Эпидемиологические исследования подтверждают, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность носят сезонный характер с пиком зимой и минимумом летом [1, 2].
Рост смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) зимой фиксируется во многих европейских странах [3–5], включая Россию [1, 6], в США [7], Китае [8], Японии [9], Австралии [10] и Новой Зеландии [11]. Данные европейского проекта ВОЗ PHEWE [3] свидетельствуют, что снижение температуры атмосферного воздуха на 1 °С ниже порогового уровня ассоциируется с увеличением смертности от всех причин на 1,35%, от ССЗ — на 1,72%, от респираторных заболеваний — на 3,3% и от цереброваскулярных болезней — на 1,25%. По данным многолетних наблюдений, в Москве избыточная зимняя смертность от всех естественных причин для всех возрастов составила около 8%, а в возрастной группе старше 75 лет — около 11%. Смертность от ишемической болезни сердца (ИБС) для всех возрастов в январе достигает 127% от аналогичного показателя для августа, а смертность от инсульта — 134% [6]. Существует мнение о прямой причинно-следственной связи между холодовым стрессом и обострением ССЗ [7—9]. Другие авторы рассматривают как возможные причины сезонного роста заболеваемости и смертности такие факторы, как изменение характера питания с увеличением доли жиров и легкоусвояемых углеводов, малоподвижный образ жизни, эпидемии вирусных инфекций, травмы, дефицит витамина D и др. [10, 11]. Учитывая, что длительное воздействие экстремальных климатических ситуаций может играть роль самостоятельного стрессового фактора, оказывающего влияние на течение основного заболевания, целесообразным представляется изучение эффективности дополнительного профилактического назначения препаратов, повышающих устойчивость организма к холодовому стрессу (адаптогенов). Одним из возможных кандидатов на эту роль является метаболическое средство meldonium.
Цель: оценить возможность использования мельдония для профилактики нежелательных сезонных изменений у больных ССЗ в зимний период.
Материал и методы
В исследование включены 49 больных ССЗ в возрасте 38—75 лет, постоянно проживающих в Москве и Московской области. Больные находились на подобранной гипотензивной, антиангинальной, гиполипидемической терапии (табл. 1), которая оставалась неизменной весь период исследования. В исследование не включали больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ) или острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), перенесенными менее 6 мес назад, острым коронарным синдромом, злокачественными новообразованиями, эндокринными заболеваниями в стадии декомпенсации, почечной недостаточностью (содержание креатинина в сыворотке >133 мкмоль/л у мужчин и >124 мкмоль/л у женщин), печеночной недостаточностью, с хронической сердечной недостаточностью III—IV функционального класса. Методом таблиц больные рандомизированы в 2 группы: группа активного ведения (М), в которой помимо стандартной терапии больные получали мельдоний (милдронат, «Фармстандарт») 500 мг по 1 капсуле 2 раза в день перед едой в течение 3 зимних мес. В контрольной группе (К) больные получали только стандартную терапию.
Группы были сопоставимы по основным клинико-демографическим характеристикам (см. табл. 1).
Всем больным проводили комплексное обследование, включающее осмотр, сбор анамнеза, измерение офисного артериального давления (АД), биохимический анализ крови. Содержание конечных продуктов гликирования (гликация) (КПГаф) оценивали методом измерения аутофлуоресценции кожи на приборе AGE-reader и выражали в условных единицах. Больным предлагали для заполнения визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) в целях оценки качества жизни (КЖ). В качестве конечных точек рассматривали ОИМ, ОНМК, госпитализации, вызовы скорой медицинской помощи (СМП), гипертонические кризы.
Дизайн исследования. I этап (исходно). Отбор пациентов и их рандомизация в одну из двух групп: приема М и группу К. Начало приема препарата. Визит проводили в декабре 2013 г., когда температура воздуха соответствовала климатической норме (рис. 1, см. цв. вклейку).
II этап (1-й визит). Запланирован в случае наступления волны холода (волна холода для Москвы — это 9 последовательных дней и более со среднесуточной температурой (Тср.) ниже –14,4 °С) [12]. За период наблюдения волны холода не было, однако зафиксировано 8 дней с Тср. <–14,0 °С — с 21.01.14 по 25.01.14 и с 28.01.14 по 31.01.14 (рис. 2, см. цв. вклейку) и минимальной температурой (Tmin.) –25,4 °C.
