Effectiveness of blockers of the mineralocorticoid receptors (spironolactone, eplerenone) in chronic heart failure


V.V. Cheltsov, A.I. Martynov

1 Medical Centre of Moscow Mayor and Government Affairs, Moscow; 2 A.I. Evdokimov Moscow State Medical and Dental University, Department of Hospital Therapy № 1 of Medical Faculty, Moscow
This article discusses the effectiveness and safety of the mineralocorticoid receptors blockers, spironolactone and eplerenone (Espiro) in the treatment of patients with chronic heart failure (CHF). We consider the importance of early diagnosis of chronic circulatory failure and methods used for this. We present the results of major international clinical trials evaluating spironolactone and eplerenone, as well as indications and contraindications of their prescription. The results clearly showed that adding mineralocorticoid receptors inhibitors to the standard therapy of patients with chronic heart failure (ACE inhibitors, angiotensin receptor blockers II, β-blockers, diuretics) significantly increase the effect of the treatment, improve hemodynamics, quality of life and reduce the mortality rate of patients.

Согласно Европейским рекомендациям [1], хроническая сердечная недостаточность (ХСН) рассматривается как «клинический синдром с появлением характерных симптомов (одышка, отек лодыжек, слабость) и признаков (набухание шейных вен, хрипы в легких и смещение верхушечного толчка) в результате структурных или функциональных изменений сердца». Таким образом, ХСН «представляет собой состояние с комплексом характерных симптомов, которые связаны с неадекватной перфузией органов и тканей в покое или при нагрузке и часто с задержкой жидкости в организме». Наиболее частыми причинами ХСН являются артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца (ИБС); среди других причин выделяют дилатационную кардиомиопатию, пороки сердца, миокардит, сахарный диабет 2 типа и другие эндокринные нарушения [2]. В 2002 г. в Российской Федерации, по некоторым данным, насчитывалось более 8 млн больных с характерными признаками ХСН [3]. Летальность при ХСН остается высокой, средняя годовая смертность среди пациентов с ХСН I–IV функциональным классом (ФК) составляет 6%, а среди больных с клинически выраженной ХСН – 12% [2]. В США ХСН выявлена у 5,8 млн взрослых лиц; по данным американских кардиологов, ее частота возрастет к 2030 г. на 25%, особенно среди пожилых пациентов. Учитывая распространение и высокую частоту госпитализаций больных ХСН затраты на их лечение в последующие годы возрастут с 30,7 до 69,8 млрд долларов США [4].

Диагностика ХСН в большинстве случаев не представляет больших трудностей и основывается на жалобах больного, физикальном обследовании, наличие клинических признаков (одышка, ограничение физической нагрузки, отеки лодыжек, появляющиеся в покое или при нагрузке) и результатах объективных методов обследования, отражающих структурные изменения сердца, а также оценке систолической и диастолической функций миокарда (данные ЭКГ, рентгенография грудной клетки, эхокардиография и др.). В настоящее время в диагностике ХСН широко используется метод определения в плазме крови натрийуретических пептидов, в частности мозгового натрийуретического пептида (BNP) и его предшественника – N-proBNP. Этот метод позволяет не только выявлять СН, но и проводить дифференциальную диагностику в неясных случаях и оценивать эффективность терапии. Особенно важна ранняя диагностика, т.к. лечение на стадии еще не сформировавшихся выраженных изменений сердца может замедляет их развитие и улучшать прогноз.

С этой целью Американская коллегия кардиологов и Ассоциация сердца детализировали классификацию ХСН [5], которая представлена в таблице.

