Лечение и профилактика острого коронарного синдрома (ОКС) — одна из наиболее социально значимых проблем современной медицины, что обусловлено как высокой летальностью непосредственно во время эпизода ОКС, так и развитием впоследствии тяжелых сердечно-сосудистых осложнений (ССО), в том числе повторных коронарных исходов, приводящих к инвалидизации или смерти пациентов. Рациональная фармакотерапия является одним из определяющих факторов, позволяющих улучшить прогноз после перенесенного ОКС. Рациональная фармакотерапия подразумевает не только тактику патогенетического лечения больных с клиническими проявлениями, но и стратегию комплексной и систематической вторичной профилактики, широкое внедрение которой в экономически развитых странах позволило значительно снизить смертность от ОКС и ССО и увеличить продолжительность жизни [1].
Назначение антитромбоцитарных препаратов (АТП) — один из самых эффективных подходов в профилактике ССО. Ацетилсалициловую кислоту (АСК) как АТП начали использовать еще в 70-х годах прошлого столетия [2]. Однако за почти сорокалетний опыт применения АСК не только не утратила своего клинического значения, но до настоящего времени остается наиболее широко применяемым для профилактики тромбозов препаратом.
Опубликованные в 1994 и 2002 гг. мета-анализы, суммировавшие результаты 145 и 287 рандомизированных клинических исследований, убедительно показали, что АСК достоверно снижает риск рецидивов ССО у лиц, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), а также страдающих другими сердечно-сосудистыми заболеваниями (стенокардия, мерцательная аритмия, хирургические сосудистые заболевания и др.) [3, 4].
Таким образом, основные аспекты профилактического эффекта АСК достаточно подробно изучены уже в 90-х годах прошлого века. Вместе с тем в тот же период остро обозначилась проблема неадекватного использования АСК пациентами, которым был назначен препарат для длительного профилактического приема — проблема низкой комплаентности пациентов к долгосрочной терапии АСК.
По данным популяционного исследования Nova Scotia Health Service Survey, лишь 55% больных, перенесших ИМ, принимают АСК [5]. Несмотря на то что, по данным National Acute Myocardial Infarction Project [6], ситуация с приемом АСК у больных, перенесших ОКС, улучшается, в целом приверженность таких пациентов к длительному приему АСК, особенно в условиях нашей страны, изучена мало.
В связи с этим является актуальным изучение в РФ приверженности пациентов, перенесших ОКС, к длительному назначению АСК, а также выявление влияющих на нее факторов.
Материал и методы
В 2010—2011 гг. в поликлиниках Смоленска, Брянска и Курска выполнено многоцентровое проспективное обсервационное фармакоэпидемиологическое исследование ФОРПОСТ (ФармакОтеРапия у пациентов, Перенесших Острые коронарные СобыTия). Поиск пациентов осуществлялся с использованием данных кабинетов медицинской статистики и сведений от кардиологов. В исследование включали пациентов старше 18 лет, перенесших в течение последних 6 мес ОКС и принимающих АСК с целью профилактики ССО. В исследование не включали пациентов, отказавшихся от участия в исследовании или заполнения анкеты, а также не способных адекватно прочитать и понять вопросы анкеты.
Пациентам, включенным в исследование, предлагалось заполнить анкету для оценки комплаентности к проводимой терапии АСК и выявления факторов, влияющих на комплаентность. Анкета состояла из двух разделов: первый включал общие вопросы, оценивающие демографические данные, семейное положение, трудовую занятость, а также социально-экономический статус пациентов, второй включал вопросы, оценивающие особенности терапии АСК, такие как длительность, дозирование, строгость соблюдения режима приема препарата, а также отражающие отношение пациентов к длительному профилактическому приему АСК.
Комплаентность к длительному профилактическому приему препаратов АСК оценивали по 10-балльной визуальной аналоговой шкале (ВАШ), на которой пациенты указывали, насколько строго они соблюдают режим приема препарата (0 баллов — не руководствовался предписаниями лечащего врача; 10 баллов — полностью соблюдал все предписания и рекомендации лечащего врача). Данные, характеризующие комплаентность, анализировали во взаимосвязи с лекарственными формами препарата, дозировками, частотой развития нежелательных лекарственных реакций. В исследовании показатели комплаентности сравнивали между тремя группами препаратов АСК: кишечнорастворимой формой АСК (аспирин кардио, тромбоАСС), буферизованной формой АСК (кардиомагнил) и «обычной» формой АСК. Под «обычной» формой понимали небрендированный препарат АСК, выпускаемый в таблетках по 0,5 г.