В этот период проводились активный вызов участников исследования и их повторное обследование.
III этап (2-й визит). Заключительное обследование пациентов в марте 2014 г.
Статистический анализ проводили с помощью пакета программ Statistica 8.0 for Windows. При анализе достоверности различий средних величин между группами при условии нормального распределения рассчитывали критерий t Стьюдента для независимых выборок в предположении равенства дисперсий. Сравнение значений с распределением признаков, отличным от нормального, проводили с помощью критерия Манна—Уитни. Для анализа корреляции использовали метод Спирмена. Сравнение распределения качественных признаков проводили с использованием точного критерия Фишера. Для оценки динамики показателей проводили однофакторный анализ в контрольных и основных группах. Для критерия Ньюмена—Касла представлены значения p. Различия считали статистически значимыми при вероятности абсолютно случайного их характера, не превышающей 5% (p<0,05). Непрерывные переменные, имеющие нормальное распределение или умеренно отклоняющиеся от нормального, представляли в виде М±σ, где М — среднее и σ — стандартное отклонение. Непрерывные переменные, распределение которых отличалось от нормального, представляли медианой и 95% доверительным интервалом.
Результаты
Ни во время волны мороза, ни после ее окончания у больных, участвующих в нашем исследовании, не зарегистрировано ни одного клинически значимого сердечно-сосудистого осложнения (ССО), такого как ОИМ, ОНМК, госпитализации. Ни у одного из больных не было побочных явлений при приеме препарата. Нарастание явлений хронической сердечной недостаточности — ХСН (усиление одышки) в мороз отмечалось у 1 (2%) больного группы М и 2 (4,1%) больных в группе К. Нарушения ритма сердца (НРС) (перебои, сердцебиения) отмечены у 1 (2%) больного в группе М и 4 (8,2%) в группе К. Вызывали СМП в период мороза 1 (2%) больной в группе М и 2 (4,1%) больных в группе К, в период «обычной температуры» вызовов СМП не было. Причиной вызова СМП во всех случаях были гипертонические кризы. В обеих группах было по 4 гипертонических криза в мороз и только 1 гипертонический криз в период «обычной температуры» в группе К. Все различия между группами статистически незначимы.
Влияние мельдония на гемодинамические показатели. В табл. 2 представлено изменение гемодинамических показателей в сравниваемых группах в ходе исследования. В группе М отмечается снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) на 1-м визите, сохраняющееся весь зимний период. Колебания АД в обеих группах были статистически незначимы.
Влияние мельдония на углеводный и липидный обмен. Динамика изучаемых показателей углеводного и липидного обмена представлена в табл. 3. Во время волны холода отмечался прирост уровня глюкозы в плазме крови на 0,6 ммоль/л (р=0,02) в группе К, сохраняющийся весь зимний период. Как отсроченную реакцию на повышение уровня глюкозы в крови можно рассматривать увеличение тканевых КПГаф на 2-м визите (март 2014 г.) с 2,11 до 2,38 усл. ед. (р=0,002) (см. табл. 3; см. рис. 2, см. цв. вклейку). В группе М уровень глюкозы и КПГаф значимо не повышались: Δ глюкозы 0,2 ммоль/л в группе М против 0,6 ммоль/л в группе К на пике морозов (р=0,04) и ΔКПГаф 0,5 усл. ед. против 0 усл. ед. в марте 2014 г. (р=0,04). В группе М на пике морозов выявлено снижение уровня холестерина (ХС). На 2-м визите уровень ХС возвратился к исходному. В группе К статистически значимой динамики уровня ХС не было.
Влияние мельдония на КЖ больных. Прием мельдония ассоциировался с повышением КЖ, что отразилось увеличением оценки по ВАШ как на 1-м, так и на 2-м визитах; в группе К динамика была отрицательной: Δ +10,0 балла в группе М против –7,5 балла в группе К в мороз (р=0,04) и Δ +10,0 балла против —5,0 балла соответственно в марте 2014 г. (р=0,055) (табл. 4).
