Сахарный диабет (СД) 2-го типа и артериальная гипертензия (АГ) — два заболевания, часто связанные друг с другом и приводящие к чрезвычайно быстрому поражению как мелких сосудов почек и сетчатки, так и крупных сосудов сердца, мозга, периферических сосудов нижних конечностей. При сочетании СД и АГ риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) повышается в 2—4 раза, инсульта — в 2—3 раза, полной потери зрения — в 10—25 раз, уремии — в 15—20 раз, гангрены нижних конечностей — в 20 раз [1].
Если в целом общепопуляционная распространенность АГ, по данным Государственного Научно-исследовательского центра профилактической медицины России, составляет 40% [2], то у больных СД частота выявления АГ в 2—3 раза превышает общепопуляционную. В России, по данным Национального государственного регистра больных СД, частота выявления АГ при СД 2-го типа составляет около 80—90% [3].
Существует мнение и о предрасположенности пациентов с АГ к развитию СД. В исследовании ARIC (США) доказано, что у пациентов с АГ риск развития СД в 2 раза выше, чем у людей того же возраста без АГ [4]. Кроме того, показано, что у 20—50% больных АГ имеются различные изменения углеводного обмена [5].
Ухудшение прогноза при сочетании АГ и СД 2-го типа не вызывает сомнений. В ряде исследований доказано, что снижение уровня глюкозы в крови не сопровождалось таким существенным уменьшением частоты развития осложнений, как снижение артериального давления (АД) [6, 7]. Интенсивное лечение, направленное на нормализацию уровня глюкозы в крови, уменьшало риск развития осложнений, связанных с СД, на 12%, частоту микрососудистых осложнений — на 25%, что значительно (в 1,5—2 раза) меньше по сравнению со снижением риска в группе жесткого контроля АД. Было сделано заключение, что контроль АД для больных СД важнее контроля уровня глюкозы в крови [8—10].
Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности антигипертензивной терапии, основанной на ингибиторах ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), и ее влияния на состояние органов-мишеней и маркеры неспецифического воспаления у пациентов с АГ, ассоциированной с СД.
Материал и методы
В исследование были включены 52 больных (7 мужчин, 45 женщин) с АГ в сочетании с СД 2-го типа в возрасте от 42 до 64 лет, средний возраст — 51,1 года.
Критериями включения являлись возраст от 40 до 65 лет; АГ 1-й (n=20; 38,5%) или 2-й (n=31; 59,6%) степени, установленная согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов (2008); неудовлетворительный контроль АД; СД 2-го типа, диагностированный на основании критериев Всемирной организации здравоохранения (1999).
Критерии исключения: АГ 3-й степени, симптоматические АГ, наличие ИБС и клинико-инструментальных проявлений атеросклероза периферических артерий, застойной сердечной недостаточности, злокачественных нарушений ритма сердца, воспалительных заболеваний в активной стадии, тяжелой сопутствующей патологии (почечная недостаточность, онкологические заболевания, диффузные заболевания соединительной ткани, заболевания центральной нервной системы, острые нарушения мозгового кровообращения).
В исследовании сравнивалась эффективность различных ингибиторов АПФ с терапией, основанной на использовании периндоприла аргинина (престариум А, Servier, Франция). Выбор периндоприла в качестве препарата сравнения был обусловлен полученными ранее данными о высокой гипотензивной и органопротективной эффективности препарата у пациентов с АГ [11]. Кроме того, существуют данные экспериментальных исследований, свидетельствующие о наличии дополнительных, плейотропных эффектов у периндоприла, не связанных с влиянием препарата на течение АГ только через снижение АД [12, 13].
