Супрессивная терапия левотироксином (СТЛ) в настоящее время назначается главным образом в комплексном лечении дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ) [1–5]. Целью СТЛ является подавление тиреотропинзависимого роста остаточных опухолевых клеток и коррекция послеоперационного гипотиреоза [3–5]. Левотироксин обоснованно является препаратом выбора [1–5].

Для большинства пациентов показано достижение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) ≤0,1 мМЕ/л [1–5]. Различают также умеренную супрессию ТТГ в пределах 0,1–0,4 мМЕ/л и низкую 0,5–1,0 мМЕ/л, однако не до конца изучены терапевтическая эффективность и безопасность различных значений супрессирования ТТГ [5]. Для определения интенсивности супрессии и продолжительности СТЛ проводится стратификация клинического риска рецидива ДРЩЖ (низкий, промежуточный, высокий); также учитывается наличие противопоказаний (группы риска развития осложнений при ее назначении) [5].

ОБОСНОВАНИЕ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ СТЛ

ДРЩЖ – наиболее благоприятная форма РЩЖ и составляет до 95% всех форм; к нему относятся папиллярный (около 80% от всех форм РЩЖ) и фолликулярный (15% от всех форм РЩЖ) рак. Общая выживаемость достаточно высока: при современном лечении по поводу РЩЖ составляет более 90%, а по поводу папиллярной карциномы – достигает 99% [7]. Однако эта категория пациентов требует пожизненного наблюдения [7] с назначением заместительной терапии или СТЛ после радикального лечения.

Обоснованием проведения ТТГ-супрессивной терапии при ДРЩЖ является наличие рецепторов к ТТГ на клетках дифференцированной карциномы из фолликулярного эпителия. Под воздействием ТТГ происходит стимуляция этих рецепторов, что увеличивает экспрессию нескольких тиреоспецифических белков (тиреоглобулина, натрий-йодного симпортера), повышающих уровень клеточной пролиферации [1, 5, 7].

Необходимость проведения СТЛ с целью снижения риска рецидива ДРЩЖ подтверждена многими исследованиями и мета-анализом. При изучении отдаленных результатов лечения 617 пациентов с ДРЩЖ D.S. Cooper и соавт. (2010) сообщают о снижении летальности в группе пациентов с III и IV стадиями РЩЖ c высоким риском рецидива при подавлении ТТГ [8]. J. Jonklaas и соавт., 2006 г. [9] по отчетам Американского регистра РЩЖ проанализировали результаты лечения 1548 пациентов на протяжении в среднем 3,8 года (0–14 лет). На основании мультивариантного анализа было установлено, что наибольшая супрессия ТТГ ассоциирована с увеличением общей продолжительности жизни пациентов на II, III и IV стадиях заболевания [9]. Отечественные исследования также показывают целесообразность проведения СТЛ. В работе В.Э. Ванушко и соавт. [10] из 216 пациентов с СТЛ рецидивы ДРЩЖ выявлены в 7 (3,2%) наблюдений, а в группе 50 больных без супрессии ТТГ рецидив рака выявлен у 14 (28,0%). Для рецидива ДРЩЖ отношение шансов без супрессии/с супрессией составило 11,6 (95% ДИ 4,38–30,75; р=0,0006). Отношение риска рецидива ДРЩЖ у больных, не получавших СТЛ, составил 8,6 (95% ДИ 3,68–20,29; р=0,0006) [10].

Мета-анализ 10 исследований показал эффективность СТЛ в предотвращении крупных неблагоприятных клинических событий (ОР=0,73 [CI=0,60–0,88], р <0,05) [11].

Тот факт, что ТТГ, стимулируя пролиферацию тиреоцитов, усиливает рост и развитие новообразований щитовидной железы на доклиническом этапе, подтверждается исследованиями, показывающими, что высокие концентрации ТТГ, даже в пределах референсных значений, связаны с большим риском ДРЩЖ [12]. Однако следует отметить отсутствие крупномасштабных рандомизированных исследований, доказывающих приоритетное значение СТЛ при лечении ДРЩЖ, проведение которых невозможно по этическим причинам [5, 7].