Таким образом, данная классификация определяет факторы риска и отражает те структурные изменения сердца, которые способствуют развитию ХСН, а это, в свою очередь, позволяет выбрать тактику лечения больных, у которых еще не выявляются признаки дисфункции левого желудочка (ЛЖ) и отсутствуют симптомы недостаточности кровообращения. Подчеркивается, что эта классификация не заменяет, а дополняет разработанную ранее классификацию с выделением 4-х классов ХСН (New York Heart Association, NYHA), основанную на функциональной активности пациентов. Следует подчеркнуть, что, согласно классификации NYHA, определение класса ХСН проводится на основании субъективной оценки врача; кроме того, установленный класс ХСН в течение короткого времени может меняться, хотя принцип лечения больных с различными ФК изменяется незначительно, вместе с тем классификация по стадиям позволяет более детально подходить к оценке состояния больных ХСН и рационально определять тактику лечения на каждой стадии развития ХСН.

Анализируя принципы терапии, используемые в крупномасштабных мультицентровых клинических исследованиях, можно выделить несколько этапов, отражающих их эффективность. Так, в прошлом в лечении больных ХСН основной принцип терапии заключался в улучшении гемодинамики, что было показано в исследовании V-HeFT [6], в котором лечение гидралазином в комбинации с изосорбида динитратом снижало летальность больных по сравнению с празозином и плацебо.

В дальнейшем изучение патофизиологических механизмов становления и прогрессирования ХСН позволило установить роль нейрогуморальных систем, в частности, симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой, что существенно изменило принципы терапии, снизило летальность, частоту госпитализаций и улучшило качество жизни пациентов. Кроме того, было установлено, что сердце обладает «внутренней пластичностью» и может дилатироваться при СН в ответ на нагрузки и поражения миокарда, а также восстанавливать размеры после нейрогуморальной блокады или снижения пред- и постнагрузки [7]. Таким образом, применение средств, снижающих активность указанных выше систем, благоприятно отражается на результатах лечения. Это было продемонстрировано в нескольких исследованиях с применением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), в частности эналаприла [8], результаты которых показали, что эналаприл на 16–40% снижал летальность больных ХСН, а исследование V-HeFT II [9] выявило существенное преимущество эналаприла перед комбинацией гидралазина и изосорбида динитрата в отношении снижения летальности пациентов. Таким образом, эти исследования, с одной стороны, выявили важную роль ангиотензина II в патогенезе ХСН, способствующего повышению постнагрузки, изменению структуры сердца, активированию симпатоадреналовой системы и эндотелина [10–12], а с другой, показали, что иАПФ, снижающие его активность, оказывают хороший клинический эффект. Однако в последующем было установлено, что, несмотря на применение иАПФ (даже в высоких дозах), активность ангиотензина II, хоть и в меньшей степени, но сохраняется [13, 14]. С целью более полного подавления эффектов ангиотензина II был разработан и внедрен в практику новый класс лекарственных средств, блокирующих рецепторы ангиотензина II, эффективность которых также была изучена у больных ХСН. Так, исследование Val-HeFT [15] показало, что валсартан оказывал у этой группы пациентов хороший эффект (снижал выраженность клинических симптомов СН, частоту госпитализаций и летальность), однако эффективность этих средств не превышала эффект иАПФ. Ориентируясь на эти результаты, иАПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) рассматриваются как средства первого выбора в лечении больных ХСН.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ БЛОКАТОРОВ МИНЕРАЛОКОРТИКОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Предполагалось, что монотерапия иАПФ, блокируя ангиотензина II, будет угнетать активность и другого ключевого компонента этой системы – минералокортикоида альдостерона, который также оказывает отрицательные эффекты при СН, способствуя ремоделированию сердца и сосудов, развитию фиброза, увеличению ригидности миокарда, уменьшению синтеза оксида азота, развитию гипокалиемии и аритмии [16]. В проведенных ранее исследованиях у больных ХСН установлена прямая связь между уровнем альдостерона в крови и снижением толерантности к физической нагрузке, повышением заболеваемости и летальности [16, 17], поэтому блокада альдостерона имеет важное значение. Повышение концентрации альдостерона у больных ХСН может быть достаточно выраженным вследствие как его увеличенного синтеза в надпочечниках и клетках сосудов, так и замедления скорости печеночного клиренса [18]. Однако, несмотря на снижение уровня ангиотензина II на фоне терапии иАПФ, активность альдостерона сохранялась – феномен, получивший название «ускользание альдостерона». По некоторым данным, этот феномен встречается у 50% больных, получающих эти препараты [18, 19]. В некоторых исследованиях было даже показано, что уровень альдостерона может увеличиваться выше исходного значения уже в первые 3 дня от начала лечения иАПФ [20]. С целью подавления активности альдостерона были разработаны несколько стратегий, в частности использование высоких доз иАПФ или комбинации последних с БРА. Однако и в этих случаях не удалось исключить феномен «ускользания альдостерона» [21, 22]. Определить, разовьется ли данный феномен до назначения иАПФ больным ХСН, в настоящее время невозможно, т.к. отсутствуют клинико-лабораторные критерии его выявления. Причины развития феномена не установлены. Среди возможных обсуждаются несколько механизмов, в частности независимая от ангиотензина II продукция альдостерона в сердце, мозге, сосудистой стенке; стимуляция синтеза альдостерона эндотелином и/или за счет альтернативных энзимных путей синтеза [23, 24].

