Атеросклероз считается хроническим заболеванием, патогенез которого связан с процессами воспаления на уровне сосудистой стенки [1]. В формировании атеросклеротической бляшки принимают участие гладкие мышечные клетки, а также моноциты (макрофаги) и лимфоциты, которые накапливаются в сосудистой стенке в ответ на высвобождение медиаторов воспаления. Так как роль цитокинов (IL-2, IL-6, IL-1β, TNF-α), хемокинов (MIP-1, MCP-1, IL-8) и факторов роста (эндотелин-1, TGF-β, VEGF, EGF и др.) в регуляции процессов воспаления довольно хорошо изучена, в настоящее время изучаются провоспалительные свойства гормонов [2]. Особого внимания заслуживает ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС).
Большинство исследователей полагают, что блокада РААС оказывает антиатеросклеротический эффект не только за счет снижения артериального давления (АД), но и противовоспалительного, антипролиферативного и антиоксидантного действия [3]. Среди гормонов РААС ангиотензин
II (АТII) считается основным атерогенным медиатором, так как он регулирует не только экспрессию молекул адгезии (VCAM-1, ICAM-1, P-selectin), но и секрецию цитокинов, хемокинов и факторов роста сосудистой стенкой [4]. Наряду с этим РААС участвует в активации системы комплемента при атеросклерозе [5]. Такое многоплановое воздействие РААС на провоспалительные факторы активирует воспаление в сосудистой стенке, усиливая миграцию макрофагов в интиму. В свою очередь иммунные клетки сами синтезируют АТII, замыкая, таким образом, образовавшийся порочный круг. В изъязвленных и содержащих много пенистых клеток атеросклеротических бляшках макрофаги имеют большое
количество ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), а в фиброзных бляшках его количество незначительно [6]. Таким образом, можно предполагать, что влияние АПФ на процессы роста атеросклеротической бляшки и развития ее нестабильности происходит за счет прямого воздействия
на воспалительные клетки. Кроме того, АТII способствует накоплению в бляшке моноцитов и лимфоцитов и повышает экспрессию рецепторов TNF-α, IL-6 и циклооксигеназы 2 в артериальной стенке [7, 8].
С-реактивный белок (СРБ) увеличивает экспрессию АТ1-рецепторов в гладких мышечных клетках, потенцируя эффект АТII. В различных исследованиях было показано, что АТII усиливает перекисное окисление липидов, процессы окисления липопротеинов низкой плотности в макрофагах, а также
увеличивает экспрессию рецепторов к окисленным липопротеинам низкой плотности на мембранах эндотелиальных клеток и продукцию металлопротеиназ [9, 10].
Недавно было установлено, что АТII через АТ1-рецепторы активирует ядерный фактор NF-κB. Активация NF-κB в свою очередь играет ключевую роль в атерогенезе и активации макрофагов [11]. Стимуляция АТ1-рецепторов вызывает разрушение ингибитора ядерного фактора IκB, что является этапом ядерной транслокации NF-κB. Однако точный механизм взаимодействия между рецепторами и IκB остается не выясненным. Стимуляция рецепторов 1-го типа приводит к увеличению секреции эндотелина-1 (одного из мощнейших вазоконстрикторов), уменьшению секреции ренина, увеличению высвобождения вазопрессина и альдостерона, задержке натрия, усилению симпатической активности, повышению сократительной функции сердца, гипертрофии миокарда и формированию кардиального фиброза. Пролиферативные эффекты ангиотензина могут приводить к неблагоприятному ремоделированию сосудистой стенки и повышению периферического сосудистого сопротивления.
Кроме того, стимуляция АТ1-рецепторов ведет к торможению процессов фибринолиза за счет увеличения синтеза ингибитора активатора плазминогена и к активации процессов перекисного
окисления за счет повышения экспрессии НАД(Ф)-оксидаз [12]. Одновременно происходит стимуляция синтеза молекул адгезии, цитокинов, факторов роста, в результате чего активируются процессы воспаления [13, 14].
Значение активации каскада, запускаемого АТ2-рецепторами АТII, в развитии воспалительного процесса и прогрессировании атеросклероза при ишемической болезни сердца менее изучено. Они в основном расположены в фибробластах соединительной ткани сердца и связываются не только с АТII, но и с другими ангиотензинами, включая ангиотензин III. При стимуляции АТ2-рецепторов в клетках
эндотелия увеличиваются выработка брадикинина и активность NO-синтазы. Активация этих рецепторов, по данным одних авторов, ингибирует рост гладких мышечных клеток и кардиомиоцитов
в клеточных культурах. В других исследованиях, напротив, было показано, что селективная блокада
АТ2-рецепторов замедляет процессы гипертрофии гладкомышечной ткани и фиброза у мышей с индуцированной гипертензией [14]. Такие противоречивые результаты свидетельствуют о том, что роль АТ2-рецепторов до конца не выяснена.
