В XXI веке сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются ведущей причиной смертности как в России, так и во всем мире. Известно, что артериальная гипертензия (АГ) является самым распространенным фактором риска ССЗ, что доказано многочисленными исследованиями [1]. АГ повышает риск развития инсульта, ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, недостаточности кровообращения. Всего на планете от высокого артериального давления (АД) страдает около 25% населения. Почти половина из них относится к возрастной категории ≥65 лет [1]. В Российской Федерации вклад ССЗ в общую смертность составляет до 60%, и в половине случаев главным фактором риска преждевременной смертности является АГ [2].

Распространенность АГ у женщин >50 лет превосходит таковую у мужчин. Подобная тенденция отмечается как в России, так и в других странах. Так, в эпидемиологическом исследовании, проведенном в Москве [3], были выявлены существенные связанные с полом различия в возрастной динамике распространенности АГ – прогрессирующий рост частоты АГ у женщин >50 лет. В 70% АГ у женщин приводит к инсульту. Для сравнения: у мужчин АГ без сопутствующих факторов риска заканчивается инсультом только в 30% случаев. С возрастом эффективность антигипертензивной терапии (АГТ) у женщин уменьшается, что обуславливается особенностями постменопаузы [4].

Назначение АГТ и достижение целевых уровней АД – стратегическая задача у пациентов с АГ. Целью АГТ является не только нормализация уровней АД, но и снижение заболеваемости и смертности от ССЗ. Это в свою очередь снижает риск развития осложнений и улучшает прогноз. При этом, выбирая антигипертензивный препарат, следует учитывать весь комплекс факторов риска, имеющихся у пациента.

ВОЗРАСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ СТЕНКИ

Одним из других важнейших факторов риска ССЗ является возраст. Возраст-ассоциированные изменения артерий создают метаболически и ферментативно активную среду, которая способствует началу и прогрессированию заболевания сосудов. Основными изменениями являются: утолщение стенки артерий, развитие субклинического атеросклероза, кальцификация сосудов, повышение жесткости артерий. Известно, что повышение артериальной жесткости связано с утолщением комплекса интима-медиа, увеличением диамет­ра центральных артерий, эндотелиальной дисфункцией, гиперплазией гладкомышечных клеток, увеличением содержания коллагена, деградацией эластина [5]. Чем сильнее выражены возрастные изменения в стенке сосуда, тем легче и быстрее развивается атеросклероз, АГ и другие патологические процессы, которые в свою очередь ускоряют возрастные изменения. Эти изменения связаны как с генетическими особенностями, важнейшими из которых является длина теломер и активность фермента теломеразы, так и с показателями метаболического статуса, в первую очередь с инсулинорезистентностью (ИР) и состоянием кальций-фосфорного обмена.