СПОРНЫЕ ВОПРОСЫ И ПРОБЛЕМЫ ПРИ НАЗНАЧЕНИИ ТТГ-СУПРЕССИВНОЙ ТЕРАПИИ

Несмотря на большой опыт применения СТЛ (около 80 лет), остается множество спорных и неизученных вопросов при ее назначении [5, 6]. Во-первых, оспаривается ее целесообразность в связи с наличием различных мутаций ядерных рецепторов ТТГ и в этом случае отсутствием контроля ТТГ роста и дифференцировки клеток [5, 13]. Недавно был открыт второй путь воздействия тиреоидных гормонов – рецепторная структура, связанная с мембранным белком интегрином α(V) β(3). Интегрин преобразует сигнал тиреоидных гормонов с клеточной поверхности в серию МАРК-зависимых процессов, включая транскрипцию генов, ответственных за пролиферацию опухолевых клеток и ангиогенез [13]. Не исключается наличие зависимости прогрессирования ДРЩЖ от влияния половых гормонов, в частности эстрогенов, что экспериментально подтверждается увеличением количества эстрогеновых рецепторов в опухолевом эпителии [14].

Во-вторых, в связи с отсутствием проспективных исследований по оценке безопасности длительного приема супрессивных доз и терапевтической эффективности выделенных различных уровней супрессии ТТГ существуют расхождения мнений экспертов, что отражается в отличиях по некоторым вопросам ведения пациентов с ДРЩЖ в европейских и американских рекомендациях. В рекомендациях Американской тиреоидологической ассоциации (АТА) рекомендован уровень ТТГ <0,1 мМЕ/л для пациентов группы высокого риска и 0,1–0,5 мМЕ/л для больных более низкого риска [1]. В рекомендациях Европейской тиреоидологической ассоциации (ЕТА; 2006) при высоком риске уровень ТТГ должен быть ≤0,1 мМЕ/л [3]. Обе группы рекомендуют продолжение подавления сывороточного уровня ТТГ больным, у которых имеется персистенция болезни и переход на замес­тительную терапию левотироксином при низком риске заболевания [1, 5]. Мнения обеих групп расходятся, когда дело доходит до уровня подавления ТТГ в группе высокого риска, продолжительности СТЛ (АТА рекомендует до 10 лет, ЕТА – 3 года – 5 лет) и уровня ТТГ у пациентов группы низкого риска без персистенции/рецидива процесса: АТА 0,3–2 мМЕ/л, ЕТА 0,5–1,0 мМЕ/л [1, 3, 5]. Следует заметить, что Британские рекомендации по ведению пациентов с ДРЩЖ (2014) наиболее «приближены» к американским. При низком риске персистенции онкопроцесса и у пациентов без предшествующей радиойодаблации тиреоидного остатка рекомендуется поддерживать уровень ТТГ в диапазоне 0,3–2,0 мМЕ/л, что соответствует низконормальным значениям [2].

В-третьих, СТЛ – далеко не безопасный метод лечения. Дискутируется наличие возможных осложнений СТЛ, таких как развитие нарушений сердечного ритма и других кардиологических осложнений [15–18]; неоднозначны результаты исследований и по развитию остеопороза [19–20]. Ни одни из рекомендаций по ДРЩЖ не берут в расчет риск, который для отдельных пациентов имеет назначение супрессивных доз препаратов тиреоидных гормонов [5, 8]. Не изучен вопрос влияния длительности СТЛ на показатели углеводного и липидного обменов, хотя возможны и некоторые «протективные» эффекты супрафизиологических доз левотироксина в развитии неалкогольной болезни печени, ожирения и дислипидемии [21, 22]. Решение вопроса о пролонгации СТЛ зависит от переносимости пациентом данного вида лечения, возможности симптоматической коррекции тиреотоксикоза, симптоматика которого может быть достаточно умеренной [15–17, 23]. Не существует единого мнения о влиянии СТЛ на качество жизни, психоэмоциональный статус, когнитивные функции [16, 17, 23]. Таким образом, необходимо разработать рекомендации по отбору пациентов на СТЛ, определить алгоритм диагностического поиска осложнений СТЛ, их профилактику и коррекцию.