РААС влияет на провоспалительные медиаторы, участвующие в процессах свертывания крови. В основном оно выражается в торможении фибринолиза и активации тромбообразования путем усиления продукции активатора плазминогена-1 в эндотелиальных и гладких мышечных клетках, а также усиления агрегации тромбоцитов [15].
Учитывая перечисленное по поводу участия РААС в воспалительном процессе при атерогенезе, можно предполагать, что ее блокада будет оказывать противовоспалительное и антиатерогенное действие. Хорошо известно о снижении сосудистого сопротивления, улучшении функции почек под влиянием ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов к АТII (БРА). Однако эти препараты непосредственно воздействуют также на иммунные клетки, клетки жировой ткани и кардиомиоциты [16, 17]. В течение последних 10 лет исследования in vivo демонстрируют, что ингибиторы АПФ не только снижают
АД, но и улучшают функцию эндотелия, замедляют процессы атерогенеза [18]. Так, на ранних стадиях развития атеросклероза лечение трандолаприлом уменьшало дисфункцию эндотелия у кроликов с экспериментальной гиперлипидемией [19]. В другом исследовании квинаприл уменьшал количество
макрофагов в атеросклеротических бляшках бедренных артерий у кроликов за счет снижения выделения макрофагальных хемокинов (MCP-1), способствующих миграции моноцитов из крови в ткани. Следовательно, АТII увеличивает выделение MCP-1 в атеросклеротической бляшке, способствуя инфильтрации ее макрофагами. Ключевая роль РААС в воспалительных процессах при атерогенезе была показана и в других исследованиях на животных [20—23]. В этих экспериментах различные ингибиторы АПФ в дозах, сравнимых с терапевтическими и используемыми у человека, уменьшали выраженность атеросклеротического поражения независимо от их гипотензивного действия. В пользу подобного заключения свидетельствуют следующие данные: использование других антигипертензивных препаратов не приводило к таким же результатам [24], ингибиторы АПФ замедляли процессы атерогенеза, не влияя на АД. Так, в одном из экспериментов в качестве модели атеросклероза использовались кролики Ватанабе. Для них характерно наличие наследственной гиперхолестеринемии в сочетании с нормальным АД. После применения каптоприла уменьшалась площадь интимы аорты, занятой атеросклеротическими бляшками, содержание в бляшках холестерина и клеточных элементов и увеличивалось количество внеклеточного матрикса [25].
Однако существуют данные, что низкие дозы трандолаприла не снижали АД и не оказывали антиатерогенного действия у кроликов с экспериментальной гиперлипидемией [19].
В экспериментах на животных было показано, что БРА, как и ингибиторы АПФ, оказывают антиатерогенное действие [26—28]. В отличие от ингибиторов АПФ, БРА были эффективны и в низких дозах.
В 2007 г. в США был зарегистрирован новый блокатор РААС — алискирен — прямой ингибитор ренина. Подавление активности ренина блокирует образование ангиотензина I и, соответственно, АТII. Доклинические испытания продемонстрировали антигипертензивный эффект и безопасность алискирена [29]. Имеются данные о способности ингибиторов ренина уменьшать воспаление при атеросклерозе [30, 31]. В экспериментах у генномодифицированных крыс, характеризующихся включе-
нием 2 генов человека — ренина и ангиотензиногена (dTGR), проявляющихся избытком АТII и поражением сердца, сосудов и почек, алискирен уменьшал гипертрофию и фиброз миокарда, воспаление и риск возникновения аритмий [32].
В течение последних 20 лет патогенез сердечно-сосудистых заболеваний рассматривается как так называемый сердечнососудистый континуум. Такие факторы риска, как артериальная гипертония (АГ), гиперхолестеринемия, сахарный диабет и курение провоцируют развитие дисфункции эндотелия,
атеросклероза, поражения органов-мишеней, проявляющихся клинически в виде ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности. В экспериментах показано, что РААС, а также запущенные при ее участии процессы воспаления играют ключевую роль на каждой стадии сердечно-сосудистого
континуума. Исходя из этого блокада РААС должна предотвращать сердечно-сосудистые осложнения (ССО) [3]. Возможность положительного влияния блокады РААС на ранних стадиях сердечно-сосудистого континуума (стадия дисфункции эндотелия) изучалась в нескольких клинических исследованиях. В исследовании TREND [33] изучали влияние ингибитора АПФ квинаприла на функцию эндотелия коронарных артерий. Как известно, введение ацетилхолина в неповрежденные атеросклерозом коронарные артерии приводит к их дилатации, но при наличииатеросклеротических поражений — к их парадоксальному сужению. Терапия квинаприлом в течение 6 мес с высокой достоверностью вызывала восстановление нормального сосудистого ответа на внутрикоронарное введение ацетилхолина.