Обсуждение
Зимний период ассоциируется с ростом смертности от ССЗ, а также с увеличением частоты развития ССО. У больных, участвовавших в нашем исследовании, не зафиксировано ни одного клинически значимого нежелательного явления. Это объясняется, главным образом, выборкой больных: находящихся в стабильном состоянии, на подобранной терапии, а также «мягкостью» зимы 2013—2014 г. В то же время в дни с температурой воздуха ниже пороговой отмечались такие ССО, как гипертонические кризы, усиление выраженности ХСН и НРС, субъективное ухудшение самочувствия. Эти осложнения могут быть расценены как «срыв адаптации», характеризующийся активацией симпатико-адреналовой системы с повышением АД, увеличением ЧСС и спазмом периферических сосудов. Эти реакции, физиологические по сути [13], у больных ССЗ могут привести к гипертоническим кризам, развитию аритмий, нарастанию явлений сердечной недостаточности.
В исследовании сезонных вариаций факторов риска развития ССЗ, в котором участвовали более 38 тыс. жителей приарктических территорий [14], выявлены статистически значимые сезонные пики зимой уровня АД, ЧСС, ХС, глюкозы в крови, массы тела. Размеры этих сезонных изменений были невелики, но статистически значимы. Так, прирост уровня ХС составил 0,26 ммоль/л, систолического АД — 2 мм рт.ст., а диастолического АД — 1 мм рт.ст. Незначительность изменений авторы исследования объяснили хорошей адаптацией населения к климату, типичному для места их проживания. В нашем исследовании климатические влияния, по всей видимости, нивелированы гипотензивной и гиполипидемической терапией. В то же время зафиксировано достоверное увеличение уровня глюкозы в крови на пике холода в группе К, сохраняющееся до марта. По всей видимости, это связано с особенностями питания в зимний период и уменьшением двигательной активности. Как следствие этого увеличивается содержание КПГ в тканях, отмечаемое к концу зимы. Накопление КПГ — «метаболическая память» организма, отражающая перенесенный им гликемический и, возможно, окислительный стресс. КПГ могут запускать множество аномальных процессов в клетках и тканях, приводящих к морфофункциональным изменениям сосудистой стенки и способствующих ускоренному развитию атеросклероза [15]. Образование КПГ на белках базальной мембраны (коллаген IV типа, ламинин, гепарансульфат протеогликан) приводит к ее утолщению, сужению просвета капилляров и нарушению их функции: снижению эластичности сосудистой стенки, изменению ответа на сосудорасширяющее действие оксида азота [16]. Повышение уровня КПГ в зимний период может быть одной из причин сезонного увеличения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.
В группе больных, получавших мельдоний, сезонной динамики уровня глюкозы в крови не отмечалось, как и роста КПГаф.
Сахаропонижающее действие мельдония ранее изучено на моделях экспериментального сахарного диабета (СД) у животных. У крыс со стрептозотоциновой моделью СД длительное пероральное введение препарата мельдония способствовало значительному понижению уровня глюкозы в крови натощак и после еды, а также понижению уровня гликированного гемоглобина на 6-й неделе лечения. Кроме того, начиная с 4-й недели применения, мельдоний улучшал показатели толерантности к глюкозе [17]. В экспериментальной модели СД 2-го типа у крыс мельдоний снижал уровень глюкозы в крови натощак при пероральном применении в течение 4 нед при неизменном уровне инсулина. Кроме того, 8-недельное применение препарата способствовало понижению уровня фруктозамина — гликированного белка сыворотки у крыс с СД до уровня фруктозамина у здоровых животных. Мельдоний также понижал концентрацию β-гидроксибутирата у крыс с СД, что указывает на замедление окисления жирных кислот и усиление метаболизма глюкозы [18].