В-четвертых, следует заметить, что в клинической практике часто нарушается стабильность супрессии ТТГ. Проблемы управления экзогенным субклиническим тиреотоксикозом связаны с множеством причин. М. Batrinos отмечает, что даже незначительное изменение уровня сТ4 в сыворотке логарифмически сказывается на уровне ТТГ [24]. На супрессию ТТГ влияет также вариабельность соотношения тироксин/трийодтиронин. Следует учитывать, что препараты разных производителей различаются по биодоступности, поэтому при смене препарата возможно изменение уровня ТТГ [24]. Стабильность супрессии изменяется и в течение суток, когда уровень ТТГ может превысить пороговые значения. [25].

Неопределенность вопроса назначения СТЛ подчеркивает недавно проведенный опрос японских врачей, занимающихся лечением папиллярного рака щитовидной железы, который показал, что только в 80,7% лечебных заведений назначается СТЛ, а большая часть респондентов (70,0%) занимает нестандартную позицию относительно уровня ТТГ для конкретного пациента. В 41,7% больниц все пациенты получали СТЛ, в оставшихся больницах СТЛ назначалась в соответствии со стратификацией риска, сопутствующей патологией либо с учетом объема оперативного лечения. В большинстве лечебных учреждений не было определенности в длительности СТЛ (75,8%). Таким образом, опрос продемонстрировал, что СТЛ является неотъемлемой терапией ДРЩЖ в Японии, но отсутствуют стандартные критерии для регулирования данного вида лечения, конкретные показания для ее продолжительности [26]. Большое рандомизированное исследование в Японии [27] показало: выживаемость без рецидива была эквивалентна у пациентов с нормальным ТТГ (0,4–5 мМЕ/л) по сравнению с теми, кто получал СТЛ (ТТГ <0,01 мМЕ/л). Степень радикальности лечения осталась неопределенной у этих пациентов, т.к. большинство из них не подверглись тотальной тиреоидэктомии или радиойодабляции, а уровень тиреоглобулина не исследовался. Таким образом, прямые сравнения с североамериканским подходом делать трудно [1, 27].

В перспективе разрабатываются новые варианты супрессирования ТТГ, которые не будут сопровождаться явным или субклиническим тиреотоксикозом, которые подавляли бы продукцию ТТГ и при этом оказывали минимальные эффекты на сердце и костную ткань [28].

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ СТЛ

Для субклинического тиреотоксикоза (СКТ) наиболее распространены экзогенные причины [16, 17]. Мишенью действия тиреоидных гормонов, прежде всего, является сердечно-сосудистая система (ССС). Побочные эффекты СТЛ подразделяются на ближайшие, обусловленные электрофизиологическими эффектами тиреоидных гормонов на сердце, и отдаленные, развивающиеся вследствие усиленной работы сердца [16, 17]. В последнее время повышение чувствительности методов определения ТТГ позволило более точно регулировать терапию L-T4. Тем не менее неблагоприятные сердечные эффекты были зарегистрированы даже у пациентов с нормальным уровнем свободных тиреоидных гормонов, но с полностью подавленным уровнем ТТГ [17].

Гормоны щитовидной железы оказывают влияние на ССС непосредственно через ядерные рецепторы тиреоидных гормонов или косвенно, воздействуя на симпато-адреналовую систему, изменяя периферическое сосудистое сопротивление. Связывание тиреоидных гормонов с рецепторами приводит к увеличению генной транскрипции белков сердечных миоцитов. Гормоны щитовидной железы регулируют саркоплазматическую кальциевую АТФазу, тяжелые цепи альфа миозина, K+/Na+-каналы и β1-адренергические рецепторы [16, 17]. Эти эффекты приводят к увеличению частоты сердечных сокращений, систолической гипертонии, гипертрофии желудочков сердца. Изменения электрофизиологических характеристик в предсердном узле приводят к аритмиям, особенно фибрилляции предсердий (ФП), у больных с гипертиреозом [17]. Гормоны щитовидной железы уменьшают периферическое сосудистое сопротивление и повышают потребление кислорода тканями, тем самым увеличивают рабочую сердечную нагрузку [16, 17, 29].