Блокировать активность альдостерона у больных ХСН стало возможным при дополнительном назначении к стандартной терапии его антагониста – неселективного блокатора альдостероновых рецепторов спиронолактона (СП), и результаты первого крупного международного клинического исследования RALES [25] показали хороший клинический эффект. В этом исследовании авторы, применяя СП в небольших дозах (25–50 мг/ сут) в среднем в течение 24 мес у больных, получавших иАПФ, выявили снижение летальности на 30% (как от прогрессирования СН, так и частоты случаев внезапной смерти). В другом исследовании было показано, что СП улучшал функцию ЛЖ и повышал толерантность к физической нагрузке [26]. Результаты этих исследований стимулировали дальнейшие научные разработки не только по изучению механизмов, при которых снижение активности альдостерона оказывало благоприятный эффект у больных данной патологией, но и по созданию новых блокаторов минералокортикоидных рецепторов, лишенных неблагоприятных побочных эффектов СП, которые ограничивают его применение.

Подобные исследования позволили создать путем модификации молекулы СП новый селективный антагонист альдостерона – эплеренон (ЭП), который не взаимодействует с андрогеновыми и прогестероновыми рецепторами. После приема внутрь биодоступность ЭП составляет 67% [27], при одновременном приеме с пищей биодоступность и время до достижения пика плазменной концентрации не изменяются. ЭП метаболизируется в печени изоэнзимом CYР3А4 системы цитохрома Р-450 с образованием неактивных метболитов, поэтому одновременный прием с кетоконазолом, верапамилом или эритромицином, ингибирующими активность этого изофермента, требует снижения дозы ЭП [28]. ЭП экскретируется с мочой (67%) и калом (37%). Максимальная концентрация ЭП в крови выявлена у лиц в возрасте 65 лет и старше; она увеличивается и у пациентов с почечной недостаточностью [29]. В отличие от СП, ЭП проявляет большую тропность к альдостероновым рецепторам, а его аффинность к прогестероновым и андрогеновым рецепторам в 100 и 1000 раз ниже, чем у СП [30], поэтому наиболее часто встречающиеся побочные эффекты ингибиторов минералокортикоидных рецепторов при применении ЭП наблюдаются существенно реже.

Как было показано в экспериментальных исследования, ЭП оказывает разнообразные эффекты, которые могут благоприятно отражаться на эффективности лечения больных. Так, установлено, что препарат улучшает эндотелиальную функцию; снижает выраженность оксидативного стресса, независимо от снижения давления; уменьшает ремоделирование сосудов и повышает уровень оксида азота [31].