Похожие результаты были получены в исследованиях с БРА: валсартан увеличивал базальную секрецию NO и его высвобождение у больных с АГ в отличие от больных, получавших диуретики, несмотря на одинаковый антигипертензивный эффект [34]. Было показано, что терапия валсартаном уменьшала общую площадь атеросклеротического поражения сосудов [35]. Валсартан снижал агрегацию тромбоцитов и уменьшал риск развития венозных тромбоэмболий [36]. Лозартан
также демонстрировал способность улучшать функцию эндотелия и корригировать структурные нарушения артериальной стенки у больных с АГ [37].
Различные БРА реализуют свое влияние на функционирование эндотелия одним путем (через антагонизм АТ1-рецепторов), тогда как ингибиторы АПФ воздействуют на АПФ плазмы крови, регулирующий АД, а также на тканевый АПФ, играющий роль в процессах воспаления, фиброза и гипертрофии в тканях [38]. Так, в исследовании BANFF изучалось действие препаратов различных групп (квинаприла, лозартана, эналаприла и амлодипина) на вазодилатацию, опосредованную увеличением кровотока. Каждый препарат применяли в течение 8 нед с последующим 2-недельным перерывом для «отмывания». С помощью ультразвукового исследования высокого разрешения изучали объем кровотока и изменение диаметра плечевой артерии в ответ на посткомпрессионную гиперемию в исходном состоянии, через каждые 8 нед терапии и в конце каждого периода «отмывания». В результате самым активным препаратом оказался квинаприл, 3 других препарата достоверно не влияли на этот процесс [39].
TRENDY — первое сравнительное исследование влияния БРА и ингибиторов АПФ на функцию эндотелия. В этом исследовании установлено, что как телмисартан, так и рамиприл улучшают функцию эндотелия (повышают активность NO) у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и АГ [40].
Другими суррогатными исходами являются уровень различных маркеров воспаления в плазме крови и степень поражения сосудов (толщина комплекса интима—медиа — ТИМ, коронарный кровоток и морфология атеросклеротических бляшек). В различных исследованиях in vivo было показано,
что как ингибиторы АПФ, так и БРА снижают концентрацию провоспалительных цитокинов в крови (см. таблицу).
Простым и неинвазивным методом изучения структуры сосудистой стенки является измерение комплекса ТИМ с помощью ультразвуковой допплерографии. В исследовании SECURE наблюдали значительное уменьшение ТИМ (в среднем на 0,04 мм) в группе рамиприла по сравнению с группой плацебо [52]. Однако данные результаты не подтверждаются другими исследованиями: PART-2 (также с рамиприлом) [53] и исследованиями с использованием коронарографических методов оценки состояния сосудов — QUIET и SCAT [54, 55].
В настоящее время все шире используется метод внутрисосудистого ультразвукового исследования. С помощью этого метода в исследовании CAMELOT показано отсутствие прогрессирования атеросклероза на фоне терапии амлодипином [56]. В исследовании LIFE изучалось действие БРА на уровне сосудистой стенки: лозартан вызывал регрессию гипертрофии сонной артерии у пациентов с АГ, тогда как атенолол не оказывал такого влияния [57].
Одним из первых клинических доказательств роли РААС в патологии сердечно-сосудистой системы были исследования, посвященные применению ингибиторов АПФ у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Эти результаты впоследствии были подтверждены исследованиями с БРА. Первыми исследованиями, продемонстрировавшими способность этих препаратов снижать смертность
и риск возникновения ишемических осложнений у больных с ХСН, были SAVE и SOLVD [58]. Эффект каптоприла (исследование SAVE) не зависел от степени дисфункции левого желудочка. Опираясь на эти данные, можно предположить, что ингибиторы АПФ оказывают первичное антиишемическое действие.
