Гипотиреоз представляет собой клинический синдром, обусловленный недостатком тиреоидных гормонов (ТГ) в сыворотке крови или стойким ослаблением действия гормонов на ткани-мишени. Щитовидная железа (ЩЖ) секретирует два ТГ: трийодтиронин (Т3), активный гормон, реализующий свой эффект в периферических тканях, и проактивный гормон тироксин (Т4), который в тканях конвертируется в активный Т3 с участием ферментов дейодиназ. ТГ играют ключевую роль в росте и развитии организма, а также в регуляции обмена веществ практически во всех органах и тканях.

Синдром гипотиреоза в большинстве случаев характеризуется нарушением эндогенной продукции ТГ. Наиболее частым вариантом гипотиреоза, на долю которого приходится до 99% всех его случаев, является первичный гипотиреоз, обусловленный недостаточным синтезом ТГ в ЩЖ. Распространенность первичного гипотиреоза в популяции достигает 3,8–4,6% [1, 2]. Вторичный гипотиреоз встречается значительно реже, он связан с патологией гипоталамо-гипофизарной области. Наиболее редким является периферический или тканевой гипотиреоз, являющийся следствием резистентности тканей к ТГ. Отдельно выделяют врожденные формы гипотиреоза, при которых возможен любой уровень поражения гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы.

Хронический аутоиммунный тиреоидит (АИТ) является наиболее частой причиной спонтанного первичного гипотиреоза в регионах с достаточным потреблением йода. Выделяют две основные формы АИТ: гипертрофический тиреоидит с зобом, известный как тиреоидит Хашимото, и атрофический тиреоидит c уменьшением объема ЩЖ.

Ятрогенный гипотиреоз как следствие хирургического вмешательства на ЩЖ или радиойодтерапии является второй по частоте причиной первичного гипотиреоза. Потенциально транзиторный гипотиреоз может быть следствием приема тиреостатиков, а также препаратов, содержащих литий и йод. При крайне тяжелом дефиците йода (потребление <25 2="" p="">

Длительное ослабление специфического действия ТГ на органы-мишени приводит к снижению скорости окислительно-восстановительных реакций, падению активности анаболических и катаболических процессов, накоплению продуктов обмена и, как следствие, к функциональным и органическим нарушениям со стороны органов и систем. Накопление во внесосудистом пространстве гликозаминогликанов (продукты распада белка) приводит к развитию характерного миксидематозного отека.

Клинические проявления гипотиреоза весьма разнообразны, поскольку при данной патологии поражаются практически все органы и системы [3]. Тяжесть симптомов гипотиреоза положительно коррелирует со степенью дефицита ТГ и длительностью заболевания. Также на выраженность симптомов влияют наличие у больного сопутствующих заболеваний и возраст. Гипотиреоз может длительное время протекать под масками бесплодия и аменореи, анемии, депрессии, нефрита и полисерозита, ишемической болезни сердца (ИБС). Больные предъявляют жалобы на общую слабость, повышение массы тела, сонливость, снижение памяти, зябкость, затруднение носового дыхания, снижение слуха, охриплость голоса, запоры, боли в мышцах. Синдром эктодермальных нарушений характеризуется сухостью и шероховатостью кожных покровов, желтушностью ладоней, подошв и носогубной складки вследствие гиперкаротинемии, развитием особого плотного муцинозного (микседематозного) отека, приводящего к огрубению черт лица, снижением скорости роста волос, диффузной или очаговой алопецией, истончением и ломкостью ногтей. Отек слизистых оболочек является причиной затруднения носового дыхания, нарушения слуха и охриплости.

Гипотиреоз ассоциирован с риском развития ИБС и сердечной недостаточности. Характерна гипотония или диастолическая артериальная гипертензия. Поражение дыхательной системы зависит от тяжести гипотиреоза и варьирует от легкого диспноэ до тяжелой жизнеугрожающей дыхательной недостаточности. При гипотиреозе отмечается снижение аппетита, что, несмотря на снижение уровня обмена веществ, препятствует развитию ожирения, а набор веса у пациентов в основном обусловлен задержкой жидкости. Характерно снижение моторики желудочно-кишечного тракта, что проявляется дискинезиями желчевыводящих путей, толстой кишки, склонностью к запорам. Одним из признаков гипотиреоза является стойкий, не поддающийся коррекции анемический синдром вследствие различных эффектов дефицита ТГ на гемопоэз: анемия может быть как гипохромной железодефицитной, так и макроцитарной В12-дефицитной или нормохромной нормоцитарной. Поражение нервной системы проявляется моно- или полинейропатией, заторможенностью и сонливостью, депрессией или делириозным состоянием. Пациентов могут беспокоить проксимальная мышечная слабость, скованность, судороги и миалгия. При гипотиреозе вследствие гиперсекреции тиреотропин-рилизинг гормона увеличивается уровень не только тиреотропного гормона (ТТГ), но и пролактина, что может клинически проявляться синдромом гиперпролактинемического гипогонадизма с различными формами нарушения менструального цикла, галактореей и снижением фертильности. Мужчины могут предъявлять жалобы на снижение либидо и потенции, поскольку гиперпролактинемия сопровождается снижением секреции лютеинизирующего гормона, регулирующего секрецию тестостерона клетками Лейдига.