Результаты исследования RALES послужили основанием для проведения теми же авторами другого мультицентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования EPHESUS [32], в котором оценивали эффективность другого антагониста минералокортикоидных рецепторов ЭП у больных острым инфарктом миокарда. В этом исследовании участвовали 674 центра в 37 странах. В исследование включали больных на 3–14-й день (в среднем через 7 дней) после острого инфаркта с признаками левожелудочковой недостаточности (фракция выброса ≤40%), получавших иАПФ или БРА, β-адреноблокаторы, диуретики и аспирин. Начальная доза ЭП составляла 25 мг/сут, которую через 4 нед, при отсутствии противопоказаний, увеличивали до 50 мг/сут. Из общего количества больных (6642 человека) 3319 получали ЭП (1-я группа), 3313 – плацебо (2-я группа). Первичными конечными точками служили время до развития смерти от любой причины и время до наступления смерти от сердечно-сосудистых причин или до первой госпитализации по этим же причинам (повторный инфаркт миокарда, СН, инсульт, желудочковые аритмии). Основными вторичными конечными точками служили смерть от любой причины или от сердечно-сосудистых причин, а также госпитализация по любой причине. Лечение продолжалось до тех пор, пока не было зарегистрировано 1012 летальных случаев (в среднем исследование продолжалось 16 мес). Летальность от любой причины в 1-й группе составила 14,4% (478 случаев), во 2-й – 16,7% (554 случая). Летальность от сердечно-сосудистых причин или госпитализации по этим же причинам составили 26,7% (885 больных, 1-я группа) и 30,0% (993 больных, 2-я группа) соответственно. Таким образом, в 1-й группе наблюдалось снижение летальности от сердечно-сосудистых причин (внезапная смерть, инфаркт миокарда, СН) по сравнению со 2-й группой. Также в этой группе на 23% было меньше случаев госпитализации по поводу СН. С использованием метода Каплана–Мейера было установлено, что летальность в течение года в 1-й группе составила 11,8%, во 2-й группе – 13,6%.

Выраженная гиперкалиемия (≥6 ммоль/л) отмечена в 1-й группе у 5,5%, в 2-й – у 3,9% пациентов, что потребовало госпитализации 15 и 3 больных соответственно. Высокий уровень калия, как правило, достигался у больных с исходно сниженным клиренсом креатинина. Так, при значении последнего <50 мл/мин выраженная гиперкалиемия встречалась у 10,1% больных в 1-й группе и у 5,9% во 2-й; при более высоком уровне (>50 мл/мин) у 4,6 и 3,5% пациентов соответственно.

Таким образом, результаты исследования показали, что ЭП значительно снижал летальность от сердечно-сосудистых причин, в основном за счет снижения риска внезапной смерти у больных после острого инфаркта миокарда. Также снижались риск прогрессирования СН, развития инфаркта миокарда и частота госпитализаций.

Несмотря на благоприятные результаты применения блокаторов минералокортикоидных рецепторов у пациентов с выраженной ХСН и у больных, перенесших инфаркт миокарда, осложненный нарушением систолической функции ЛЖ, все же оставались нерешенные вопросы в отношении эффективности этих средств у больных с нетяжелым течением ХСН. С этой целью было предпринято исследование EMPHASIS-HF [33], выполненное двойным слепым рандомизированным методом у 2737 больных с ХСН (NYHA II; фракция выброса не более 35%; возраст 55 лет и старше). ЭП назначали в начальной дозе 25 мг/ сут (1-я группа) на фоне комплексной терапии, включавшей иАПФ, БРА и β-адреноблокаторы в максимально переносимой дозе. Через 4 нед при отсутствии противопоказаний дозу ЭП увеличивали до 50 мг/сут. Группа больных, получавших плацебо, служила контролем. Исследование было преждевременно прекращено, т.к. промежуточный анализ, проведенный через 21 мес от его начала, показал значительное снижение в количестве летальных случаев (12,5 против 15,5%) от сердечно-сосудистых причин, а также снижение частоты госпитализаций по причине ХСН в 1-й группе (18,3 против 25,9% в контрольной группе). Статистически значимое увеличение концентрации калия в сыворотке крови (более 5,5 ммоль/л) отмечали в 1-й группе (11,8 против 7,2% в контрольной группе), однако не было различий между группами при концентрации калия более 6 ммоль/л (2,5 против 1,9%). Это встречалось, несмотря на то, что у ⅓ больных значение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) было <60 мл/мин/1,73 м2.