БИОЛОГИЯ ТЕЛОМЕР: МАРКЕРЫ БИОЛОГИЧЕСКОГО ВОЗРАСТА СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ

Изучение биологии теломер (длины теломер и активности теломеразы) на сегодняшний день считаются важнейшими направлениями научного поиска в определении маркеров биологического возраста сосудов [6]. Теломерами называют концевые участки линейной хромосомной ДНК, состоящие из многократно повторяющихся нуклеотидных последовательностей TTAGGG. Теломеры, защищая линейные концы хромосом от деградации и слияния, поддерживают стабильность генома. Каждый раунд репликации хромосом приводит к укорочению теломер. После того как длина теломерной ДНК становится угрожающе низкой, наступает старение клетки, т.е. ее неспособность к дальнейшему делению и репарации повреждений (при сохранении метаболической активности). По мере увеличения в тканях с возрастом популяции старых (сенесцентных) клеток функциональная способность этих тканей снижается и начинает формироваться фенотип старения. Существующие данные позволяют говорить о связи укорочения теломер с процессами сосудистого старения и развития ССЗ [7]. Короткие теломеры ассоциируются с повышенной жесткостью артерий, ускоренным сосудистым старением, риском развития ишемической болезни сердца. Поддерживает длину теломер фермент теломераза, которая достраивает теломерные повторы ДНК. Теломераза представляет собой рибонуклеопротеидный комплекс и относится к классу РНК-зависимых ДНК-полимераз или обратных транскриптаз. Она включает в себя теломеразную обратную транскриптазу (TERT) и теломеразную РНК (TERС), используемую для синтеза теломерной ДНК в качестве матрицы [8, 9]. Высокая теломеразная активность наблюдается в эмбриональных, стволовых и раковых клетках, в половых клетках человека в течение всей его жизни. В клетках, дифференцировка которых завершена, активность теломеразы снижается, а теломеры начинают укорачиваться, т.е. с каждым делением такие клетки приближаются к состоянию старения. Эта картина характерна для большинства клеток эукариот. Однако и здесь есть редкие, но важные исключения. Теломеразная активность обнаруживается в таких «смертных» клетках, как макрофаги и лейкоциты [10].

ПЕРСПЕКТИВЫ И ВОЗМОЖНОСТИ ВЛИЯНИЯ НА ПРОЦЕССЫ СТАРЕНИЯ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ

Одной из важнейших медико-биологических проблем является изучение возможностей влияния на процессы клеточного старения, перспектив использования регуляции клеточного старения в терапии возраст-ассоциированных заболеваний. Наибольший интерес в этой связи представляет регуляция активности теломеразы, которая обладает способностью не только поддерживать длину теломер, но и оказывать антиоксидантное и антиапоптическое действие. Результаты некоторых исследований показали, что теломераза обнаруживается не только в ядре клеток, но и в митохондриях. И именно теломераза этой локализации может оказывать протективное действие как на митохондрии, так и на клетку в целом в условиях стресса. TERT, находящаяся на митохондриях, в своей последовательности имеет N-концевой домен [11]. Благодаря этой последовательности TERT способна перемещаться из ядра клеток в митохондрии при окислительном стрессе и связываться с митохондриальной ДНК. Исследования, проведенные в некоторых лабораториях, показывают, что митохондриальная теломераза уменьшает выработку активных форм кислорода и защищает митохондриальную ДНК от повреждения [12, 13].

Нельзя исключить, что повышение активности теломеразы может быть довольно перспективным направлением предупреждения и лечения возраст-ассоциированных изменений сосудов. Подтверждением этой возможности могут служить работы D. Ornish и соавт., которые показали положительное влияние физической активности и диеты с низким содержанием жира на активность теломеразы, вероятнее всего, за счет снижения ИР [14]. Укорочение теломер ускоряется под влиянием хронического воспаления, окислительного стресса и ИР [8]. В связи с этим становится понятным, почему, по результатам некоторых работ, у лиц с ИР теломеры короче [15].

РОЛЬ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ В ПОВЫШЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ЖЕСТКОСТИ

ИР может способствовать укорочению теломер в стволовых клетках и последующему снижению их функциональной активности за счет хронического воспаления. Об этом свидетельствуют некоторые клинические исследования, демонстрирующие высокую корреляцию скорости укорочения теломер с ИР [10]. При этом сама ИР может являться результатом нарушения процессов дифференциации мезенхимальных прогениторных клеток в зрелые адипоциты при врожденной невысокой длине теломер в стволовых клетках.

Возможно, именно ускоренное укорочение теломер в стволовых и прогениторных клетках является объяснением того, что хроническое воспаление и окислительный стресс являются общей патологической платформой большинства ССЗ и возрастных изменений сосудистой стенки. Но разрушительное воздействие ИР простирается шире и затрагивает различные звенья сердечно-сосудистого континуума. Установлено, что ИР воздействует на ряд механизмов регуляции АД [16].