Всю информацию, внесенную в анкеты, вводили в электронную базу данных Microsoft Excel для Windows 2007.
Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета статистических программ PASW STATISTIC — 18.0. Описательная статистика была выполнена для всех анализируемых показателей, в зависимости от типа переменной: при анализе качественных показателей определяли частоту и долю (в %) от общего числа случаев, при анализе количественных переменных — минимальное и максимальное значение, среднее арифметическое, ошибку среднего. Оценку статистической значимости различий между средними значениями проводили по t-критерию Стьюдента. Статистическую значимость различий между частотами признака в группах определяли с помощью критерия χ2 Пирсона. Опросники с пропущенными, неполными или некорректными ответами в итоговый анализ не включали.
Результаты
В течение 2010—2011 гг. в исследование были включены 757 пациентов: мужчин — 53,9%, женщин — 46,1%. Средний возраст опрошенных составил 62,1±7,6 года (мужчин — 60,4±7,4 года, женщин — 64,0±7,4 года), 16,8% пациентов были старше 70 лет (рис.1). По уровню образования среди респондентов преобладали лица с высшим (45,8%) и специальным образованием (47,8%). У 2,2% имелось среднее образование, у 3,7% — неполное среднее образование, у 0,4% — начальное.
Среди опрошенных преобладали пенсионеры (64,1%). Наиболее распространенными были группы следующих профессий: связанные с облуживанием (35,1%), со сферой технологий (25,8%), с организаторской и руководящей деятельностью (8,5%), с наукой и образованием (7,5%).
На момент опроса 70,7% респондентов принимали АСК с профилактической целью в течение более 1 года, 21,4% — менее 1 года, у 4,8% опрошенных длительность приема АСК составила менее 6 мес, 3,2% затруднялись с ответом.
В структуре препаратов АСК, наиболее часто принимаемых пациентами в качестве профилактики ССО, преобладали буферизованная форма АСК (кардиомагнил) — 39,1%, и кишечнорастворимая форма (аспирин кардио, тромбоАСС) — 37,0%; 18,1% пациентов принимали в качестве профилактического средства «обычную» не брендированную форму АСК. Остальные препараты АСК, в том числе другие представители кишечнорастворимых форм, применялись значительно реже (рис. 2).
Накопилось достаточно данных, чтобы утверждать, что у многих пациентов, которым показан длительный профилактический прием АСК, действительно отмечается недостаточно высокая комплаентность к этому препарату. Пациентам предлагалось оценить с помощью 10-балльной ВАШ, насколько строго они придерживались предписаний врача и соблюдали режим приема АСК. Оказалось, что полностью приверженными к длительной терапии препаратами АСК (оценка по ВАШ 10 баллов) были всего 16,2% респондентов; 40,8% оценили комплаентность к терапии на 8 и 9 баллов, 43,0% — на 7 баллов и менее.
При анализе показателей приверженности пациентов к приему отдельных препаратов АСК самые высокие показатели выявлены у пациентов, принимавших кишечнорастворимые АСК: средняя оценка по ВАШ 8,3±1,4 балла (здесь и далее по тексту данные приводятся в виде среднего арифметического ± ошибка среднего). Комплаентность к длительному приему буферизованной АСК была более низкой — 7,6±1,4 балла, наименее приверженными к длительной терапии АСК были пациенты, принимавшие «обычную» форму АСК — 6,9±1,6 балла. Различия между средними величинами были статистически значимыми во всех сравниваемых группах (p<0,05) (табл. 1).
Таблица 1. Сравнение комплаентности пациентов, перенесших ОКС, к профилактическому приему различных форм АСК
Примечание. ОКС — острый коронарный синдром; АСК — ацетилсалициловая кислота; ВАШ – визульная аналоговая шкала; M — среднее арифметическое; m — ошибка среднего; t — критерий Стьюдента; p — вероятность «нулевой» гипотезы при сравнении средних арифметических.
Низкая комплаентность к профилактическому приему любого лекарственного препарата чаще всего выражается либо в полном отказе пациентов от приема препарата, либо в нарушении предписанного режима приема. Нами выявлена высокая частота нарушений режима приема препаратов АСК — 74,9% опрошенных сообщили, что нарушали предписания врача и приостанавливали либо полностью прекращали прием препарата. При этом пациенты старше 60 лет нарушали режим терапии достоверно чаще, чем пациенты моложе 60 лет (ОШ 1,64 при 95% ДИ от 1,15 до 2,36; p=0,0047).