Таким образом, эти исследования показали, что, независимо от стадии ХСН, ЭП оказывает выраженный клинический эффект у больных систолической дисфункцией ЛЖ. Вместе с тем в исследовании RAAM-PEF [34] было показано, что ЭП улучшает также и диастолическую функцию у больных ХСН.

Обсуждая механизмы, которые обуславливают хороший клинический эффект ЭП у данной группы пациентов, авторы указывают не только на благоприятные электролитные сдвиги, но и подчеркивают важность неренальных изменений, которые могут иметь большее значение. Среди них снижение воспалительных реакций в коронарных сосудах и, как следствие, уменьшение интерстициального фиброза миокарда, снижение оксидативного стресса, улучшение эндотелиальной функции, снижение агрегации тромбоцитов, активности металлопротеиназ и активности симпатоадреналовой системы, улучшение вариабельности частоты сердечных сокращений.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ БЛОКАТОРОВ МИНЕРАЛОКОРТИКОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Клинические исследования, выполненные с СП и ЭП, показали, что наиболее частыми побочными эффектами являются электролитные и эндокринные нарушения. Так, сывороточная концентрация калия возрастала на 0,3 ммоль/л (исследование RALES) и на 0,3 и 0,16 ммоль/л соответственно (исследования EPHESUS и EMPHASIS-HF). Т.к. выраженная гиперкалиемия (концентрация в плазме >6 ммоль/л) является серьезным побочным эффектом, то разработаны специальные рекомендации по мониторингу уровня калия при назначении ингибиторов минералокортикоидных рецепторов. Прежде всего следует учитывать факторы риска развития гиперкалиемии при назначении антагонистов альдостерона [35]:

  • Почечная недостаточность: повышенный риск при СКФ <60 мл/мин, высокий риск при СКФ <30 мл/мин.
  • Сахарный диабет.
  • Сниженный объем циркулирующей крови (диарея, активное лечение диуретиками).
  • Пожилой возраст.
  • Сопутствующая терапия: иАПФ, БРА, калийсберегающие диуретики (триамтерен, амилорид), донаторы калия, β-адреноблокаторы, нестероидные противовоспалительные средства, гепарина сульфат.
  • Диета с высоким содержанием калия.

Разработаны рекомендации в отношении мониторинга уровня калия в крови на фоне лечения антагонистами альдостерона, которые включают определение клиренса креатинина до назначения этих средств, определение уровня калия через неделю и через месяц от начала лечения. Если через месяц уровень калия <5 мэкв/л, возможно при необходимости увеличить дозу препарата; если уровень калия в пределах 5,0–5,4 мэкв/л, то лечение продолжается в той же дозе; при концентрации калия от 5,5–6,0 мэкв/л доза снижается, при уровне калия ≥6 мэкв/л препарат отменяют [36]. Согласно рекомендациям FDA [37], особое внимание следует уделять пожилым пациентам и больным сахарным диабетом, т.к. у этих категорий чаще развиваются побочные эффекты антагонистов альдостерона (в частности гиперкалиемия); кроме того, необходимо корректировать дозы при сопутствующей терапии с нестероидными противовоспалительными средствами (неселективными и селективными), иАПФ и калийсодержащих средств.

