Острый коронарный синдром (ОКС) без подъема сегмента ST (ОКСбпST) занимает ведущее место по заболеваемости и смертности в экономически развитых странах. Частота летальных исходов через 4 года после первичной госпитализации среди пациентов с ОКСбпST в 2 раза превышает таковую у больных ОКС с подъемом сегмента ST. По данным исследований ESSENCE и ТIМI IIВ, у 32% больных инфарктом миокарда (ИМ) без подъема сегмента ST возникает повторная ишемия, при которой требуется срочная реваскуляризация [1]. Доказано, что основная роль в развитии ОКСбпST принадлежит дисфункции эндотелия [2—4], однако ее вклад в развитие отдаленных неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений по-прежнему активно изучается. Для стратификации риска неблагоприятного прогноза у больных с ОКСбпST разработана и зарекомендовала свою эффективность шкала GRACE [5], однако непрерывно идет поиск дополнительных факторов, позволяющих повысить качество прогнозирования риска развития неблагоприятных исходов [6]. В связи с этим является актуальной разработка новых факторов, способных влиять на отдаленный прогноз у пациентов данной категории.
Цель исследования: изучить взаимосвязь маркеров дисфункции эндотелия и мультифокального атеросклероза с развитием неблагоприятных исходов у пациентов с ОКСбпST.
Материал и методы
В исследование включены 82 пациента, госпитализированных по поводу ОКСбпST. Критериями включения являлись нестабильная стенокардия (НС) IB, IC, IIIB, IIIC классов по классификации Е. Braunwald и Q-необразующий ИМ, развившиеся в течение первых 24 ч до госпитализации. К критериям исключения относились наличие тяжелой соматической патологии, онкологические, системные и психические заболевания.
Включение больного в исследование осуществлялось после подписания пациентом информированного согласия. Протокол исследования одобрен Этическим комитетом учреждения.
Средний возраст больных в выборке составил 60,6±9,6 года. Среди обследованных пациентов было равное число мужчин и женщин — по 41 (50%). Курили 22 (26,8%) пациента, 23 (28%) перенесли ранее ИМ, 9 (10,9%) — острое нарушение мозгового кровообращения. Сахарным диабетом страдали 15 (18,3%), артериальной гипертензией — 74 (90,2%), стабильной стенокардией — 63 (76,8%) исследуемых больных.
В день госпитализации проводили оценку клинико-анамнестических данных, показателей общего и биохимического анализов крови (креатинин, глюкоза), коагулограммы, липидограммы, электрокардиограммы (ЭКГ), данных эхокардиографии.
Всем пациентам в течение 1-х суток госпитализации проведены коронарография на ангиографической установке INNOVA 3100 (США) по методике М. Judkins, а также цветовое дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий (БЦА), артерий нижних конечностей (АНК) на аппарате ультразвуковой диагностики Vivid 7 Dimension («General Electric», США) при помощи линейных датчиков с частотой 5—7 МГц (для БЦА), конвексного датчика с частотой 2,5—3 МГц и линейного — 5 МГц (для АНК). Оценивали толщину интимы—медии (ТИМ) в дистальной, средней и проксимальной точках общей сонной артерии с вычислением среднего значения, при этом нормальной считали ТИМ менее 1 мм. Критерием наличия атеросклеротического поражения артерии был визуализированный стеноз >30% просвета сосуда.
Всем пациентам на 10—12-е сутки измеряли жесткость магистральных артерий с помощью прибора VaSera VS-1000 («Fukuda Denshi», Япония). При этом оценивали сердечно-лодыжечный сосудистый индекс (СЛСИ), расчет которого осуществляли на основе регистрации плетизмограмм четырех конечностей, ЭКГ, фонокардиограммы с использованием специального алгоритма для расчетов (формула Bramwell-Hil). За норму принимали СЛСИ <9,0. Кроме того, на этом же приборе проводили оценку лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ). Нормальным показателем, характеризующим отсутствие признаков периферического атеросклероза, считали ЛПИ <0,9.