На вопрос анкеты «Сколько дней в неделю вы принимаете препарат АСК?» 46,3% опрошенных указали от 3 до 5 дней, лишь 20,7% респондентов соблюдали ежедневный режим приема препарата. Следует отметить, что пациенты, принимавшие обычную и буферизованную формы АСК, прекращали прием препарата достоверно чаще, чем пациенты, принимавшие кишечнорастворимые формы АСК (ОШ 1,81 при 95% ДИ от 1,20 до 2,72; p=0,0027).
Представляют интерес полученные в ходе исследования данные о причинах приостановки/прекращения приема АСК. Оказалось, что одно из ключевых мест занимали причины, связанные с плохой переносимостью АСК при длительном приеме препарата. По данным нашего исследования, 47,1% случаев приостановки терапии были связаны с развитием различных проявлений гастропатии, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС-гастропатии) — от изжоги и тошноты (11%) до болей в эпигастрии (7,9%) и кровотечений (6,3%) (табл. 2). Примечательно, что 22% респондентов, у которых не было зарегистрировано симптомов поражения желудочно-кишечного тракта, тем не менее не соблюдали регулярный режим приема препарата, потому что опасались развития подобных реакций.
Таблица 2. Причины приостановки приема препарата АСК пациентами в РФ при длительной профилактической терапии
Примечание. АСК — ацетилсалициловая кислота.
По результатам исследования, на момент опроса 29,7% респондентов отмечали наличие тех или иных симптомов НПВС-гастропатии, чаще всего пациенты жаловались на изжогу (10,6%), тяжесть, дискомфорт в подложечной области (6,2%), а также на боли в подложечной области на голодный желудок (4,2%) и после приема пищи (2,4%); 5,4% респондентов отмечали повышенную кровоточивость. Достоверно чаще развитие указанной симптоматики отмечалось у пациентов, принимавших обычную АСК, — 43,6% по сравнению с кишечнорастворимой АСК — 22,1% и буферизованной АСК — 27% (χ2=18,15; р<0,01 и χ2=10,22; р=0,001 соответственно). При сравнении частоты развития симптомов НПВС-гастропатии у пациентов, принимавших кишечнорастворимую форму АСК и буферизованную форму АСК, статистически значимых различий не выявлено (χ2=1,91; р=0,17) (табл. 3).
Таблица 3. Частота развития симптомов НПВС-гастропатии в зависимости от лекарственной формы применяемого препарата АСК
Примечание. *— χ2=18,15; р<0,01 при сравнении частоты развития НПВС-гастропатии в группе пациентов, принимавших кишечнорастворимую АСК и «обычную» АСК; ** — χ2=10,22; р=0,001 при сравнении частоты развития НПВС-гастропатии в группе пациентов, принимавших «обычную» АСК и буферизованную АСК. НПВС — нестероидные противовоспалительные средства; АСК — ацетилсалициловая кислота.
Обращает внимание, что структура причин, приводящих к отмене приема АСК, заметно отличалась в зависимости от лекарственной формы применяемого препарата (рис. 3). Несмотря на то что развитие тех или иных проявлений НПВС-гастропатии являлось ключевым фактором прекращения терапии АСК независимо от лекарственной формы, данные нашего исследования показали, что пациенты, принимавшие кишечнорастворимую форму АСК, приостанавливали терапию в связи с развитием симптомов диспепсии значительно реже, чем пациенты, принимавшие буферизованную (ОШ 0,49 при 95% ДИ от 0,35 до 0,69; p=0,00002) и «обычную» формы АСК (ОШ 0,21 при 95% ДИ от 0,13 до 0,33; p=0,00001).
Не менее важной и серьезной, чем развитие нежелательных лекарственных реакций (НЛР), проблемой, препятствующей обеспечению достаточной комплаентности к длительному лечению препаратами АСК, является забывчивость пациентов. По данным нашего исследования, 25,4% пациентов забывали о регулярном приеме препарата.