Среди эндокринных нарушений частыми побочными эффектами являются гинекомастия, мастодиния (боли в области грудных желез у мужчин), нарушение менструальной функции и эректильная дисфункция. Эти эффекты особенно часто встречаются при назначении СП (гинекомастия и мастодиния у 10% в исследовании RALES и 0,5% в исследовании EPHESUS) и зависят от дозы и длительности лечения. Причины данных нарушений связаны с тем, что СП, снижая продукцию тестостерона, повышает превращение последнего в эстрадиол, блокирует связь андрогенов с рецепторами [38].

Эректильная дисфункция, по некоторым данным, встречается у 60–70% больных ХСН [39, 40], ее развитие обусловлено не только атеросклерозом, снижением продукции или усиленным распадом оксида азота, повышенным уровнем циркулирующего эндотелина, но и приемом лекарственных средств, некоторые из которых рассматриваются как стандарт в лечении этой категории пациентов (в т.ч. СП). Поэтому с целью снижения риска развития эректильной дисфункции у больных ХСН рекомендуется заменять СП на ЭП, не обладающий антиандрогенным эффектом и не способствующий эректильной дисфункции [40].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты крупномасштабных клинических исследований отчетливо показали, что добавление ингибиторов минералокортикоидных рецепторов к стандартной терапии больных ХСН (иАПФ, БРА, β-адреноблокаторы, диуретики) существенно повышают эффект проводимого лечения, улучшают гемодинамику, качество жизни и снижают летальность пациентов. Наблюдаемые улучшения обусловлены разнообразными эффектами СП и ЭП. Эффективность этих препаратов не зависела от наличия систолической дисфункции сердца при использовании СП или систолической и диастолической недостаточности при применении ЭП, а также от ее класса. Несмотря на то, что оба средства обладают одинаковым механизмом действия, ЭП имеет преимущество в отношении развития эндокринных побочных эффектов, что обусловлено минимальным ингибированием андрогеновых и прогестероновых рецепторов. Несмотря на доказанную эффективность этих средств у больных ХСН, следует учитывать противопоказания к их назначению, особенно у пожилых пациентов.


