и 7 женщин. Критерии включения: фракция выброса (ФВ) ЛЖ<45%; стабильное состояние больного в течение ≥2 нед на фоне базисной терапии ХСН; письменное информированное согласие. Критериями исключения являлись первичные поражения клапанов сердца; инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или коронарная реваскуляризация менее чем за 3 мес до исследования; мозговой инсульт; неконтролируемая артериальная гипертония; сахарный диабет; тяжелые заболевания легких, печени, почек; стандартные противопоказания к назначению β-адреноблокаторов.
Больные с ХСН были рандомизированы методом конвертов на 2 группы. В 1-ю группу вошли 40 пациентов (36 мужчин и 4 женщины), получавшие карведилол (акридилол, Акрихин), во 2-ю — 37 больных (34 мужчин и 3 женщины), принимавших метопролола тартрат (эгилок, Эгис, Венгрия). Группы были сопоставимы по возрасту, этиологии, продолжительности и ФК ХСН, ФВ ЛЖ и базисной терапии (табл. 1). Базисная терапия включала ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), верошпирон, диуретики, дигоксин.
Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных больных
Примечание. * — данные представлены в виде абсолютного числа больных (%). Здесь и в табл. 2: ФК — функциональный класс; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ФП — фибрилляция предсердий; ФВ — фракция выброса; ЛЖ — левый желудочек; АПФ — ангиотензинпревращающий фермент.
Протокол исследования предусматривал 3 этапа наблюдения: периоды скринингового обследования больных и рандомизации, титрования дозы и поддерживающей терапии. Длительность 2 последних периодов составила 24 нед. Карведилол назначали в начальной дозе 3,125 мг 2 раза в сутки. После оценки эффекта первой дозы проводили ступенчатое титрование дозы: 12,5; 25 и 50 мг/сут каждые 2 нед при условии хорошей переносимости предыдущей дозы. Суточная доза карведилола у 8,1% пациентов составила 12,5 мг, у 51,4% — 25 мг и у 40,5% — 50 мг, средняя доза препарата — 39,5 мг/сут. Метопролол применяли в начальной дозе 6,25 мг 2 раза в сутки с титрованием дозы 25; 50 и 100 мг/сут. Доза метопролола у 7,5% пациентов составила 25 мг/сут; у 52,5% — 50 мг/сут и у 40% — 100 мг/сут; средняя доза препарата — 68,1 мг/сут. В динамике лечения учитывали сумму баллов по шкале оценки клинического состояния больных (ШОКС), динамику ФК ХСН, тест с 6-минутной ходьбой (ТШХ), оценивали частоту сердечных сокращений (ЧСС) и уровень систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД).
Исследование внутрисердечной гемодинамики проведено методом эхокардиографии на аппарате HDI 5000 SONOST с оценкой линейных и объемных показателей, индекса массы миокарда (ИММ) ЛЖ, согласно рекомендациям Американского общества эхокардиографистов. Анализировали структурно-геометрические параметры ремоделирования ЛП и ЛЖ: переднезадний размер (ПЗР) ЛП, поперечный размер (ПпР) ЛП, продольный размер (ПрР) ЛП, индекс сферичности (ИС) ЛП и ЛЖ в диастолу; индекс объема ЛП (иОЛП) в диастолу; относительную толщину стенки (ОТС) ЛЖ; миокардиальный стресс (МС) в диастолу. Для оценки адгезивной функции эндотелия исследовали уровень молекул межклеточной адгезии (sVCАM-1 и sE-селектина), которые определяли с помощью иммуноферментных тест-систем (Вender MedSystems, Австрия).
Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью пакета программ Statistica 6.0 for Windows. При анализе материала рассчитывали средние величины (М), их стандартные ошибки (m) и стандартные отклонения с доверительной вероятностью 95%. Достоверность различий средних величин оценивали по критерию Стьюдента (t). Результаты считали достоверными при р<0,05.
Результаты
Применение β-адреноблокаторов в течение 24 нед существенно улучшило клиническое состояние пациентов с ХСН и постоянной формой ФП. Согласно ШОКС, оценка общего клинического состояния в группе больных, получавших карведилол, снизилась в 2,7 раза, а на фоне метопролола — в 1,7 раза по сравнению с исходными данными (табл. 2). Расстояние, проходимое во время ТШХ, при длительном приеме карведилола увеличилось на 53,9% (р<0,05), а при использовании метопролола — на 30% (р<0,05), при этом у больных, получавших карведилол, достигнуты достоверные различия по сравнению с данными у больных, получавших метопролол (13,7%; р<0,05). На фоне длительного приема β-адреноблокаторов отмечены значимое снижение ЧСС (р<0,05) и тенденция к уменьшению САД и ДАД.
