Ингибиторы IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов являются мощными антитромбоцитарными препаратами, польза от применения которых доказана у пациентов, подвергающихся чрескожным коронарным вмешательствам (ЧКВ) [1—4]. Наиболее выраженное преимущество ингибиторы IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов дают у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) и высоким риском тромботических событий, а также при наличии больших интракоронарных тромбов [5—5].
В клинической практике ингибиторы IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов назначаются в нагрузочной дозе, за которой внутривенно вводится поддерживающая доза препарата (≥12 ч). Нагрузочная доза может назначаться как внутривенно, так и интракоронарно [8, 9]. Использование интракоронарного введения позволяет доставить препарат к месту тромбоза в более короткие сроки и в большей концентрации [9—11]. Однако данные, свидетельствующие о преимуществе инт- ракоронарного способа введения тирофибана, в настоящее время ограничены. Цель данного исследования: ретроспективно оценить госпитальные результаты интракоронарного введения нагрузочной дозы тирофибана пациентам с ОКС и положительным тестом на тропонин, сравнить госпитальную смертность и осложнения с пациентами, получавшими тирофибан внутривенно.
Материал и методы
Ретроспективно обработана и проанализирована многоцентровая база данных пациентов, подвергшихся первичным ЧКВ по поводу ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST с октября 2010 г. по октябрь 2011 г. Пациентов включали в анализ согласно следующим критериям: выполнение первичного ЧКВ пациенту с ОКС с подъемом или без подъема сегмента ST в первые 12 ч от момента появления жалоб; отсутствие в анамнезе коронарного шунтирования, сердечной недостаточности, почечной недостаточности (креатинин сыворотки крови <1,4 мг/дл), гепатита, рака; отсутствие выраженных гемодинамических нарушений (систолическое артериальное давление ниже 100 мм рт.ст., частота сердечных сокращений >110 уд/мин); назначение адекватной антитромбоцитарной терапии перед ЧКВ (300 мг ацетилсалициловой кислоты, 600 мг клопидогрела); отсутствие введения ингибиторов IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов в течение 12 ч перед ЧКВ; введение тирофибана (10 мг/кг болюсом с последующим введением 0,15 мг/кг/мин в течение 24 ч); успешное проведение ЧКВ. Пациентов, которые не отвечали хотя бы одному критерию из перечисленных, исключали из исследования. Анализировали демографические данные и факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, гиперлипидемия, курение), лабораторные показатели: уровни глюкозы, креатинина, гемоглобина и число тромбоцитов.
Оценка ангиографических данных. Данные коронарографии оценивали опытные инвазивные кардиологи. Выраженность коронарной болезни сердца оценивали по шкале SYNTAX [12]. Локализацию инфаркт-связанного поражения, первоначального кровотока TIMI, а также кровоток TIMI после ЧКВ подвергали тщательному анализу [13]. Выраженность интракоронарного тромба оценивали по модифицированной классификации TIMI Thrombus Grade Classification [14].
Основные и второстепенные исходы. Выраженные сердечные осложнения и события, такие как смерть, нефатальный повторный инфаркт миокарда (ИМ), необходимость в реваскуляризации целевого сосуда определяли как основные исходы. Выраженные кровотечения (интракраниальные или снижение уровня гемоглобина на ≥2,0 мг/дл) определяли как второстепенные исходы. Основные и второстепенные исходы сравнивали в обеих группах при выписке пациента или на 7-й день госпитализации.
Статистический анализ. Статистический анализ данных выполняли с помощью программы SPSS 14,0. Числовые переменные сравнивали при помощи критерия Стьюдента. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения. Порядковые числительные сравнивали с помощью критерия χ2. Данные представлены в виде абсолютных и относительных частот (%). Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты
Ретроспективно оценено 693 случая первичных ЧКВ. Из этих вмешательств 133 удовлетворяли всем критериям исследования и были включены в настоящее исследование. Так, 89 пациентам тирофибан вводили внутривенно болюсно и 44 пациентам — интракоронарно. Демографические и ангиографические данные пациентов представлены в табл. 1. Не получено достоверных различий между группами пациентов по возрасту, основным факторам риска и соотношению ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST. По системе балльной оценки SYNTAX (группа внутривенного введения тирофибана 24,5±11,77 балла против 23,25±7,45 балла при интракоронарном введении) и по пораженному сосуду обе группы также были сопоставимы. Однако выраженность интракоронарного тромба по модифицированной классификации TIMI Thrombus Grade Classification была выше в группе пациентов, получавших тирофибан интракоронарно (3,14±0,7 балла против 2,80±0,81 балла; p=0,015).
Таблица 1. Демографические и ангиографические характеристики пациентов в исследовании.
Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа больных (%), если не указано другое. ОКС — острый коронарный синдром; ПНА — передняя нисходящая артерия; ОА — огибающая артерия; ПКА — правая коронарная артерия.
Исходы в стационаре представлены в табл. 2. Хотя летальность, частота развития повторного ИМ и реваскуляризации целевого сосуда достоверно не различались между двумя группами пациентов, суммарно выраженные сердечные осложнения и события в стационаре развивались реже у пациентов, получавших тирофибан интракоронарно (21,3% против 6,8%; p=0,046). Более того, продолжительность пребывания в стационаре была значительно ниже в группе интракоронарного введения тирофибана (3,84±0,96 дня против 4,55±1,11 дня; p<0,001). Частота кровотечений была сопоставимой между двумя группами. В исследовании также не зарегистрировано интракраниальных кровотечений.