Следующим шагом в изучении роли блокады РААС стали исследования, включавшие пациентов без нарушения функции левого желудочка. Так, в исследовании HOPE продемонстрирована способность рамиприла по сравнению с плацебо снижать риск развития инсульта, инфаркта миокарда (ИМ)
и смерти от сердечных причин у пациентов с высоким риском возникновения ССО на 22% [59]. Высокий риск возникновения ССО определялся наличием у больного сосудистой патологии (ишемическая болезнь сердца, инсульт, заболевания периферических артерий) или сахарного диабета в сочетании
с хотя бы одним фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (АГ, гиперхолестеринемия, снижение уровня липопротеинов высокой плотности, курение, микроальбуминурия). Однако результаты исследования HOPE вызвали многочисленные дебаты по поводу роли снижения АД в полученном благоприятном эффекте рамиприла. В последующем
в исследовании EUROPA с периндоприлом были получены сходные данные (снижение риска развития ССО на фоне приема препарата на 20%) [60]. Напротив, в протоколе PEACE трандолаприл оказался неэффективен для снижения риска развития ССО. Этот результат, возможно, связан с включением в исследование пациентов, у которых изначально имелся более низкий риск возникновения ССО [61]. В мета-анализе, включавшем все 3 описанных выше исследования, все-таки было продемонстрировано значительное положительное влияние ингибиторов АПФ на смертность, сердечно-сосудистую
смертность, частоту развития нефатального ИМ или коронарной реваскуляризации [62]. В исследовании TRANSCEND с телмисартаном не было преимущества активной терапии по сравнению с плацебо по влиянию на риск возникновения ССО [63]. Исследователи полагают, что эти данные могут
быть связаны с использованием в лечении пациентов других препаратов, снижающих смертность. Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют о трудностях демонстрации положительного влияния блокады РААС на частоту развития ССО, не связанного со снижением АД.
Подтверждение независимого от гипотензивного действия эффекта БРА получено в исследовании LIFE [64]. В этом крупном многоцентровом исследовании пациенты с гипертрофией левого желудочка были рандомизированы в группы приема лозартана и атенолола. В результате риск наступления комбинированной конечной точки (смерть, ИМ, инсульт) на фоне терапии лозартаном был на 13% меньше, чем при лечении атенололом, несмотря на одинаковый уровень снижения АД.
Еще одним крупным рандомизированным исследованием, посвященным телмисартану и рамиприлу, стало исследование ONTARGET [65]. Пациенты наблюдались в течение 56 мес, после чего не было обнаружено различий по частоте конечных точек (смерть от заболеваний сердца, ИМ, инсульт, госпитализация по поводу декомпенсации ХСН) при лучшей переносимости телмисартана. Применение комбинированной терапии (рамиприл + телмисартан) не было эффективнее монотерапии, однако провоцировало большее количество побочных эффектов. Результаты, свидетельствующие о повышенном риске использования ингибитора АПФ в комбинации с БРА, были получены и в
других клинических исследованиях [66, 67].
Таблица. Влияние ингибиторов АПФ и БРА на медиаторы воспаления.
Другой способ блокады РААС — прямое подавление ренина, в результате чего блокируется переход ангиотензиногена в ангиотензин I и, соответственно, образование из последнего АТII. Единственным препаратом, непосредственно действующим на ренин, в настоящее время является алискирен. В отличие от БРА, вызывающих реактивное повышение концентрации ренина в плазме, алискирен снижает концентрацию ренина в плазме. В исследованиях, включавших пациентов с мягкой и умеренной степенью повышения АД, антигипертензивный эффект алискирена был сопоставим с таковым у БРА. Эффекты алискирена, не связанные с его антигипертензивным действием, изучали в исследовании AVOID. Алискирен уменьшал протеинурию независимо от степени снижения АД [68]. В настоящее время проводятся исследования, которые подтвердят или опровергнут гипотезу о положительном влиянии алискирена на ремоделирование сердца после перенесенного ИМ (AVANT GARDE, ASPIRE) и при диабетической нефропатии (ALTITUTE) [69]. Таким образом, в недалеком будущем, возможно, появятся данные о противовоспалительных и антиатеросклеротических эффектах новой группы блокаторов РААС.
Блокада РААС играет ключевую роль в замедлении прогрессирования атеросклероза, и, соответственно, в снижении частоты возникновения таких его тяжелых осложнений, как ИМ и инсульт. Ингибиторы АПФ и БРА являются хорошо изученными препаратами для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящее время доказано, что их полезное действие связано не только с гипотензивным эффектом, но и с прямой противовоспалительной активностью. Продолжаются исследования как этих традиционных препаратов, так и нового класса блокаторов РААС — прямых ингибиторов ренина.