Важный компонент безопасного профилактического приема АСК — использование минимально эффективной дозы. По данным литературы, такой дозой для АСК является диапазон от 75 до 150 мг [3, 4]. По результатам нашего исследования, наиболее распространенная разовая доза АСК находилась в диапазоне 75—100 мг/сут (63,5%). Однако доза резко варьировала в зависимости от применяемого препарата АСК (табл. 4). Установлено, что пациенты, использовавшие в качестве антиагреганта брендированные препараты АСК, в большинстве случаев соблюдали рекомендованные дозы (см. табл. 4). В то же время среди респондентов, принимавших «обычную» АСК, диапазон используемых доз колебался от 125 до 500 мг/сут. При этом пациенты отмечали, что для приема АСК в дозе 125 и 250 мг им приходилось делить таблетку соответственно на 1/4 (60,9%) и 1/2 (23,6%) части. Целую таблетку АСК в дозе 500 мг принимали 14,5% пациентов.
Таблица 4. Наиболее распространенные дозы применяемых препаратов АСК
Примечание. АСК — ацетилсалициловая кислота.
Обсуждение
В настоящее время проблема достижения приемлемого уровня комплаентности при длительном приеме лекарственных препаратов занимает одно из центральных мест в рациональной фармакотерапии хронических заболеваний [7]. Данная проблема в полной мере относится и к профилактическому применению АСК [8]. Несмотря на доказанную эффективность и необходимость применения АСК у лиц, перенесших коронарные осложнения, в клинической практике нередко наблюдаются низкая комплаентность к профилактической терапии, вплоть до полной отмены препарата [9, 10]. В свою очередь низкая приверженность к длительному приему АСК ассоциируется с повышением риска возникновения сосудистых осложнений. Мета-анализ 6 РКИ, объединивший 50279 пациентов, убедительно показал, что у пациентов с низкой приверженностью к лечению АСК отмечается значительно больший риск развития неблагоприятных исходов по сравнению с пациентами, следующими всем предписанным рекомендациям (ОШ 3,14) [10, 11]. Полученные нами результаты свидетельствуют, что 79,3% пациентов, перенесших ОКС, не соблюдали ежедневный режим приема АСК, а 74,9% респондентов сообщили, что вследствие различных причин приостанавливали либо полностью прекращали прием препарата.
Наиболее очевидной и, вероятно, наиболее существенной причиной, способствующей формированию низкой комплаентности к длительному приему АСК, является развитие типичных для этого класса препаратов НЛР — НПВС-гастропатии и, как следствие, снижение переносимости АСК, приводящей к самостоятельному прекращению приема препарата. По многочисленным данным литературы, такие жалобы, как изжога, тошнота, рвота, боли в эпигастрии и др., при длительном приеме АСК могут наблюдаться у 25% больных [12]. По данным нашего исследования, у 47,1% пациентов остановка терапии была связана именно с развитием различных проявлений диспепсии. В литературе обсуждается возможность модификации лекарственных форм АСК как способа повышения ее переносимости, в частности использования желудочно-резистентных лекарственных форм АСК [13—15]. Примечательно, что использование кишечнорастворимых форм АСК не приводит к достоверному снижению частоты желудочно-кишечных кровотечений [16, 17], но может существенно повысить переносимость АСК [18—20].
В исследовании ФОРПОСТ мы попытались сравнить комплаентность к различным лекарственным формам АСК. Результаты исследования позволили выявить более высокие показатели комплаентности к кишечнорастворимым формам АСК (32,1%), по сравнению с другими лекарственными формами АСК (12,4—18,9%). Наиболее вероятно, что обнаруженные различия объясняются тем, что прием кишечнорастворимой АСК достоверно реже вызывал развитие симптомов НПВС-гастропатии и реже приводил к отмене препарата по сравнению с буферизованной (ОШ 0,49 при 95% ДИ от 0,35 до 0,69; p=0,00002) и «обычной» (ОШ 0,21 при 95% ДИ от 0,13 до 0,33; p=0,00001) формами АСК.
Подобные данные получены в эпидемиологическом исследовании при переходе пациентов с приема «обычной» формы АСК на кишечнорастворимую [21]. Во время исследования число пациентов, жаловавшихся на изжогу/боли в желудке, достоверно сократилось с 37,5%/42,1% до 19,1%/18,7% после 3-месячного приема кишечнорастворимой АСК [21].
Важным подходом, направленным на повышение безопасности и переносимости профилактической терапии АСК, является использование минимально эффективной дозы, которая находится в диапазоне 75—150 мг/сут. Результаты нашего исследования показали, что правильному, рациональному режиму дозирования АСК способствует использование специально разработанных «кардиологических» форм АСК с фиксированными минимально эффективными дозами. Применение «обычной» АСК для целей профилактики приводило к частому (14,5%) нарушению дозирования.