Воздействие связанного Т3 увеличивает скорость диастолической реполяризации, приводит к уменьшению продолжительности потенциала действия и рефрактерного периода миокарда предсердий, а также продолжительности предсердно-желудочкового узлового рефрактерного периода [16, 17]. Данные стандартного ЭКГ могут быть использованы для выявления пациентов с высоким риском: укорочение интервала PR предрасполагает к возвратной узловой атриовентрикулярной тахикардии, увеличение максимальной длительности зубца Р и Р-дисперсии приводят к ФП. У таких пациентов СТЛ может увеличить количество случаев синусовой тахикардии из-за расширения возбудимости предсердий, что увеличивает число предсердных экстрасистол и сокращает тканевой рефрактерный период проведения [17]. Кроме того, путем измерения максимального зубца Р (Рmax) и значения дисперсии зубца Р (PWD) можно теоретически определить пациентов с СКТ, которые подвержены высокому риску ФП [17]. Не выявлено этиологической зависимости этих изменений на ЭКГ (R. Gen и соавт.) между группами с экзогенным (n=37) и эндогенным (n=34) СКТ в сравнении с группой здоровых людей (n=69). С другой стороны, авторы обнаружили отрицательную корреляцию более высоких значений Рmax и PWD c уровнем ТТГ у пациентов с СКТ [30].

Немногие исследователи изучали влияние СКТ на вентрикулярную реполяризацию. Удлинение скорректированного интервала QT (сQT) также ассоциируется с повышенным риском аритмии и сердечной смертности. М. Owecki и соавт. у пациентов с СКТ (n=32) выявили удлинение сQT при проведении стандартной ЭКГ в 12 отведениях в сравнении с эутиреоидной группой контроля (n=39). В группе с СКТ наблюдалось также значительное учащение сердечного ритма (80,3±10,59 в сравнении 73,7±11,37 уд./мин, p<0,05). Скорректированный интервал QT не коррелировал с концентрацией свободного Т4 (p=0,5) [31].

Таким образом, ЭКГ-исследование необходимо проводить до начала СТЛ с целью выявления пациентов, менее «устойчивых» к СТЛ [16, 17], на начальном этапе супрессии ТТГ и в течение дальнейшего лечения, что диктует необходимость определения тактического алгоритма кратности ЭКГ-исследования при динамическом наблюдении.

Долгосрочная СТЛ может вызвать изменения в сердечной морфологии и функции из-за увеличения сердечной нагрузки [16, 17, 29]. Механизм развития этой гипертрофии многофакторный и обусловлен как прямым воздействием тиреоидных гормонов на сердце, так и косвенным влиянием, связанным со стимуляцией адренергической нервной системы и увеличением сердечной работы, а также активацией местной ренин-ангиотензиновой системы [32, 33].

В проведенном демографическом исследовании M. Dörr, T. Ittermann, N. Aumann и соавт. (2010) при изучении здоровья населения в Померании не было выявлено прогрессирование гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) и увеличение индекса массы ЛЖ в течение 5 лет у пациентов с СКТ по сравнению с обследуемыми с эутиреозом, гипертиреозом и гипотиреозом. Сравнение пациентов было сделано с помощью моделей линейной и логистической регрессии и скорректировано с учетом возраста, пола, анамнеза курения, гипертонии и окружности талии [34].

Продолжительный СКТ приводит к систолической и диастолической дисфункции, которая является обратимой после восстановления эутиреоза [16, 17]. В работе R. Abdulrahman, V. Delgado, A. Ng и соавт. дана оценка длительного влияния СТЛ (у пациентов с ДРЩЖ в анамнезе) на миокард с помощью 2D-STE ЭхоКГ. Проводилось проспективное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование в течение 6 мес (включены 25 пациентов на СТЛ и 40 пациентов с эутиреозом). Выявлены субклиническая систолическая и диастолическая дисфункции ЛЖ с нарушением как круговых, так и продольных сокращений, а также времени расслабления миокарда. По мере достижения эутиреоза наблюдалось значимое улучшение систолической и диастолической функции ЛЖ [35]. В работе V. Taillard, M. Sardinoux, C. Oudot и соавт. (2011) на раннем этапе CТЛ была выявлена изолированная продольная диастолическая дисфункция ЛЖ, несмотря на нормальную морфологию ЛЖ [36].

Следует отметить неоднозначность результатов крупномасштабных исследований и мета-анализов относительно влияния СКТ на риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Данные мета-анализов показали увеличение риска ишемической болезни сердца и смертности при СКТ [37, 38]. Однако в некоторых исследованиях не наблюдалось увеличения риска ишемической болезни сердца и сердечно-сосудистой смертности при субклинических дисфункциях щитовидной железы [39–42], несмотря на изменения в липидном профиле [39] и большую распространенность ФП в группе пациентов с СКТ по сравнению с группой с нормальной функцией щитовидной железы [40].