ИР может приводить к повышению жесткости артерий еще до развития нарушения толерантности к глюкозе и сахарного диабета, что было показано в группе пожилых пациентов с АГ [17]. Это свидетельствует о существовании других, не связанных с накоплением конечных продуктов гликирования механизмов повышения артериальной жесткости на фоне ИР. Последняя может вносить свой вклад в течение АГ и на более поздних этапах ее развития в виде нарушений суточного ритма АД с недостаточным его снижением в ночные часы, т.е. к возникновению ночной гипертензии [16].

РОЛЬ КАЛЬЦИЙ-ФОСФОРНОГО ГОМЕОСТАЗА В РАЗВИТИИ ВОЗРАСТ-АССОЦИИРОВАННЫХ ИЗМЕНЕНИЙ АРТЕРИЙ

Патогенез кардиоваскулярной патологии, согласно некоторым исследованиям, в определенной мере связан с дефицитом витамина D [18, 19]. Прежде всего это касается АГ, связь которой с низкой инсоляцией и пониженным уровнем витамина D в сыворотке крови была отмечена еще в 90-е гг. XX века. Так, еще в 1980 г. McCarron и соавт. установили, что нарушения кальциевого гомеостаза могут быть вовлечены в механизмы развития АГ, и доказали существенное снижение экскреции кальция у пациентов с гипертензией в сравнении с контрольной группой [20]. М.В. Zemel и соавт. (1990) показали снижение уровня АД на фоне длительного приема солей кальция [21]. Колебания кальций-фосфорного гомеостаза играют важную роль в развитии возраст-ассоциированных изменений сосудистой стенки, в частности в ее кальцинировании. В ходе ряда исследований было установлено, что существует четкая обратная зависимость между степенью кальцинирования сосудов и уровнем минерализации костей. Это явление получило название «кальцификационного парадокса». С выявлением ключевых белков, стимулирующих или ингибирующих внескелетную кальцификацию, стало понятно, что сосудистая кальцификация является не только пассивным процессом, обусловленным отложением кальция и фосфора, но и активным – протекающим с «оссификацией» сосудистых структур. В дальнейшем была подтверждена ассоциация между остеопорозом, снижением минеральной плотности кости (МПК) и сосудистой кальцификацией в общей популяции [22].

Принимая во внимание результаты клинических и экспериментальных исследований в области клеточного и сосудистого старения и роли АГ в их усилении, хотелось бы использовать препараты для АГТ, которые не только бы решали задачу снижения АД, но и благоприятно влияли на метаболический статус и кальций-фосфорный обмен. Особенно актуален такой подход у женщин после наступления менопаузы с наличием метаболических нарушений и риском развития остеопороза.

Потенциально таким препаратом мог бы стать моксонидин, агонист I1-имидазолиновых рецепторов.

ПЛЕЙОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ МОКСОНИДИНА, ЗАМЕДЛЯЮЩИЕ ПРОЦЕССЫ СТАРЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ СТЕНКИ

Моксонидин – антигипертензивный препарат, стимулирующий имидазолиновые рецепторы, расположенные в ростравентролатеральном отделе продолговатого мозга. Указанные рецепторы играют важную роль в центральной регуляции АД, модулируя активность симпато-адреналовой системы [23]. В настоящее время установлено, что патогенез атеросклероза, АГ, сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца связан с симпатической гиперактивностью. Она приводит к гипертрофии миокарда левого желудочка, аритмиям, прогрессирующему поражению почек и развитию ИР [24].

Моксонидин в настоящее время является самым часто используемым симпатолитиком [25], что обусловлено не только его выраженным влиянием на АД, но дополнительными метаболическими свойствами. Хотя он не входит в первую линию антигипертензивных средств, существует определенная категория пациентов, для которых моксонидин является препаратом выбора. В клинических исследованиях была показана явная и бесспорная эффективность моксонидина в плане снижения АД и хорошая его переносимость, в частности у пожилых пациентов, а также практически полное отсутствие синдрома отмены.