Таблица 2. Исходы у пациентов обеих групп в стационаре.
Примечание. ИМ — инфаркт миокарда.
Обсуждение
Данное многоцентровое ретроспективное исследование проводилось с целью оценки результатов стационарного лечения у пациентов с ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST, которые подвергались по этому поводу первичным ЧКВ и получали тирофибан. Пациенты были разделены на две группы в зависимости от способа введения болюсной дозы препарата: внутривенно или интракоронарно. Доза препарата, полученного пациентами, была одинаковой в обеих группах. Клинические и ангиографические данные были сопоставимы в обеих группах, за исключением размеров тромба, который был более выраженным в группе интракоронарного введения тирофибана. Полагаем, что выявление более выраженных тромбов при коронарографии могло склонить интервенционистов в пользу интракоронарного введения тирофибана. Смертность была сопоставимой в обеих группах пациентов, в то время как суммарные выраженные сердечные осложнения и события регистрировались значительно реже в группе пациентов, получавших тирофибан интракоронарно. Кроме того, продолжительность пребывания в стационаре была также значительно меньше в этой же группе.
Формирование тромба в месте разрыва атеросклеротической бляшки служит патофизиологическим звеном развития ОКС [15]. По этой причине антитромбоцитарные препараты являются важным компонентом лечения ОКС. Антитромбоцитарные препараты должны достигать адекватной концентрации в плазме крови, чтобы оказывать эффективное воздействие на соответствующие рецепторы. При ОКС вводится нагрузочная доза препарата для более быстрого достижения эффективной концентрации препарата в плазме крови. В исследовании CURE показано преимущество 300 мг нагрузочной дозы клопидогрела у пациентов с ОКС [16]. Уже в исследовании CURRENT- OASIS 7 продемонстрирована повышенная польза от назначения 600 мг нагрузочной дозы клопидогрела при ОКС [19]. По-видимому, доставка препарата к месту тромбоза в высоких дозах в кратчайшие сроки дает преимущество, но при этом может приводить к геморрагическим осложнениям.
Ингибиторы IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов являются мощными антитромбоцитарными препаратами, и их эффективность особенно показательна у пациентов, подвергающихся первичным ЧКВ [1, 7, 18]. Абциксимаб, эптифибатид и тирофибан — три препарата, которые эффективно блокируют IIb/IIIa гликопротеиновые рецепторы тромбоцитов [8]. Польза от их применения наиболее выражена у пациентов с ОКС высокого риска [20—25].
В современной клинической практике ингибиторы IIb/ IIIa гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов вначале назначаются в нагрузочной дозе, после чего вводится поддерживающая доза [8, 9]. Нагрузочная доза может вводиться как внутривенно, так и интракоронарно. Так как при интракоронарном введении препарат быстрее и в большей концентрации попадает в зону тромбоза, то такой способ теоретически может быть более оправданным. Хотя в некоторых исследованиях проводилось сравнение введения нагрузочной дозы внутривенно и интракоронарно, но в этих исследованиях было ограниченное количество пациентов и были получены противоречивые результаты. Недавно S. Friedland и соавт. опубликовали мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований, в которых сравнивали результаты внутривенного и интракоронарного введения ингибитора IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов у пациентов с ОКС. Так, в исследовании не получено достоверного снижения частоты реваскуляризации целевого сосуда и смертности в краткосрочном периоде наблюдения при интракоронарном способе введения препарата. Кроме того, в среднеотдаленном и отдаленном периодах также не было достоверных различий между двумя группами. В большинстве исследований, включенных в мета-анализ, использовался абциксимаб, данные по двум другим ингибиторам были резко ограничены [30]. В другом метаанализе, проведенном Y.J. Shimada и соавт., анализировались результаты 4 клинических исследований по абциксимабу, который вводился пациентам при первичных ЧКВ по поводу ИМ с подъемом сегмента ST [11]. В этом мета-анализе не получено значительного снижения смертности при интракоронарном введении абциксимаба. Частота же геморрагических осложнений в мета-анализах была сопоставимой в обеих группах пациентов [11, 30].
Количество исследований, сравнивающих внутривенный и интракоронарный способ введения нагрузочной дозы тирофибана, очень ограничено. В проспективном исследовании, выполненном T.G. Wu и соавт. [31], введение тирофибана интракоронарно ассоциировалось с лучшими коронарным кровотоком, миокардиальной перфузией и ближайшими клиническими исходами у пациентов с ОКС. Напротив, в ретроспективном исследовании, которое выполнялось R. Erdim и соавт. [32], не выявлены преимущества интракоронарного введения тирофибана.
Основным ограничением нашего исследования является его ретроспективный дизайн. В краткосрочном периоде мы выявили явное преимущество интракоронарного введения тирофибана. Доставка ингибитора IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов в более высокой концентрации без изменения общей дозы препарата может иметь преимущество и быть эффективным методом снижения частоты развития осложнений и смертности без увеличения частоты геморрагических осложнений у больных с ОКС. По нашему мнению, в дальнейшем целесообразно проведение проспективных исследований с большим числом пациентов для подтверждения полученных результатов.