Mета-анализ (L. Yang, D. Jiang, W. Qi и соавт.), опубликованный в 2012 г., включивший 17 когортных исследований, показал, что СКТ значительно увеличивает риск ССЗ для населения в целом, риск сердечно-сосудистой смертности и всех причин смертности для лиц с другими заболеваниями. Общий комбинированный относительный риск для ССЗ людей с СКТ по сравнению с контрольной группой составил 1,19 (95% ДИ: 1,10–1,28), 1,52 (95% ДИ: 1,08–2,13) для сердечно-сосудистой смертности и 1,25 (95% ДИ: 1,00–1,55) для всех причин смертности [38].

С целью коррекции тахикардии при СТЛ обосновано назначение β-адреноблокаторов, действие которых направлено на уменьшение массы ЛЖ, улучшение как диастолической, так и систолической функции в условиях нагрузки, что способствует предотвращению побочных эффектов СТЛ и улучшает качество жизни пациентов [16, 17].

Сердечно-сосудистый риск при тиреотоксикозе связан как с прямым воздействием тиреоидных гормонов, так и с дислипидемией [42], сосуществующей с другими метаболическими отклонениями, включая инсулинорезистентность [43], окислительный стресс [42], нарушение коагуляции [29]. Однако недостаточно проспективных исследований, чтобы пролить свет на реальное значение дислипидемии и других метаболических изменений, приводящих к ССЗ и смертности при субклинических формах тиреоидной патологии [42].

Несмотря на большое количество исследований влияния СКТ на сердечно-сосудистую смертность, остается открытым вопрос динамического наблюдения пациентов, получающих СТЛ, относительно своевременного выявления риска возможных кардиоваскулярных осложнений.

СТЛ И ОСТЕОПЕНИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Американская специальная комиссия по вопросам профилактики (USPSTF) рассматривает СКТ как заболевание, которое повышает вероятность развития остеопороза и остеопоротических переломов. Однако это не является абсолютно доказанным [19]. Влияние на костную ткань гормонов щитовидной железы реализуется через взаимодействие трийодтиронина (Т3) как наиболее активного гормона с рецепторами тиреоидных гормонов (TR), в костной ткани преобладает экспрессия рецептора TRα, тогда как β-рецептор (ТRβ) экспрессируется в костях в 10 раз меньше [45]. Т3 воздействует на функцию остеобластов как прямым воздействием, в частности стимулирует синтез остеокальцина (маркера формирования кости), коллагена I типа и щелочной фосфатазы, индуцирует проангиогенный фактор коллагеназу – 3-матрикс метало-протеиназы 13 (ММР13), желатиназу – В (ММР9) и тканевой ингибитор матрикс протеиназы, так и опосредованно регулирует ответ остеобластов на паратиреоидный гормон через изменение синтеза рецепторов к паратгормону, увеличение скорости дифференцировки остеобластов и апоптоза, стимуляцию синтеза RANKL (лиганд рецептора – активатора ядерного фактора каппа бета). Также Т3 влияет на экспрессию гена рецептора фактора роста фибробластов 1, что может иметь значение в пролиферативном и проапоптическом действии Т3 [45].

Опосредованно Т3 влияет и на резорбцию костной ткани остеокластами через стимулирование цитокинов, вовлеченных в остеокластогенез. Также Т3 стимулирует синтез инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) и его регуляторных связывающих протеинов. Т3 прямо или косвенно способствует пролиферации остеобластов, их дифференцировке и апоптозу. В то время как стимуляция Т3 остеокластов приводит только к резорбции костной ткани, а действие Т3 происходит через стимуляцию ИФР-1, воздействуя на фактор роста фибробластов, интерлейкины, простагландины и индукцию RANKL [45].