Всем пациентам проводили общеклинический осмотр, измерение АД по Короткову и суточное мониторирование АД (СМАД) с помощью системы BPLabМнСДП-2. Эхокардиографию (ЭхоКГ) выполняли в режиме двухмерного сканирования на аппарате Aloka SSD-2000; массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) и ее индекс (ИММЛЖ) рассчитывали по формуле R. Devereux и N. Reichek. Оценку эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) проводили с использованием ультразвуковой цветовой допплерографии плечевой артерии на аппарате Sonos 2500 ультразвуковым сосудистым датчиком 7 МГц по стандартной методике, предложенной D.S. Celermajer, K.E. Sorenesen.
С помощью лабораторных исследований определяли показатели углеводного и липидного обмена, маркеры субклинического воспаления в плазме крови. Измеряли концентрацию интерлейкинов (ИЛ) 1α, 6, 8, 10, α-фактора некроза опухоли, высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ), инсулина и С-пептида твердофазным методом иммуноферментного анализа с помощью стандартных реактивов «BIOSOURCE» на аппарате «ПИКОН». Микроальбуминурию (МАУ) определяли методом турбидиметрии на биохимическом автоанализаторе HITACHI-912.
С целью коррекции антигипертензивной терапии методом случайной выборки пациенты были разделены на две сопоставимые по основным клинико-анамнестическим характеристикам группы. Пациенты группы А продолжали прием антигипертензивных препаратов, назначенных до начала исследования, и в случае необходимости у них проводилась коррекция терапии препаратами других классов (не ингибитор АПФ). Больным группы Б была назначена терапия периндоприлом в дозе от 5 до 10 мг/сут (средняя доза 8,46 мг/сут).
Через 1 год после проведения первичного осмотра и назначения антигипертензивной терапии у всех пациентов повторно оценивали степень снижения АД, провоспалительный статус и состояние органов-мишеней.
При анализе антигипертензивной терапии, проводимой до начала исследования, установлено, что 35 (67,3%) пациентов не получали медикаментозной терапии, 5 (9,6%) принимали ингибиторы АПФ, 3 (5,8%) — блокаторы рецепторов ангиотензина II, 3 (5,8%) — антагонисты кальция, 2 (3,8%) — тиазидоподобные диуретики, 7 (13,5%) получали комбинированную терапию.
Гипогликемическая терапия была представлена препаратами сульфонилмочевины у 17 (32,7%) больных, бигуанидами — у 21 (40,4%) и их комбинациями — у 14 (26,9%). В течение всего периода наблюдения изменений сахароснижающей терапии не было.
В группе А пациентам, не получавшим ранее антигипертензивную терапию, были назначены препараты группы ингибиторов АПФ, кроме периндоприла (эналаприл в дозе 10—20 мг/сут, лизиноприл 10 мг/сут, квинаприл 10 мг/сут). Пациентам группы Б был назначен периндоприл. В случае, если пациенты группы Б до участия в исследовании принимали какой-либо ингибитор АПФ, его заменяли периндоприлом; если пациент принимал периндоприл ранее, его автоматически включали в группу Б.
Как в группе А, так и в группе Б в качестве дополнения к терапии ингибитором АПФ допускалось использование других антигипертензивных препаратов, назначенных до включения в исследование. В период исследования в обеих группах дополнительно назначались антагонисты кальция (амлодипин) и тиазидоподобные диуретики (индапамид).
В начале лечения пациентам группы Б периндоприл назначали в средней терапевтической дозе (5 мг/сут). В течение первых 6 мес проводили коррекцию терапии, если систолическое АД (САД) превышало 130 мм рт. ст. и/или диастолическое АД (ДАД) — 80 мм рт. ст., дозу периндоприла увеличивали до максимальной (10 мг/сут). В отсутствие достижения целевого АД к терапии добавляли тиазидоподобный диуретик индапамид ретард в дозе 1,5 мг/сут. При этом увеличение дозы периндоприла до 10 мг потребовалось у 11 (44%) больных, а добавление препаратов других групп — еще у 10 (40%).