Literature


  1. McMurray J.J., Adamopoulos S., Anker S.D., Auricchio A., Böhm M., Dickstein K., Falk V., Filippatos G., Fonseca C., Gomez-Sanchez M.A., Jaarsma T., Køber L., Lip G.Y., Maggioni A.P., Parkhomenko A., Pieske B.M., Popescu B.A., Rønnevik P.K., Rutten F.H., Schwitter J., Seferovic P., Stepinska J., Trindade P.T., Voors A.A., Zannad F., Zeiher A.; ESC Committee for Practice Guidelines. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur. Heart J. 2012,33:1787–847.
  2. Federal clinical recommendations on diagnostics and treatment of chronic and acute heart failure. Moscow, 2013 (in Russian)
  3. Ageev F.Т., Danielyan М.О., Mareev V.Yu. et al. Patients with chronic heart failure in the Russian ambulatory practice: contingent features, diagnosis and treatment (studies of EPOKHA-О-KHSN. Heart failure. 2004;5(1):4–7 (in Russian)
  4. Heidenreich P.A., Albert N.M., Aller L.A. et al. American Heart Association Advocacy Coordinating Committee; Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology; Council on Clinical Cardiology; Council on Epidemiology and Prevention; Stroke Council. Forecasting the impact of heart failure in the United State: a policy statement from the American Heart Association. Cirс. Heart Fail. 2013;6(3):606–9.
  5. Hunt S.A., Baker D.W., Chin M.H. ACC/AHA Guidelines for the Evaluation and Management of Chronic Heart Failure in the Adult: Executive Summary. Circulation. 2001;104:2996–3007.
  6. Cohn J.N., Archibald D.G., Ziesche S., Ziesche S., Franciosa J.A., Harston W.E., Tristani F.E., Dunkman W.B., Jacobs W., Francis G.S., Flohr K.H., et al. Effect of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure. N. Engl. J. Med. 1986;314:1547–52.
  7. Francis G.S. Neurohormonal control of heart failure. Clev. Clin. J. Med. 2011;78(Suppl 1):75–9.
  8. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fraction and congestive heart failure. N. Engl. J. Med. 1991;325:293–302.
  9. Cohn J.N., Johnson G., Ziesche S., Cobb F., Francis G., Tristani F., Smith R., Dunkman W.B., Loeb H., Wong M. et al. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N. Engl. J. Med. 1991,32:303–10.
  10. The SOLVD investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N. Engl. J. Med. 1992;327:685–91.
  11. Dzau V.J. Tissue renin-angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure. Arch. Intern. Med. 1993;153:937–42.
  12. Jilma B., Krejcy K., Dirnberger E., Eichler H.G., Kapiotis S., Dorner G.T., Wagner O.F. Effects of angiotensin-II infusion at pressor and subpressor doses on endothelin-1 plasma levels in healthy men. Life Sci. 1997;60:1859–66.
  13. Kawamura M., Imanashi M., Matsushima Y., Ito K, Hiramori K. Circulating angiotensin II levels under repeated administration of lisinopril in normal subjects. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1992;19:547–53.
  14. Jorde U.P., Ennezat P.V., Lisker J., Suryadevara V., Infeld J., Cukon S., Hammer A., Sonnenblick E.H., Le Jemtel T.H. Maximally recommended doses of angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors do not completely prevent ACE-mediated formation of angiotensin II in chronic heart failure. Circulation. 2000;101:844–6.
  15. Con J.N., Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N. Engl. J. Med. 2001;345:1667–75.
  16. Struthers A.D., MacDonald T.M. Review of aldosterone- and angiotensin II-induced target organ damage and prevention. Cardiovasc. Rev. 2004;61:663–70.
  17. Swedberg K., Eneroth P., Kjekshus J., Wilhelmsen L. Hormones regulating cardiovascular function in patients with severe congestive heart failure and their relation to mortality. Circulation. 1990;82:1730–6.
  18. Cicoira M., Zanolla L., Franceschini L., Rossi A, Golia G, Zeni P, Caruso B, Zardini P. Relation of aldosterone “escape” despite angiotensin-converting enzyme inhibitor administration to impaired exercise capacity in chronic congestive heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am. J. Cardiol. 2002;89:403–7.
  19. Bomback A.S., Klemmer P.J. The incidence and implications of aldosterone breakthrough. Nat. Clin. Pract. Nephrol. 2007;3:9:486–92.
  20. Staessen J., Lijnen P., Fagard R., Verschueren LJ, Amery A. Rise in plasma concentration of aldosterone during long-term angiotensin II suppression. J. Endocrinol. 1981;91:457–65.