На 10—12-е сутки от момента госпитализации проводили комплексную оценку функции эндотелия в исследуемой выборке пациентов. Вазодилатационную функцию эндотелия оценивали с помощью ультразвуковой системы Aloca (США). В режиме двухмерного сканирования в утренние часы (с 8:00 до 9:00) по методу D. Celermajer (1992) [7] исследовали эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД) во время пробы с реактивной гиперемией (ПсРГ): измеряли диаметр плечевой артерии и линейную скорость кровотока исходно и через 5 мин после снятия манжеты. Показатель ЭЗВД (%) определяли как ЭЗВД = 100 · (пиковый диаметр после окклюзии – диаметр покоя) / диаметр покоя. Нормальным показателем ЭЗВД в пробе с реактивной гиперемией считали прирост диаметра артерии более 10%, при меньшем показателе прироста фиксировали нарушение вазодилатационной функции эндотелия.
Для изучения вазоконстрикторной функции в периферической крови определяли уровень эндотелина-1, об адгезивной функции эндотелия судили по уровню sР-селектина, sЕ-селектина, sPECAM и sVCAM, которые определяли количественным методом твердофазного иммуноферментного анализа с применением тест-систем Bender Medsystems (Австрия). Измерение содержания исследуемых показателей проводили на иммуноферментном планшетном ридере Униплан («ПИКОН», Москва).
Референсные значения sР-селектина, определенные в группе здоровых добровольцев, составили 175,4 (112,1; 264,7) нг/мл, эндотелина-1 — 0,26 (0,15; 0,43) фмоль/мл, sЕ-селектина — 68,3 (21,3; 184,6) нг/мл, sPECAM — 63,1 (58,3; 76,1) нг/мл, sVCAM — 763,1 (615,7; 978,2) нг/мл.
Все пациенты исследуемой выборки получали стандартную антиангинальную, дезагрегантную (ацетилсалициловая кислота) и гиполипидемическую терапию. Чрескожному коронарному вмешательству с имплантацией металлического сетчатого эндопротеза в симптомсвязанную коронарную артерию в день госпитализации подверглись 27 (32,9%) больных. Пациенты этой группы в течение последующего года получали двойную дезагрегантную терапию (ацетилсалициловая кислота и клопидогрел).
Период наблюдения, в течение которого оценивался прогноз у пациентов, составил 12,0±2,0 мес. Критерием деления на группы послужило наличие «конечной точки». Комбинированная «конечная точка» (ККТ) включала смертельные исходы, повторную госпитализацию по поводу ИМ либо НС.
Статистическую обработку данных исследования осуществляли с помощью программы Statistica 6.0. Две независимые группы по количественному признаку сравнивали с помощью критерия U Манна—Уитни, 3 и более независимые группы — с помощью рангового анализа вариаций по Крускалу—Уоллису с последующим парным сравнением групп с использованием непараметрического теста Манна—Уитни с применением поправки Бонферрони при оценке значения р. Анализ различия частот в 3 независимых группах и более проводили при помощи критерия χ2 по Пирсону, в 2 независимых группах — при помощи точного критерия Фишера с дву-сторонней доверительной вероятностью, критерия χ2 с поправкой Йетса. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты
Среди пациентов с ОКСбпST в изучаемой выборке неблагоприятные исходы в течение периода наблюдения выявлены у 18 (21,9%). Повторный нефатальный ИМ развился у 5 (6,1%), госпитализация по поводу НС — у 11 (13,4%), смертельный исход в результате кардиогенного шока зафиксирован у 2 (2,4%) пациентов. По результатам годичного наблюдения выделены 4 группы пациентов: 1-я группа (n=64) — пациенты, имеющие благоприятные исходы (БИ); 2-я группа — больные с неблагоприятным исходом, у которых зафиксирована ККТ (n=18); 3-я группа — пациенты, госпитализированные по поводу повторного нефатального ИМ (n=5); 4-я группа — пациенты, госпитализированные с НС (n=11). Группа пациентов с летальным исходом отдельно не выделялась ввиду малого количества объектов наблюдения, что не позволяет провести корректный статистический анализ.
Изучаемые группы пациентов статистически значимо не различались по основным клинико-анамнестическим признакам (табл. 1).