В обеих группах в течение 6 мес проводилась коррекция антигипертензивной терапии до достижения целевых уровней АД — менее 130/80 мм рт. ст. в соответствии с рекомендациями ВОЗ (2009) [14]. В связи с низкой приверженностью у 5 пациентов в течение 6 мес не был достигнут эффективный контроль АГ: у 4 (15,4%) в группе А и у 1 (3,8%) в группе Б. Эти пациенты были досрочно выведены из исследования, а результаты их обследования не учитывали при подведении итогов исследования.
На этапе коррекции дозы антигипертензивной терапии визиты пациентов производились ежемесячно. Через 3 и 6 мес с момента начала коррекции терапии уточняли соблюдение пациентами рекомендованной схемы приема антигипертензивных препаратов, регистрировали частоту эпизодов повышения АД, зафиксированных пациентом самостоятельно в домашних условиях и потребовавших приема дополнительной терапии, измеряли АД и частоту сердечных сокращений (ЧСС).
Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью пакета прикладных программ Microsoft Excel и Statistica 6.0. Для анализа полученных данных применяли стандартные параметры описательной статистики, рассчитанные на распределение, отличное от нормального. Для описания центральных тенденций и дисперсий рассчитывали медианы и интерквартильный размах — Ме (25-й процентиль; 75-й процентиль). При анализе различий количественных признаков использован непараметрический критерий Манна—Уитни. Анализ различия частот в независимых группах выполняли при помощи критерия Вилкоксона. Оценку взаимосвязи признаков проводили с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты
На этапе коррекции дозы антигипертезивной терапии (до 6 мес) в группе Б отмечалась более высокая приверженность к антигипертензивной терапии. Так, в этой группе 22 (84,6%) пациента при опросе подтверждали, что точно следуют рекомендованным временным рамкам приема антигипертензивных препаратов. При этом в группе А только 16 (69,2%) больных подтверждали, что точно следуют рекомендованным временным рамкам приема антигипертензивных препаратов, остальные признавали, что периодически принимают препараты позже необходимого времени либо забывают их принять. Вероятно, это связано с двукратным приемом антигипертензивных средств в этой группе. В группе А 15 (57,7%) пациентов принимали антигипертензивные препараты 2 раза в день, в то время как в группе Б все 26 (100%) пациентов принимали антигипертензивные препараты 1 раз в сутки.
В группе Б отмечено более быстрое достижение целевых уровней АД. Через 3 мес наблюдения 19 (73,1%) больных в группе Б достигли целевых уровней АД (по данным офисного контроля АД), в то же время в группе А этот показатель составил всего 15 (57,7%) (рис. 1, 2).
Рис. 1. Динамика офисного САД у пациентов с АГ, ассоциированной с СД 2-го типа
Рис. 2. Динамика офисного ДАД у пациентов с АГ, ассоциированной с СД 2-го типа
Наряду со снижением АД в группе больных, получавших периндоприл, отмечена более низкая ЧСС (рис. 3). В группах достоверно различалась частота эпизодов повышения АД, зафиксированного пациентами самостоятельно в домашних условиях и потребовавшего приема дополнительной антигипертензивной терапии. В группе А 17 (65,4%) пациентов на этапе 3-го месяца и 11 (42,3%) — на этапе 6 мес отмечали эпизоды повышения АД, потребовавшие приема дополнительной терапии. В то же время в группе Б на этапе 3-го месяца 7 (26,9%) пациентов (р=0,001), а на этапе 6 мес только 3 (11,5%) пациента (р=0,001) сообщили, что эпизодически принимают дополнительную терапию по поводу повышения АД.