Таким образом, клиническая картина гипотиреоза весьма неспецифична и в большинстве случаев проявляется изменениями со стороны нескольких органов и систем, однако может протекать и моносимптомно, особенно у пожилых [3]. Масками гипотиреоза могут быть артериальная гипертензия, полисерозит, гипокинезия желчевыводящих путей, анемия, желчнокаменная болезнь, бесплодие, миопатия, алопеция, ожирение, пролактинома, акромегалия и др. Несвоевременная диагностика, отсутствие лечения или неадекватность дозы заместительной терапии могут привести к развитию самого тяжелого и опасного осложнения гипотиреоза – гипотиреоидной (микседематозной) комы, летальность при которой достигает 50–80% [2].

Поскольку симптомы гипотиреоза не являются патогномоничными и встречаются при многих других заболеваниях, лабораторная оценка уровня ТГ в сыворотке крови занимает ключевое место в диагностике синдрома гипотиреоза. Тестом первого уровня для диагностики любой формы патологии ЩЖ является исследование уровня ТТГ. Это наиболее ранний и чувствительный тест снижения функции данного органа. При превышении верхней границы референсных значений ТТГ (4,0 мЕд/л) необходимо определение уровня свободного Т4. В большинстве случаев нет необходимости определения свободного Т3, поскольку благодаря конверсии Т4 в Т3 в периферических тканях при гипотиреозе уровень свободного Т3 продолжительное время остается нормальным. Снижение уровня свободного Т3 указывает на длительный, тяжелый гипотиреоз. С появлением высокочувствительных методов определения свободных ТГ потеряло актуальность определение общих уровней ТГ, которые в значительной мере зависят от содержания белков-транспортеров. По степени тяжести клинических проявлений и лабораторных изменений выделяют:

1. субклинический гипотиреоз (характеризуется повышением уровня ТТГ при нормальных значениях свободного Т4; обычно не имеет клинических проявлений);
2. манифестный гипотиреоз (характеризуется повышением уровня ТТГ при сниженных значениях свободного Т4; чаще всего сопровождается характерными симптомами гипотиреоза);
3. осложненный гипотиреоз (имеет развернутую клиническую картину и сопровождается такими осложнениями, как сердечная недостаточность, полисерозит, кретинизм, гипотиреоидная кома).

Широкий спектр метаболических нарушений, встречающихся при гипотиреозе, приводит к характерным изменениям в биохимическом и общем анализах крови, являющимся суррогатными маркерами этой патологии [2–4]:

• повышение уровней общего холестерина и липопротеидов низкой плотности, креатининфосфокиназы, печеночных аминотрансфераз, амилазы, миоглобина и гомоцистеина;
• возможна гипонатриемия;
• анемия – микроцитарная гипохромная, макроцитарная или нормохромная нормоцитарная.

При анализе ЭКГ могут определяться брадикардия, низкий вольтаж комплексов QRS, отрицательный зубец Т, нарушения внутрижелудочковой проводимости с развитием блокады левой и правой ножек пучка Гиса.

Для уточнения причин первичного или субклинического гипотиреоза показано проведение ультразвукового исследования ЩЖ. Для первичного гипотиреоза вследствие АИТ характерно повышение уровня антитиреоидных антител (к тиреопероксидазе и тиреоглобулину). В 10% случаев определяются антитела к рецептору ТТГ, которые у пациентов с АИТ определяют развитие атрофической формы данного заболевания.

Основным принципом лечения синдрома гипотиреоза является замещение функции ЩЖ препаратами ТГ. Целями заместительной терапии гипотиреоза являются купирование его симптомов, восстановление эутиреоза и предупреждение передозировки с развитием ятрогенного тиреотоксикоза. До 70-х гг. прошлого века для заместительной терапии гипотиреоза использовали экстракт ЩЖ [5]. Получение синтетического левотироксина натрия, а также демонстрация конверсии Т4 в более активный метаболит Т3 привели к тому, что уже на протяжении многих лет «золотым стандартом» лечения гипотиреоза является монотерапия левотироксином натрия [6].