В настоящее время появилось много противоречивых исследований влияния непосредственно ТТГ на костную ткань. Рецепторы ТТГ представлены не только в ткани щитовидной железы, но и в клетках других органов, в т.ч. костях [45]. Предполагается, что ТТГ необходим для нормального ремоделирования костной ткани. Снижение уровня ТТГ приводит к активации как костной резорбции, так и костного формирования с преобладанием резорбции; кроме того, вероятно, происходит разобщение этих процессов и, как следствие, – образование участков остеопороза и остеосклероза [45]. L. Baqi, J. Payer, Z. Killinger и соавт. (2010) предполагают наличие протективного эффекта ТТГ на костную ткань у женщин в постменопаузе. В исследование были включены 113 женщин в менопаузе (из них 42 с болезнью Грейвса, 39 после хирургического лечения ДРЩЖ и 32 здоровые), разделенные на две группы в зависимости от уровня ТТГ: в 1-ю группу вошли 34 женщины с низкими TТГ (≤0,50 мЕ/л), во 2-ю группу 79 женщин с нормальным ТТГ (0,51–4,3 мЕ/л). Несмотря на значительно более высокий уровень свободного T4, 2-я группа имела значительно выше минеральную плотность кости (МПК) поясничных позвонков (МПК-L) и шейки бедра (МПК-F) (p<0,001) и, наоборот, значительно ниже уровни маркеров остеопороза: экскреции кальция с мочой, щелочной фосфатазы, остеокальцина (p<0,001) по сравнению с 1-й группой. Множественный линейный регрессионный анализ показал весьма значительное влияние TТГ на МПК-L и МПК-F (p<0,001) независимо от возраста, свободного T4 и индекса массы тела, обнаружена незначимая корреляция между уровнем свободного T4 и МПК [46]. Следует отметить, что дизайн исследования не предусмотрел «неравные» позиции относительно стажа заболевания и лечения у женщин с болезнью Грейвса и СТЛ, когда нормализация уровня ТТГ при болезни Грейвса отстает от нормализации уровня тиреоидных гормонов.

Следует отметить протективный эффект эстрогенов на кость, отсутствие которого усугубляет потерю костной ткани при избытке тиреоидных гормонов. Эстрогены уменьшают остеокластогенез через увеличение остеопротогерина и подавление синтеза интерлейкинов, кроме того, эстрогены оказывают регулирующее влияние на ИФР-1 (эффект зависит от пола) и способны увеличивать трансформирующий фактор роста β, который снижает активность остеокластов и увеличивает их апоптоз [45].

Мета-анализ, опубликованный в 1994 г. (J. Faber, A.M. Galloe), cуммировал результаты 13 исследований, посвященных влиянию СТЛ на МПК. У женщин в пременопаузе (средний возраст 39,6 года), в среднем получавших 164 мкг/сут левотироксина в течение 8,5 года, было выявлено большее снижение МПК по сравнению с группой контроля на 2,67% (разница недостоверна), что должно соответствовать увеличению потери кострой массы на 0,31% ежегодно (разница недостоверна) [47].

Противоречивы данные по экзогенному СКТ между двумя высококачественными исследованиями: мета-анализом, опубликованным в 1996 г. [48], и систематическим обзором 2003 г. [49]. В мета-анализ, проведенный B. Uzzan и соавт. были включены 33 исследования (1982–1994 гг.), он был посвящен влиянию заместительной терапии и СТЛ. В общей сложности включены 83 мужчины и 385 женщин в пременопаузе, получавших СТЛ (средний возраст 39,3 года, средняя продолжительность СТЛ 7 лет) и 409 – в постменопаузе, получавших СТЛ (средний возраст 61,1 года, средняя продолжительность терапии 9,6 года) [48]. Сделаны выводы, что СТЛ не оказывает отрицательного влияния на МПК позвонков у мужчин. У женщин в пременопаузе также не обнаружено достоверного влияния СТЛ на МПК. У женщин в постменопаузе было достоверное снижение МПК во всех отделах, в т.ч. в поясничном отделе позвоночника, в сравнении с таковой в группе контроля [48].

Систематический обзор R. Schneider, С. Reiners, опубликованный в 2003 г., включил 63 исследования за период 1990–2001 гг., посвященных влиянию терапии тироксином на МПК. На основании проведенного анализа авторы сделали вывод о недостаточной доказательности влияния тироксина на МПК. В большинстве исследований СТЛ не влияла на трабекулярную кость, в некоторых исследованиях отмечено негативное воздействие СТЛ на периферическую кортикальную кость, в других не выявлены изменения в дистальном радиусе, а в большей степени изменения касались центральных отделов трабекулярной и кортикальной костей [49] В большинстве работ не выявлено влияние СТЛ на МПК у мужчин, а также женщин в пременопаузе. Противоречивые результаты получены у женщин в постменопаузе [49]. Таким образом, сложно сделать однозначный вывод о влиянии СТЛ на МПК у женщин в постменопаузе, несмотря на большое количество проведенных работ [19, 49].