Рис. 3. Динамика ЧСС (уд./мин) у пациентов с АГ, ассоциированной с СД 2-го типа
На этапе годичного наблюдения всем пациентам повторно проводили СМАД, по результатам которого установлено, что снижение АД до целевых уровней произошло как в группе принимавших периндоприл, так и в группе больных, получавших другую антигипертензивную терапию. Однако в группе пациентов, принимавших периндоприл, снижение ночного АД (как САД, так и ДАД) было достоверно более выраженным (см. таблицу). Таким образом, суточный индекс (СИ) в этой группе также достоверно увеличивался по сравнению с группой, получавшей другие ингибиторы АПФ. Данный факт позволяет констатировать увеличение в этой группе числа пациентов с суточным профилем АД диппер, который, как известно, является прогностически более благоприятным.
Таблица. Динамика показателей СМАД в сравниваемых группах
При оценке других показателей поражения органов-мишеней при АГ в группе А не отмечено уменьшения числа пациентов с выявленной МАУ, тогда как в группе Б (получавшей периндоприл) число больных с МАУ уменьшилось на 19,2%; ЭЗВД достоверно увеличилась с 1,11 (0,44; 1,97) до 2,35 (1,08; 3,12) % (р=0,041), что свидетельствует об улучшении функции эндотелия. При этом в группе больных, получавших терапию другими антигипертензивными средствами, наблюдалась лишь тенденция к увеличению этого показателя: с 1,16 (0,48; 1,89) до 1,56 (1,20; 2,07)% (р=0,178). Значимых различий по ММЛЖ и ИММЛЖ между исследуемыми группами не выявлено. На основании изложенного можно сделать вывод о наличии у периндоприла большего органопротективного эффекта в отношении органов-мишеней АГ, по сравнению с другими ингибиторами АПФ.
Исследование провоспалительного статуса пациентов с АГ, ассоциированной с СД 2-го типа, до начала лечения и через 1 год регулярного приема препаратов и достижения целевых уровней АД выявило в груп-пе пациентов, получавших периндоприл, достоверное снижение уровня таких факторов воспаления, как ИЛ-6 — с 4,06 (2,84; 5,61) до 1,96 (0,79; 2,66) пг/мл (р=0,001) и СРБ — с 0,83 (0,48; 1,27) до 0,35 (0,19; 0,90) мг/дл (р=0,029). Концентрация ИЛ-1α и ИЛ-8 в сыворотке крови также уменьшалась, но эти показатели не имели статистически значимых различий. Наряду с уменьшением концентрации провоспалительных цитокинов на фоне приема периндоприла в течение 1 года достоверно увеличилась концентрация в плазме крови противовоспалительного ИЛ-10 с 2,18 (1,35; 2,89) до 2,78 (2,06; 3,24) пг/мл (р=0,006) (рис. 4).
Рис. 4. Динамика показателей воспалительного статуса пациентов с АГ, ассоциированной с СД 2-го типа, на фоне годичного приема периндоприла
В группе А отмечено достоверное снижение только уровня ИЛ-6 с 4,11 (3,71; 4,88) до 2,42 (1,93; 3,17) пг/ мл (р=0,001). Тенденция к снижению концентрации в сыворотке крови отмечена при оценке динамики уровня ИЛ-8 и СРБ. Следует отметить, что в этой группе не выявлено повышения уровня противовоспалительного ИЛ-10 (рис. 5).
Рис. 5. Динамика показателей воспалительного статуса пациентов с АГ, ассоциированной с СД 2-го типа, на фоне терапии другими антигипертензивными средствами в течение 1 года
Таким образом, есть основания обсуждать возможность наличия у ингибитора АПФ периндоприла способности влиять на провоспалительный статус пациентов: подавлять факторы субклинического воспаления ИЛ-6 и СРБ и повышать уровень противовоспалительного ИЛ-10.