Таблица 2. Влияние β адреноблокаторов на клиническое состояние и показатели ремоделирования миокарда у больных ИБС, осложненной ХСН и ФП (M±m)
Примечание. Здесь и в табл. 3: различия достоверны (р<0,05) * —между столбцами 1 и 2, 3 и 4; # — между столбцами 2 и 4. ИБС — ишемическая болезнь сердца; ЧСС — частота сердечных сокращений; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ШОКС — шкала оценки клинического состояния; ФК — функциональный класс; КДО — конечное диастолическое давление; КСО — конечное систолическое давление; ИС — индекс сферичности; ОТС — относительная толщина стенки; МС — миокардиальный стресс; ИММ — индекс массы миокарда; ПЗР — переднезадний размер; ЛП — левое предсердие; ПпР — поперечный размер; ПрР — продольный размер; иОЛП — индекс объема ЛП.
Позитивное влияние β-адреноблокаторов на клиническое течение заболевания сопровождалось снижением ФК ХСН и улучшением функционального состояния ЛЖ. Наиболее существенные гемодинамические эффекты достигнуты при длительном применении карведилола: значимо уменьшились параметры конечного диастолического объема (КДО) и систолического объема (КСО) ЛЖ, и ИММ ЛЖ (20; 28,4 и 15,6% соответственно; р<0,05). КДО и КСО ЛЖ при лечении карведилолом были на 18,4 и 21,2% ниже, чем у больных, получавших метопролол (р<0,05). Одновременно у пациентов, получавших карведилол, отмечены повышение ФВ и снижение МС ЛЖ (23,2 и 21,7% соответственно; р<0,05), а также тенденция к сохранению более выгодной, эллиптоидной формы ЛЖ. Кроме того, у больных, длительно получавших карведилол, отмечалось достоверное уменьшение ПЗР ЛП (на 13,8%; р<0,05), ПпР ЛП (на 12,8%; р<0,05), иОЛП (на 25,8%; р<0,05) и ИС ЛП (на 8,4%; р<0,05). У пациентов, получавших метопролол, зарегистрирована лишь тенденция к изменению показателей внутрисердечной гемодинамики.
Установлено, что исходно уровень молекул межклеточной адгезии sVCAM-1 и sE-селектина у больных с ХСН и ФП ишемического генеза был достаточно высоким и в 1,4 и 2,1 раза соответственно (р<0,001) отличался от контроля (табл. 3). Карведилол при длительном приеме не только вызывал благоприятные клинико-гемодинамические эффекты, но и оказывал существенное воздействие на адгезивную функцию эндотелия, что характеризовалось уменьшением у больных экспрессии молекул межклеточной адгезии sVCAM-1 на 25% и sE-селектина на 36,9% по сравнению с исходными данными (р<0,05), что на 20,2 и 40,7% (р<0,05) ниже, чем у больных, получавших метопролол. У больных с ХСН при длительном применении метопролола тартрата отмечена тенденция к снижению уровня молекул межклеточной адгезии, однако эти изменения были недостоверными.
Таблица 3. Влияние β адреноблокаторов на уровни молекул межклеточной адгезии у больных ИБС, осложненной ХСН и ФП (M±m)
Примечание. ИБС — ишемическая болезнь сердца; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ФП — фибрилляция предсердий. § — достоверные различия с контролем (р<0,001).
Побочные эффекты β-адреноблокаторов: брадикардия (ЧСС<50 уд/мин), гипотония (САД <90 мм рт.ст.), усугубление признаков сердечной недостаточности, слабость и сонливость — отмечены у 2,5% пациентов, получавших карведилол, и 5,4% больных, получавших метопролол. В начале лечения у 3 больных, получавших метопролол, наблюдалось кратковременное усугубление ХСН, купировавшееся дополнительным применением диуретиков и снижением дозы препарата. При брадикардии и гипотонии снижали темпы титрования и дозы β-адреноблокаторов до стабилизации состояния. Ощущения слабости и сонливости были преходящими и не требовали изменения дозы β-адреноблокаторов. Ни в одном случае не потребовалось отмены β-адреноблокаторов.
Обсуждение
Ремоделирование миокарда с увеличением объемов и ИММ ЛЖ, развивающееся на фоне нарушений сократительной функции, дилатации ЛЖ, играет важную роль в формировании клинического течения и исхода ХСН, а длительное применение β-адреноблокаторов в сочетании с ингибиторами АПФ может замедлить процесс ремоделирования ЛЖ и способствовать его регрессу, улучшая прогноз и предотвращая прогрессирование заболевания [17—21].
Большое внимание исследователи уделяют изучению функциональных особенностей ЛП, учитывая его важнейшие функции: с одной стороны, ЛП является резервуаром, принимающих кровь из легочных вен во время систолы желудочков, с другой, выполняет насосную функцию, обусловливая 25% ударного объема ЛЖ за счет активного опустошения в конце диастолы желудочков. Естественно, значимость ЛП как помпы значительно возрастает при снижении функции ЛЖ, особенно при ХСН [22]. Во многих исследованиях [23—24], посвященных оценке ЛП при ФП, представлены лишь его размеры, а объемные показатели ЛП остаются за рамками исследований.