Позитивное воздействие мельдония на метаболизм глюкозы и липидов подтвердилось и во многих клинических исследованиях. При добавлении перорального приема мельдония к базовой гипогликемической терапии в течение 12 нед уровень глюкозы в крови уменьшился на 11,85%, а гликированного гемоглобина — на 9,14% [19]. Рассматриваются различные механизмы гипогликемического действия мельдония. Основным его механизмом является снижение концентрации L-карнитина, ведущее к запуску изменений в энергетическом метаболизме клетки. Так как L-карнитин является транспортером жирных кислот в митохондрии, снижение его концентрации приводит к уменьшению β-окисления жирных кислот, стимулируя, таким образом, потребление глюкозы [20]. В эксперименте показано, что мельдоний стимулирует инсулинзависимое потребление глюкозы в изолированных сердцах мыши и повышает экспрессию некоторых генов и ферментов, вовлеченных в метаболизм глюкозы: GLUT4 (транспортер глюкозы 4), HKII (гексокиназа 2) и INSR (инсулиновые рецепторы) [21]. Таким образом, мельдоний потенцирует действие инсулина. Снижая накопление жирных кислот в митохондриях, мельдоний препятствует их липотоксическому действию, которое является одним из факторов, увеличивающих инсулинорезистентность. В целом, учитывая глюкозопонижающее действие мельдония при неизменном или даже сниженном уровне инсулина, можно констатировать, что мельдоний увеличивает чувствительность тканей к инсулину посредством различных механизмов (снижение концентрации L-карнитина с последующим усилением экпрессии GLUT4, инсулинового рецептора, генов, вовлеченных в процесс гликолиза, PPAR и др.) [20]. В нашем случае добавление мельдония к базовой терапии способствует нивелированию отрицательных сезонных влияний на углеводный обмен.
В группе М отмечено снижение уровня ХС на пике холодов. В литературе имеются данные о том, что мельдоний положительно влияет на липидный состав крови и способствует снижению уровня ХС [22]. Однако в нашем случае эти изменения трудно интерпретировать из-за приема статинов пациентами обеих групп, причем в группе М доля таких пациентов была меньше, чем в К.
Наибольший интерес с практической точки зрения представляет разнонаправленная динамика КЖ в зимний период у больных группы М и К. КЖ повышается в группе М и снижается в группе К. Таким образом, назначение препарата позволяет избежать негативного воздействия холодового стресса на самочувствие кардиологических пациентов. Об антистрессовом эффекте мельдония косвенно свидетельствует и снижение ЧСС на фоне его приема, которое можно расценить как признак снижения активности симпатико-адреналовой системы. Антистрессовые возможности мельдония изучались и ранее. Так, мельдоний, назначаемый парентерально, оказался эффективным средством при реабилитации подвергшихся стрессовым воздействиям сотрудников органов внутренних дел после командировок в «горячие точки». Препарат снижает уровень психосоматической заболеваемости, нормализует АД, положительно влияет на состояние физической выносливости и достоверно повышает активность стресс-лимитирующих систем [23]. Непрерывная и курсовая терапия мельдонием оказывает выраженное антиастеническое и антидепрессивное действие у пожилых пациентов с артериальной гипертензией и когнитивными нарушениями, т.е. наиболее подверженных влиянию климатических факторов [24]. Мельдоний рекомендован при повышенном умственном напряжении, работе в экстремальных ситуациях, а также для повышения уровня адаптации и скорости восстановительных процессов на фоне аэробных нагрузок у лиц с низким уровнем соматического здоровья [25]. Кроме того, в ряде работ он оказал свое положительное влияние на КЖ больных ИБС [26] и пациентов с ХСН [27]. По нашим собственным данным, мельдоний хорошо зарекомендовал себя при использовании на фоне базовой терапии в качестве адаптогена у больных ССЗ во время волн жары.
Таким образом, добавление к базовой терапии пациентов с ССЗ мельдония (препарат милдронат) в дозе 1000 мг/сут в зимний период сопровождается улучшением КЖ, а также препятствует негативным изменениям углеводного обмена.
Выводы
- Динамика качества жизни по визуальной аналоговой шкале зимой носит разнонаправленный характер: повышается у больных, принимающих мельдоний, и снижается в группе обычного ведения.
- В группе приема мельдония отмечается снижение частоты сердечных сокращений в зимний период по сравнению с группой обычного ведения.
- У больных в группе обычного ведения отмечается достоверное повышение уровня глюкозы и конечных продуктов гликозилирования в зимний период. На фоне приема мельдония повышение уровня глюкозы и конечных продуктов гликозилирования отсутствует.