  21. Tang W.H., Vagelos R.H., Yee Y.G., Benedict C.R., Willson K., Liss C.L., Fowler M.B. Neurohormonal and clinical responses to high- versus low-dose enalapril therapy in chronic heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2002;39:70–8.
  22. McKelvie R.S., Yusuf S., Pericak D., Avezum A., Burns R.J., Probstfield J., Tsuyuki R.T., White M., Rouleau J., Latini R., Maggioni A., Young J., Pogue J. Comparison of candesartan, enalapril and their combination in congestive heart failure: randomized evaluation of strategies for left ventricular dysfunction (RESOLVD) pilot study. Circulation. 1999;100:1056–64.
  23. Silvestre J.S., Robert V., Heymes C., Aupetit-Faisant B., Mouas C., Moalic J.M., Swynghedauw B., Delcayre C. Myocardial production of aldosterone and corticosterone in the rat: physiological regulation. J. Biol. Chem. 1998;273:4883–91.
  24. Gomes-Sanchez C.E., Zhou M.Y., Cozza E.N. Aldosterone biosynthesis in the rat brain. Endocrinology. 1997;138:3369–73.
  25. Pitt B., Zannad F., Remme W.J., Cody R., Castaigne A., Perez A., Palensky J., Wittes J. The effect of spironolactone on mor bidity and mortality in patients with severe heart faire. N. Engl. J. Med. 1999;341:709–17.
  26. Cicoira M., Zanolla L., Rossi A., Golia G., Franceschini L., Brighetti G., Marino P., Zardini P. Long-term, dose-dependent effects of spironolactone on left function and exercise tolerance in patients with chronic heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2002;40:304–10.
  27. 14C
  28. Cook C.S., Berry L.M., Kim D.H., Burton E.G., Hribar J.D., Zhang L. Involvement of CYP3A in the metabolism of eplerenone in humans and dogs: differential metabolism by CYP3A4 and CYP3A5. Drug Metab. Dispos. 2002;30(12):1344–51.
  29. McManus F., McInnes G.T., Connell J.M. Drug Insight: eplerenone, a mineralocorticoid-receptor antagonist. Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2008;4(1):44–52.
  30. Delyani J.A., Rocha R., Cook C.S., Tobert D.S., Levin S., Roniker B., Workman D.L., Sing Y.L., Whelihan B. Eplerenone: a selective aldosterone receptor antagonist (SARA). Cardiovasc. Drug Rev. 2001;19:185–200.
  31. Sanz-Rosa D., Oubina M.P., Cediel E., De las Heras N., Aragoncillo P., Balfagón G., Cachofeiro V., Lahera V. Eplerenone reduced oxidative stress and enhances eNOS in SHR: vascular functional and structural consequences. Antioxid. Redox. Signal. 2005;7(9–10):1294–301.
  32. Pitt B., Remme W., Zannad F., Pitt B., Remme W., Zannad F. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. NEJM. 2003;348:1309–21.
  33. Zannad F., McMurray J.J., Krum H., van Veldhuisen D.J., Swedberg K., Shi H., Vincent J., Pocock S.J., Pitt B.; EMPHASIS-HF Study Group. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N. Engl. J. Med. 2011;36(4):11–21.
  34. Deswal A., Richardson P., Bozkurt B., Mann D.L. Results of the randomized aldosterone antagonism in heart failure with preserved ejection fraction trial (RAAM-PEF). J. Card. Fail. 2011;17(8):634–42.
  35. Wilson Tang W.H., Marcy T.R., Ripley T.L. Aldosterone antagonists in the treatment of heart failure. Am. J. Health Syst. Pharm. 2006;63(1):49–58.
  36. Miller A.B. Aldosterone antagonism in heart failure. Vasc. Health Risk Manag. 2007;3(5):605–9.
  37. www.fda.gov
  38. Prisant L.M., Chin E. Gynecomastia and hypertension. J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2005;7(4):245–8.
  39. Rastogi S., Rodriguez J.J., Kapur V., Schwarz E.R. Why do patients with heart failure suffer from erectile dysfunction? A critical review and suggestions on how to approach this problem. Int. J. Impot. Res. 2005;17:25–36.
  40. Mandras S.A., Uber P.A., Mehra M.R. Sexual activity and chronic heart failure. Mayo Clin. Proc. 2007;82(10):1203–10.


About the Autors


Cheltsov Viktor Vladimirovich, MD, Professor, Medical Centre of Moscow Mayor and Government Affairs. Address: 101000, Moscow, 12/5 B. Spasoglinischevsky per. Tel.: +74956605360. E-mail: vcheltsov@mail.ru

Martynov Anatoly Ivanovich, academician of Russian Academy of Sciences, MD, Professor; Professor of Department of Hospital Therapy № 1, Medical Faculty of A.I. Evdokimov Moscow State Medical and Dental University. Address: 127473, Moscow, 20/1 Delegatskaya St. Tel.: +74959679995. E-mail: mailbox@rnmot.ru


Similar Articles


Бионика Медиа