Еще одним существенным фактором, влияющим на комплаентность к АСК, является забывчивость пациентов, которая в 25,4% случаев становилась причиной прекращения приема препарата. В основе этого факта может лежать ряд причин, главная из которых — пожилой возраст, различные проявления интеллектуально-мнестических расстройств, полипрагмазия. Одним из направлений в решении данной проблемы является использование календарной блистерной упаковки, которая, как показали некоторые сравнительные контролируемые исследования, способствует обеспечению простоты и удобства приема и в целом повышению комплаентности к длительному приему лекарств [22]. Пациенты, использовавшие календарный блистер, забывали о регулярном приеме препарата достоверно реже, чем пациенты, принимавшие АСК из обычного блистера (ОШ 0,46 при 95% ДИ от 0,25 до 0,83; p=0,006) или флакона (ОШ 0,41 при 95% ДИ от 0,21 до 0,78; p=0,003). Переход на использование календарных блистеров позволяет в короткие сроки значительно снизить индекс «некомплаентности» пациентов с 9,17 до 2,04 по сравнению с приемом препарата из обычных флаконов [22].
В нашем исследовании также было обнаружено преимущество использования календарного блистера. При использовании календарного блистера пациенты нарушали предписанный режим терапии достоверно реже, чем пациенты, принимавшие АСК из флакона (ОШ 0,41 при 95% ДИ от 0,21 до 0,78; p=0,003), или пациенты, принимавшие АСК из обычного блистера (ОШ 0,46 при 95% ДИ от 0,25 до 0,83; p=0,006). Таким образом, рациональный выбор упаковки лекарственного препарата является простым и достаточно эффективным подходом, позволяющим повысить комплаентность у пациентов, нуждающихся в длительном приеме АСК.
Данные зарубежных исследований среди прочих выделяют 2 группы важных факторов, влияющих на приверженность пациентов предписанному лечению: коммуникативные связи в сфере врач — пациент, а также факторы, связанные с мотивацией пациентов [23]. Согласно данным нашего исследования, 9,9% опрошенных пациентов прекращали прием АСК, так как «не хотели зависеть от него», а 6,5% считали необязательным принимать любые лекарства. Таким образом, очевидно, что плохая информированность пациентов относительно их заболевания, недооценка тяжести заболевания, а также непонимание пользы от получаемого лечения могут приводить к снижению мотивации и в конечном итоге к нарушению регулярного приема АСК, вплоть до полного отказа от него. В связи с этим в зарубежной литературе появляется все больше сведений, демонстрирующих важность смещения акцентов в сторону образования и информирования пациентов о деталях заболевания, его возможных осложнениях, об основных принципах и видах лечения в целях повышения приверженности к терапии [24].
Данные меры, по мнению авторов, способствуют улучшению сотрудничества между врачом и пациентом, что в конечном итоге может способствовать повышению комплаентности к долгосрочному лечению АСК и, вследствие этого, улучшению исходов терапии.
Заключение
Результаты исследования ФОРПОСТ показали, что низкая комплаентность к длительному приему ацетилсалициловой кислоты представляет распространенное явление у пациентов, перенесших острый коронарный синдром в Российской Федерации, — 74,9% пациентов сообщают, что приостанавливали или полностью прекратили прием препарата, и лишь 16,2% были абсолютно приверженными к длительной терапии. Пациенты достоверно чаще прекращали прием обычной и буферизованной форм ацетилсалициловой кислоты по сравнению с кишечнорастворимыми формами препарата (ОШ 1,81 при 95% ДИ от 1,20 до 2,72; p=0,0027).
Наиболее распространенными причинами низкой комплаентности к приему ацетилсалициловой кислоты были опасение или развитие проявлений гастропатии, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств (47,1%), а также «забывчивость» пациентов по поводу регулярного приема препарата (25,4%). Установлено, что проявления гастропатии, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств, развивались достоверно реже при приеме кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты в сравнении с буферизованной (ОШ 0,49 при 95% ДИ от 0,35 до 0,69; p=0,00002) и «обычной» формой ацетилсалициловой кислоты (ОШ 0,21 при 95% ДИ от 0,13 до 0,33; p=0,00001).
Наиболее высокие показатели комплаентности среди всех препаратов ацетилсалициловой кислоты при оценке с помощью 10-балльной визуальной аналоговой шкалы отмечались к кишечнорастворимым формам ацетилсалициловой кислоты (средняя оценка 8,3±1,4 балла). Одни из наиболее низких показателей комплаентности отмечались к приему «обычной» таблетки ацетилсалициловой кислоты (6,9±1,4 балла).