В ряде клинических исследований была продемонстрирована высокая эффективность моксонидина не только в плане снижения АД, но и в отношении предотвращения развития ИР и нормализации метаболических нарушений, связанных с ней [26–31]. С уменьшением ИР, повышением чувствительности тканей к инсулину, снижением активности симпато-адреналовой системы связывают органопротекторные эффекты моксонидина, в частности кардио-, нефро- и вазопротективные [27, 28]. В настоящее время моксонидин все чаще применяется при сочетании АГ и метаболического синдрома. На фоне его приема показано повышение чувствительности тканей к инсулину у пациентов с нарушенной толерантностью к углеводам [29]. В другом клиническом исследовании у больных мягкой АГ и ожирением лечение моксонидином хорошо переносилось, отказов от приема препарата не было отмечено. Помимо достоверного гипотензивного эффекта, моксонидин повышал индекс чувствительности к инсулину в среднем на 11% [31].

В экспериментальном исследовании при применении моксонидина было показано снижение активности Na+-независимого Cl-/бикарбонатного обменного протеина (AE-протеин), который имеет существенное значение для жизнедеятельности остеокласта – основного участника процессов костной резорбции. Подавление активности AE-протеина ингибирует остеокласт и снижает процессы костной резорбции, а молекула моксонидина способствует именно снижению активности АЕ-протеина [32]. Таким образом, результаты экспериментальных работ показали способность моксонидина ингибировать процессы костной резорбции путем влияния на активность остеокластов. В экспериментальных исследованиях также показана способность моксонидина замедлять потерю костной массы у лабораторных животных, что служит предпосылкой для клинического изучения влияния препарата на МПК [32]. Результаты проведенного недавно пилотного исследования подтвердили ранее полученные экспериментальные данные. Было показано достоверное снижение активности процессов костной резорбции в виде уменьшения концентрации ее маркера – С-концевого телопептида коллагена 1 типа, а также выявлена тенденция к увеличению МПК на фоне применения моксонидина [33]. Однако на сегодняшний день данных о влиянии моксонидина на параметры костного обмена и МПК в мировой литературе недостаточно.

Несмотря на то, что эффективность моксонидина в лечении АГ, возможность его влияния на ИР и костный метаболизм были продемонстрированы в ряде экспериментальных, эпидемиологических и клинических исследований, некоторые вопросы остаются малоизученными. Неизвестна, в частности, его связь с биологией теломер, не изучены эффекты на костный метаболизм, мало данных о влиянии моксонидина на возраст-ассоциированные изменения сосудистой стенки и вероятных механизмах этого эффекта: опосредован ли он снижением ИР и увеличением активности теломеразы.

Не вызывает сомнений, что чрезвычайно перспективной областью для исследования является поиск средств эффективной терапии основных хронических неинфекционных заболеваний, нацеленной не только на лечение таких болезней, но и на замедление процессов старения. Возможный плейотропный эффект моксонидина может позволить снизить риск развития или прогрессирования остеопении, увеличения жесткости артериальной стенки, что станет дополнительным аргументом в пользу назначения данного препарата пациенткам с АГ.

В настоящее время на базе ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» проводится рандомизированное открытое одноцентровое клиническое исследование COMPASS (Comparative effects of moxonidine and bisoprolol on bone metabolism, vascular and cellular markers of ageing, blood pressure in hypertensive postmenopausal women), первичной целью которого является изучение влияние моксонидина (препарата Физиотенз®, ООО «Эбботт Лэбораториз») на уровень С-концевого телопептида коллагена 1 типа у пациенток с АГ и остеопенией в период постменопаузы. Результаты исследования помогут оптимизировать подходы к лечению этой категории больных, а также получить дополнительные данные о наличии взаимосвязи между прогрессированием костной резорбции как показателя старения кости и увеличением жесткости артериальной стенки.