Кроме того, у пациентов во всех исследуемых группах отмечен сопоставимый уровень ЛПИ и СЛСИ.
Анализ показателя вазодилатационной функции эндотелия в изучаемых группах показал, что наибольшее число пациентов с нарушением ЭЗВД наблюдалось во 2-й группе по сравнению с 1-й исследуемой группой (66,7% против 37,5%; р=0,027). В группах пациентов с ИМ и НС различий в отношении данного показателя выявлено не было, возможно, в связи с малым количеством пациентов в данных группах.
В результате проведения лабораторного этапа работы установлено, что уровень эндотелина-1 как в группе пациентов с ККТ (2,6 фмоль/мл; p=0,0007), так и в группах больных с ИМ (4,22, фмоль/мл; p=0,034) и НС (2,3 фмоль/мл; p=0,008) статистически значимо превышал аналогичный показатель в группе пациентов без неблагоприятных исходов (0,51 фмоль/мл) в течение 1 года наблюдения (табл. 2).
Высокий уровень sР-селектина определен у пациентов с развитием ККТ и больных, госпитализированных по поводу НС, по сравнению с пациентами 1-й группы — 314,8 (267,7; 362,0) нг/мл против 232,4 (213,7; 257,3) нг/мл (р=0,044) и 305,2 (232,7; 329,8) нг/мл против 232,4 (213,7; 257,3) нг/мл (р=0,044) соответственно.
Наибольший уровень молекулы межклеточной адгезии sPECAM выявлен в группе пациентов с развитием нефатального ИМ — 168,4 (125,6; 175,3) пг/мл. Данный показатель статистически значимо превышал таковой в группе пациентов с благоприятным исходом (р=0,004).
В то же время в группах пациентов с развитием ККТ и НС уровень sPECAM был сопоставим с аналогичным показателем у пациентов 1-й группы. Уровни sE-селектина и sVCAM были сопоставимы во всех 4 группах и не превышали референсных значений, определенных в группе здоровых добровольцев.
Обсуждение
Известно, что только около 25% госпитализируемых больных с ОКС составляют пациенты с подъемом сегмента ST на ЭКГ, а приблизительно 75% — больные с ОКСбпST [8]. По данным С.В. Семакиной и соавт., наступление ККТ (случаи сердечно-сосудистой смерти, нефатальных ИМ, инсульта или НС) у больных с ОКС в течение 3 мес было зафиксировано в 19,7% случаев, причем с неблагоприятным прогнозом после выписки из стационара более сильную связь имела стойкая депрессия сегмента ST (отношение шансов — ОШ — 4,3 при 95% доверительном интервале — ДИ — от 1,2 до 14,8) по сравнению со стойким подъемом сегмента ST (ОШ 2,9 при 95% ДИ от 1,2 до 7,0) [9]. В настоящем исследовании получены сходные данные в отношении развития ККТ, однако частота наступления смертельных исходов в течение года наблюдения оказалась значительно ниже по сравнению с данными зарубежных авторов [10, 11].
В проведенных ранее работах у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) ни один из изученных сосудистых индексов (СЛСИ и ЛПИ) в отдельности не был связан с распространенностью коронарного атеросклероза [12]. В настоящей работе предпринята попытка изучить данные сосудистые индексы в качестве предикторов неблагоприятного прогноза у больных с ОКС, однако показатели изучаемых индексов не различались в группах больных ОКСбпST с различными исходами.
Ранее проведенные исследования доказали, что у пациентов с ОКС в 89,3% случаев регистрируется снижение вазодилатирующей реакции сосудистого эндотелия [13—15]. В настоящем исследовании также регистрировалось снижение ЭЗВД, причем в группе пациентов с ККТ чаще, чем у пациентов без развития неблагоприятных исходов.