В нашей работе длительное применение карведилола на фоне базисной терапии ХСН более существенно, чем прием метопролола тартрата, влияло на процессы ремоделирования миокарда, способствуя значимому уменьшению ПЗР ЛП, ПпР ЛП, снижению КДО и КСО, ИММ ЛЖ, повышению ФВ и снижению МС ЛЖ. При анализе геометрии ЛП в группе, получавшей карведилол, выявлено уменьшение ИС ЛП, который по аналогии с ИС ЛЖ отражает степень ремоделирования ЛП и определяется отношением поперечного размера полости к продольному размеру. Следовательно, при уменьшении ИС ЛП наблюдается преобладание его продольного размера над поперечным. При длительном применении карведилола уменьшение иОЛП было более значимым, чем при использовании метопролола тартрата. Позитивные гемодинамические эффекты, отмеченные при применении карведилола, сопровождались улучшением клинического состояния больных, снижением ФК ХСН и повышением толерантности к физической нагрузке. Полученные результаты соответствуют данным ряда клинических работ, в том числе проведенными нами ранее, в которых показано более значимое влияние карведилола на ФВ ЛЖ по сравнению с метопрололом [17, 21]. Следует полагать, что более выраженные кардиопротективные эффекты карведилола смогли обеспечить его преимущество в снижении смертности у больных с ХСН по сравнению с метопрололом тартратом в исследовании COMET [20].
В литературе имеются сведения, что ХСН способствует возникновению и прогрессированию дисфункции эндотелия [25]. В то же время известно, что функциональная активность эндотелия во многом зависит от молекул межклеточной адгезии [11, 26], гиперэкспрессия которых на мембранах эндотелиальных клеток отражает процесс активации эндотелия. В настоящее время установлено, что эндотелиальные клетки экспрессируют Е-селектин, VCAM-1 [26—28]. Эту экспрессию стимулируют провоспалительные цитокины интерлейкин-1b и α-фактор некроза опухоли. Е-селектин — эндотелиальная лейкоцитарная адгезивная молекула, синтез которой строго специфичен для эндотелиальных клеток [26, 28]. Гиперэкспрессия Е-селектина характерна только для активированного эндотелия, другие же молекулы адгезии могут экспрессироваться как эндотелиальными, так и другими клетками. VCAM-1 экспрессируется эндотелием капилляров и венул, обеспечивает адгезию лимфоцитов, моноцитов, NC-клеток, эозинофилов и базофилов [27]. При ХСН содержание молекул адгезии существенно повышается [29], в частности, растворимых в крови sVCAM, sICАM-1, sP- и sE-селектинов, что приводит к более легкой миграции лейкоцитов через эндотелий и инфильтрации сосудов нейтрофилами/макрофагами. Ранее нами показано, что гиперэкспрессия молекул межклеточной адгезии ICAM-1, VCAM-1, E-селектинов наблюдается и у больных ИБС, которая сопряжена с тяжестью течения заболевания [28].
В данной работе установлено, что карведилол при длительной терапии оказывал существенное воздействие на содержание sVCAM-1, синтезируемой и экспрессируемой сосудистым эндотелием, и sЕ-селектин, гиперэкспрессия которых зарегистрирована у больных с ХСН и ФП исходно. В связи с этим молекулы межклеточной адгезии, синтезируемые и экспрессируемые сосудистым эпителием, могут быть признаны гуморальными маркерами дисфункции эндотелия.
Таким образом, использование карведилола на фоне базисной терапии улучшает клиническое состояние больных с ИБС с ХСН и ФП, повышает толерантность к физической нагрузке, положительно влияет на ремоделированное сердце, создавая условия для понижения ФК ХСН, снижает уровень sЕ-селектина, sVCAM-1. Полученные результаты, по-видимому, связаны с уникальными свойствами карведилола, осуществляющего всестороннюю блокаду α-, β1- и β2-адренорецепторов.
Заключение
Длительное применение β-адреноблокаторов улучшает клиническое состояние, замедляет прогрессирование заболевания и повышает толерантность к физической нагрузке пациентов с хронической сердечной недостаточностью и фибрилляцией предсердий. Карведилол более значимо, чем метопролол тартрат, влияет на процессы ремоделирования левого предсердия и левого желудочка, адгезивную функцию эндотелия. Карведилол при длительной терапии хронической сердечной недостаточности более значимо, чем метопролола тартрат, оказывает существенное гемодинамическое действие, уменьшает адгезивность эндотелия, снижая гиперэкспрессию sVCAM-1 и sЕ-селектина.