Представляет интерес работа по исследованию костного обмена у женщин, получающих СТЛ, в зависимости от эстрогенного статуса и дозы левотироксина (P. Mikosch и соавт.) [50]. Пациентки были разделены на четыре группы. В 1-ю группу вошли 56 здоровых женщин в пременопаузе, во 2-ю группу – 34 женщины в пременопаузе, получающие СТЛ по поводу ДРЩЖ, в 3-ю группу – 30 женщин в постменопаузе, получающие СТЛ по поводу ДРЩЖ и заместительную терапию эстрогенами, в 4-ю группу – женщины в постменопаузе, получающие СТЛ и заместительную терапию эстрогенами. У всех обследуемых измеряли маркеры костного метаболизма: СТх, N-терминальный телопептид коллагена 1 типа (U-NTx и ОС). Уровень всех маркеров был достоверно выше у женщин в постменопаузе с эстрогенным дефицитом, чем у здоровых и у женщин в пременопаузе, получавших СТЛ. У женщин в постменопаузе заместительная гормональная терапия эстрогенами на фоне СТЛ привела к нормализации уровней маркеров остеопороза. У женщин в пременопаузе наблюдался повышенный уровень костных маркеров при повышении дозы левотироксина более 2,6 мкг/кг. У женщин в постменопаузе с эстрогенным дефицитом был более низкий порог дозы левотироксина – 1,67 мкг/кг, отрицательно влияющий на костный обмен [50].

Не противоречат этим результатам данные рандомизированного исследования японских ученых I. Sugtani и Y. Fujimoto (2011), оценивающего влияние СТЛ на МПК поясничного отдела позвоночника у пациентов, прооперированных по поводу папиллярного РЩЖ (n=144), в сравнении с группой контроля (n=127). Определение МПК (Т-критерий) проводилось ежегодно. Средний уровень ТТГ в группе СТЛ составил 0,07±0,10, в группе контроля – 3,14±1,69 мМЕ/л. В группе контроля не наблюдалось значительного снижения T-критерия в течение 5 лет наблюдения, тогда как в группе СТЛ определялось значительное ухудшение после первого года лечения СТЛ, значительное снижение T-критерия в течение одного года было замечено у больных ≥50 лет, но не моложе 50 лет. После 5 лет подавления ТТГ 20 пациентов имели T-критерий ниже -2,0. Эти пациенты были значительно старше и имели меньшие предоперационные показатели. Таким образом, данное исследование предполагает, что СТЛ у оперированных по поводу РЩЖ оказывает неблагоприятное воздействие на МПК у женщин старше 50 лет [27].

При исследовании воздействия СКТ различной этиологии на МПК (Ж.Е. Белая и соавт., 2007) были сделаны выводы, что лишь эндогенный СКТ может рассматриваться как дополнительный фактор риска остеопороза у женщин, особенно для кортикальной кости, тогда как экзогенный СКТ не оказывает влияние на МПК [51].

Недостаточно исследований по профилактическим мероприятиям остеопенического синдрома при СКТ. Профилактика остеопороза при СКТ может включать прием препаратов кальция у женщин постменопаузального возраста в связи с его недостаточным потреблением [52], эстрогензаместительную терапию, что требует дополнительного изучения [49, 50], а также назначение бисфосфонатов, что может предотвратить ускоренную резорбцию кости, вызванную избытком тиреоидных гормонов [53].

Таким образом, данные о влиянии СТЛ на костную ткань весьма противоречивы. Остается спорным воздействие СТЛ на МПК у женщин в пре- и постменопаузе [48–51], что требует дальнейшего проведения проспективных исследований влияния различной интенсивности супрессии и ее максимальной длительности на костную ткань.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Назначение СТЛ зависит от риска персистенции/рецидива онкопроцесса и наличия коморбидных состояний с противопоказанием к данной терапии. Выбор длительности СТЛ на современном этапе будет носить персонифицированный характер с удержанием уровня подавления ТТГ в зависимости от группы клинического риска первые 5 лет после радикального лечения ДРЩЖ.