Многократно показана неблагоприятная прогностическая роль такого вазоконстриктора, как эндотелин-1 [3, 16]. В настоящем исследовании подтверждена высокая прогностическая способность эндотелина-1 в отношении развития неблагоприятных исходов у больных с ОКСбпST как в целом, так и в отношении повторных случаев ИМ и НС. Действие эндотелина-1 обусловлено связью с рецепторами гладких мышечных клеток сосудов, вследствие чего происходит мощное сокращение артерий, приводящее к развитию острого коронарного осложнения. В крови здорового человека эндотелин-1 присутствует в незначительном количестве, а при сердечно-сосудистой патологии его концентрация повышается пропорционально тяжести заболевания [17]. Наше исследование демонстрирует неблагоприятную прогностическую роль эндотелина-1 не только в отношении развития индексного ОКС, но и наступления коронарных осложнений в течение первого года наблюдения после ОКС.
Не менее хорошо изученным маркером неблагоприятного прогноза для больных с ОКС является sР-селектин. Так, в работе Р. Gurbel и соавт. (2003) увеличение концентрации sР-селектина у больных в остром периоде ИМ достоверно ассоциировалось с тяжелыми сосудистыми осложнениями в последующие 3 мес [18]. Кроме того, выявлено статистически значимое повышение уровня циркулирующего растворимого sР-селектина у больных НС по сравнению с пациентами со стабильными формами ИБС и группой контроля. При активации клеток в результате экзоцитоза гранул, которые располагаются в тромбоцитах и эндотелиальных клетках, происходит перераспределение sР-селектина на клеточную поверхность, где он опосредует взаимодействие тромбоцитов и эндотелия с лейкоцитами, содержащими специальный рецептор для sР-селектина. Считается, что увеличение уровня sР-селектина в плазме крови наиболее выражено при тромботических состояниях, ассоциированных с массированной активацией тромбоцитов и повреждением эндотелия, и характерно для развития ОКСпST [19]. В настоящем исследовании показано, что увеличение его уровня в период пребывания в стационаре по поводу ОКС имеет неблагоприятное прогностическое значение в отношении развития ККТ и НС, в то время как на повторные случаи ИМ достоверного влияния данного показателя выявлено не было.
PECAM-1 — молекула адгезии, которая принадлежит к суперсемейству иммуноглобулинов. PECAM-1 конститутивно экспрессируется в клетках сосудов и является полезным иммуногистохимическим маркером кровеносных сосудов, особенно при ангиогенезе. Исследования подтвердили роль PECAM-1 в воспалительных процессах и взаимодействии лейкоцитов с эндотелием: миграция лейкоцитов через межклеточные соединения эндотелиальных клеток сосудов происходит с помощью PECAM-1 [20]. PECAM-1 является ранним и чувствительным маркером ассоциированного с опухолью ангиогенеза [21] и играет роль в патофизиологии ранней стадии ишемического инсульта [22]. В доступной литературе мы не обнаружили сведений, демонстрирующих прогностическую роль данной молекулы межклеточной адгезии в отношении развития коронарных осложнений у больных с ОКС. В настоящем исследовании показано, что высокий уровень данного маркера, превышающий референсные значения более чем в 3 раза, на 10-е сутки индексного ОКС имеет высокую прогностическую способность в отношении развития повторного ИМ.
Проведенные ранее исследования показали, что гиперэкспрессия sVCAM-1 ассоциирована с формированием нарушений физических свойств сосудистой стенки, повышая жесткость и снижая эластичность сосудов [23], а также с процессами, приводящими к развитию острого коронарного осложнения [24]. В нашем исследовании уровень sVCAM-1 в группах пациентов не превышал референсных значений, подобные результаты получены в работе О.П. Шевченко и соавт. [25], что не позволяет рассматривать данную молекулу адгезии как маркер неблагоприятного прогноза для пациентов данной категории.
Заключение
Среди пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST около 20% имели неблагоприятный прогноз в течение годового периода наблюдения, при этом большинство пациентов были госпитализированы по поводу нестабильной стенокардии и лишь в 2,4% случаев зафиксирован смертельный исход. К инструментальным предикторам неблагоприятного прогноза у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST относится нарушение эндотелийзависимой вазодилатации при пробе с реактивной гиперемией, к лабораторным — высокий уровень sР-селектина и эндотелина-1 в крови пациентов на 10-е сутки острого коронарного осложнения. В отношении развития нефатального инфаркта миокарда наибольшая прогностическая способность определена для эндотелина-1 и sPECAM.