Таблетированный препарат левотироксина имеет высокую биодоступность (около 70–80%), длительный период полужизни (около 7 дней), что позволяет принимать его 1 раз/сут, поддерживая стабильный уровень Т4 и Т3 в сыворотке крови. Данная терапия характеризуется высокой эффективностью в отношении регресса симптомов гипотиреоза у большинства пациентов, низкой стоимостью и хорошим профилем безопасности. Особенности фармакокинетики левотироксина обуславливают необходимость принимать его натощак, желательно утром, за 30–40 мин до приема пищи и других препаратов [6–9]. При невозможности приема левотироксина утром, он может быть назначен перед сном, но не ранее, чем через 4 ч после приема пищи [10].

На сегодняшний день заместительная терапия левотироксином показана всем пациентам с манифестным гипотиреозом, уровнем ТТГ ≥10 мЕд/л, независимо от уровня свободного Т4, и беременным – как с манифестным, так и субклиническим гипотиреозом [6–9]. Решение о необходимости терапии субклинического гипотиреоза остальным пациентам принимается в индивидуальном порядке и может быть оправдано при наличии симптомов гипотиреоза, повышении ТТГ >7 мЕд/л, наличии антител к тиреопероксидазе, выраженной дислипидемии, особенно у молодых лиц. Стартовая доза левотироксина натрия определяется возрастом пациента, массой тела и наличием сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний. Пациентам молодого и среднего возраста при наличии манифестного гипотиреоза назначается полная заместительная доза левотироксина из расчета 1,6–1,8 мкг/ кг массы тела. При решении вопроса о терапии субклинического гипотиреоза левотироксин назначается из расчета 0,9 мкг/кг массы тела, чаще всего в дозе 50–75 мкг. После назначения стартовой дозы препарата его титрация при первичном гипотиреозе проводится каждые 6–8 нед по уровню ТТГ до достижения нормальных значений, после подбора адекватной дозы контроль ТТГ проводится через 6 мес и далее каждые 12 мес [6].

Учитывая положительное инотропное и хронотропное действие ТГ на миокард, что повышает его потребность в кислороде, и связанные с этим риски развития ишемии миокарда и аритмий при высоких стартовых дозах левотироксина, пациентам пожилого возраста, а также лицам с осложненным анамнезом по сердечно-сосудистым заболеваниям рекомендуется назначение минимальной начальной дозы препарата 25 мкг с последующей титрацией его дозы каждые 6–8 нед с шагом 25 мкг до достижения эутиреоза [11]. Возможность деления таблетки левотироксина натрия и постепенное увеличение дозы позволяют безопасно для пациентов нормализовать уровень ТТГ. Назначение левотироксина может потребовать коррекции сопутствующей сердечно-сосудистой терапии. В период беременности потребность в ТГ возрастает на 30–50%, что необходимо учитывать при назначении левотироксина или коррекции его дозы; ориентировочная потребность беременных в левотироксине составляет 2,2 мкг/ кг массы тела [12]. Передозировка левотироксина натрия, характеризующаяся уровнем ТТГ <0,1 мЕд/л, может иметь такие последствия, как развитие остеопении (особенно у женщин с дефицитом эстрогена) и повышение риска фибрилляции предсердий (особенно у пожилых пациентов). Многочисленные исследования и мета-анализы не показали преимуществ комбинированной терапии гипотиреоза Т4 с Т3 [6, 8]. Однако отсутствие компенсации функции ЩЖ на больших дозах левотироксина при исключении других причин может быть следствием нарушения периферической конверсии ТГ, и в этих случаях комбинированная терапия может быть оправданной. Существует небольшая популяция пациентов, у которых, несмотря на проводимую терапию, сохраняются жалобы, характерные для гипотиреоза или повышенный уровень ТТГ. Причинами отсутствия компенсации гипотиреоза могут быть неадекватная доза левотироксина, низкая приверженность пациента лечению, взаимодействие левотироксина с сопутствующими препаратами, прием левотироксина вместе с пищей, синдром мальабсорбции, сопутствующий аутоиммунный гастрит, целиакия или другие заболевания, влияющие на всасывание препарата. Для пациентов с непереносимостью лактозы создана безлактозная форма левотироксина – L-Тироксин Берлин Хеми. Наличие широкого спектра дозировок (50, 75, 100, 125 и 150 мкг) этого препарата, риски для удобного деления таблетки позволяют упростить процедуру подбора необходимой дозы левотироксина, создают дополнительное удобство для пациентов, минимизируют риск нежелательных явлений, а также повышают комплаентность пациентов.

Таким образом, на сегодняшний день в большинстве случаев диагностика и лечение гипотиреоза не вызывают затруднений. Необходимо целенаправленно опрашивать пациентов для выявления симптомов и признаков, характерных для синдрома гипотиреоза. Появление высокочувствительных методов определения ТТГ и свободного Т4 существенно оптимизировало диагностику гипотиреоза и оценку адекватности заместительной терапии. Своевременное начало адекватной заместительной терапии гипотиреоза снижает риск развития и прогрессирования дислипидемии, ИБС, нарушения репродуктивной функции у женщин и других состояний, ассоциированных с данным синдромом.