Целесообразность антигипертензивной терапии у больных АГ и СД доказана в ходе многих клинических исследований. Их результаты свидетельствуют о том, что снижение АД при помощи препаратов первой линии лечения АГ позволяет существенно снизить сердечно-сосудистую заболеваемость и повысить выживаемость у таких пациентов [15, 16]. Результаты настоящего исследования подтверждают то, что эффективная антигипертензивная терапия, основанная на использовании периндоприла и проводимая в течение 6 мес, оказывает органопротективный эффект, проявлением которого служат снижение МАУ и увеличение ЭЗВД. Данный факт особенно важен для пациентов, имеющих сопутствующие нарушения метаболического статуса, в частности, у пациентов с СД 2-го типа.
Обсуждая представленные в настоящем исследовании данные, необходимо отметить, что до сих пор при лечении АГ ингибиторы АПФ рассматриваются как препараты, оказывающие класс-эффект. Между тем накапливается все больше данных о том, что различные ингибиторы АПФ дают неодинаковые эффекты в отношении снижения как степени АД, так и влияния метаболических факторов [17, 18]. Данный факт особенно важен для пациентов с АГ в сочетании с СД. Лечение пациентов с сопутствующим СД, как представителей группы очень высокого риска, должно включать не только достижение целевых уровней АД, но и коррекцию всех факторов, определяющих риск развития сердечно-сосудистых осложнений [9, 19]. Поэтому больные этой категории нуждаются в достаточно агрессивном лечении, направленном, с одной стороны, на снижение АД, а с другой — на защиту сосудов и предупреждение развития сердечно-сосудистых осложнений.
Ингибиторы АПФ среди современных антигипертензивных препаратов занимают особое место. Они хорошо переносятся, не только оказывают антигипертензивный эффект, но и обладают дополнительными, так называемыми плейотропными свойствами. Важным эффектом данного класса препаратов является сосудопротективный. В настоящее время описаны различные механизмы, посредством которых ингибиторы АПФ способны оказывать сосудопротективный эффект: антиатерогенный, антипролиферативный, антимиграционное действие на гладкую мускулатуру сосудов, нейтрофилы и мононуклеары; улучшение или восстановление функции эндотелия, защита от разрыва атеросклеротической бляшки, антитромботический эффект, активация эндогенного фибринолиза [20, 21]. Важная роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы установлена в патогенезе и прогрессировании атеросклероза. Считается, что атеросклероз является результатом комбинации дисфункции эндотелия и воспаления в стенке сосудов. Активация и дисфункция эндотелия могут наблюдаться при определенных гемодинамических условиях — таких, как продолжительное напряжение сосудистой стенки. Эти же условия ответственны за формирование атеросклеротической бляшки и нарушение ее стабильности в экспериментальных моделях на мышах. Напряжение сосудистой стенки увеличивает экспрессию эндотелина-1 и уменьшает активность эндотелиальной NO-синтазы [22], что способствует развитию атеросклероза. В то же время ингибиторы АПФ способны задерживать развитие атеросклероза. Их антиатерогенные свойства могут быть связаны, прежде всего, с ингибированием ангиотензина II и деградацией брадикинина, что обеспечивает вазодилатацию, стимулируя в сосудистом эндотелии выработку арахидоновой кислоты и оксида азота.
Представленные в настоящем исследовании данные позволяют утверждать, что ингибиторы АПФ способны подавлять активность воспаления, оцененного концентрацией провоспалительных интерлейкинов (ИЛ-1; ИЛ-6; ИЛ-8), и повышать содержание противовоспалительного ИЛ-10, оптимизировать функции эндотелия. Однако при одинаковом антигипертензивном эффекте противовоспалительное действие и влияние на функцию эндотелия наиболее выражены у периндоприла, что позволяет говорить об отсутствии понятия «класс-эффект» у ингибиторов АПФ как антигипертензивных препаратов.
Таким образом, данные настоящего исследования свидетельствуют о том, что при выборе антигипертензивного лекарственного средства у пациентов из группы высокого и очень высокого риска, к которым относятся пациенты с сахарным диабетом 2-го типа, помимо данных доказательной медицины, необходимо учитывать сведения о наличии у препарата дополнительных свойств.
