ВВЕДЕНИЕ

В течение последних десятилетий сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются ведущей причиной смерти во многих странах мира, а артериальная гипертония (АГ) – наиболее распространенным ССЗ и одним из основных факторов риска кардиоваскулярной патологии. Несмотря на многолетний опыт изучения вопросов, касающихся лечения АГ, исследований различных антигипертензивных препаратов (АГП) и схем лечения ими, актуальность проблемы эффективной и безопасной антигипертензивной терапии (АГТ) остается высокой, приобретая все новые грани. В связи с увеличением продолжительности жизни, «портрет» пациента с АГ в настоящее время отличается весьма обширной коморбидностью, характеризующейся наличием множества факторов риска различных патологических состояний, целого ряда сопутствующих заболеваний, нередко отягощающих течение друг друга и осложняющих подбор эффективной и безопасной терапии в каждом конкретном случае. Таким образом, перед лечащим врачом встает сложная задача достижения основных целей АГТ: улучшение прогноза заболевания и жизни пациента, а также повышение качества жизни больного при строгой необходимости как учета противопоказаний к назначению АГП (например, по причине коморбидных состояний), так и коррекции имеющихся у пациента факторов риска. Неизбежным следствием решения данной задачи является вынужденная полипрагмазия, в свою очередь, нередко повышающая риск лекарственных взаимодействий и возникновения нежелательных явлений фармакотерапии, ухудшающая приверженность пациентов выполнению врачебных рекомендаций.

Реалии современной гипертензиологии таковы, что у большинства больных АГ монотерапия оказывается неэффективной, в связи с чем им требуется назначение комбинированной АГТ. Согласно клиническим рекомендациям по АГ Европейского общества по гипертонии и Европейского кардиологического общества, пациентам с АГ и высоким начальным уровнем артериального давления (АД) и/или высоким сердечно-сосудистым риском АГТ следует начинать сразу с комбинации двух АГП (класс рекомендаций IIB, уровень доказанности С) [1].

Таким образом, на чашах весов оказываются, с одной стороны, необходимость назначения нескольких лекарственных препаратов для достижений основных целей лечения, с другой – сложности, связанные с проблемой полипрагмазии: снижение безопасности лекарственной терапии и ухудшение приверженности к ней пациентов.

Одним из наиболее эффективных способов решения данной проблемы при лечении АГ является использование рациональных комбинаций АГП, каждый из которых в случае ССЗ, как правило, оказывает многоцелевое (мультитаргетное) воздействие.

КОМБИНИРОВАННАЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ

Комбинированная АГТ имеет целый ряд неоспоримых преимуществ: потенцирование антигипертензивного эффекта за счет влияния АГП различных классов на разные звенья патогенеза АГ, торможение контррегуляторных механизмов, которые практически всегда запускаются на начальном этапе назначения АГП и приводят к снижению их эффективности. Еще одним достоинством комбинированной АГТ является уменьшение частоты побочных реакций и улучшение переносимости лечения. Известно, что с увеличением дозы препарата происходит усиление не только его терапевтического эффекта, но и существенно возрастает риск побочных явлений. Поэтому лекарственное средство, назначенное в низких дозах, значительно реже вызывает нежелательные побочные реакции, чем назначаемое в субмаксимальных и максимальных дозах. Назначение комбинированной терапии позволяет использовать АГП в более низких дозах, чем требуется при монотерапии. Кроме того, при грамотном подборе препаратов для совместного применения одно из лекарств в комбинации «противостоит» побочным эффектам другого, и наоборот, что приводит к снижению риска развития нежелательных явлений. Признанным считается и тот факт, что комбинированная терапия наиболее эффективно предотвращает поражение органов-мишеней и приводит к уменьшению числа сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у пациентов с АГ [2].

Следует подчеркнуть, что перечисленные преимущества комбинированной АГТ, заключающиеся в усилении антигипертензивного эффекта и уменьшении числа побочных эффектов, присущи лишь так называемым рациональным комбинациям АГП: антагонистов кальция (АК) с диуретиками, ингибиторами АПФ (иАПФ) или блокаторами рецепторов к ангиотензину II (БРА), диуретиков с иАПФ или БРА [1].

Комбинация иАПФ и АК, обладающая выраженным антигипертензиным (за счет взаимного потенцирования данного эффекта компонентов комбинации) и органопротективным действием, являющаяся метаболически нейтральной, признана на сегодняшний день одной из наиболее оптимальных. Большой вклад в лидирующую позицию данной комбинации внесли результаты исследования ASCOT-BPLA, которые продемонстрировали, что в сравнении с комбинацией β-адреноблокатора и диуретика при одинаковом снижении АД влияние на конечные точки оказалось лучше при использовании комбинации иАПФ и АК. К тому же в случае комбинации иАПФ и АК было отмечено уменьшение числа новых случаев сахарного диабета (СД) 2 типа на 32% [3]. Дополнительный вклад в упрочнение ведущей позиции комбинации иАПФ с АК внесли результаты исследования ACCOMPLISH, выявившие значительное превосходство данной комбинации над другой рациональной комбинацией – на уровень АД было обнаружено значимо более выраженное снижение риска (на 20%) СС) в группе, получавшей терапию комбинацией иАПФ и АК, в связи с чем исследование было завершено досрочно [4]. Результаты данного исследования отмечены в клинических рекомендациях Европейского общества кардиологов, где подчеркивается, что каких-либо различий между АК и диуретиком, входящими в состав изучаемых комбинаций (иАПФ был одинаковым в обеих комбинациях) ранее выявлено не было, а обнаруженный эффект (снижение риска ССО) отмечается только при использовании комбинации иАПФ и АК [1].

По данным крупных российских фармакоэпидемиологических исследований, иАПФ уже многие годы прочно удерживают первое место по частоте их назначения практическими врачами при лечении пациентов с АГ [5–7].

Среди препаратов иАПФ наибольшей популярностью у российских врачей пользуется эналаприл. Ингибитор АПФ рамиприл назначается существенно реже по сравнению с другими представителями класса, хотя доказательная база рамиприла значительно превосходит таковую многих других иАПФ [5–7]. Результатами многочисленных исследований подтверждена эффективность и высокая безопасность препарата при лечении пациентов с АГ, в том числе при различной сопутствующей патологии [8–11]. Кроме того, по результатам исследования НОРЕ (The Heart Outcomes Prevention Evaluation study) было выявлено, что рамиприл по сравнению с плацебо на 26% снижает риск сердечно-сосудистой смерти, на 20% – острого инфаркта миокарда; на 32% –мозгового инсульта; риск смерти от любых причин - на 16% (p=0,005), реваскуляризации – на 15% (p=0,002), остановки сердца – на 37% (p=0,03), сердечной недостаточности – на 23% (p <0,001) и осложнений СД – на 16% (p=0,03) у больных высокого сердечно-сосудистого риска [12].

Амлодипин – один из наиболее изученных и широко применяемых в клинической практике АК дигидропиридинового ряда. Это утверждение основано на большой доказательной базе препарата – результатах крупных рандомизированных клинических исследований (РКИ) с амлодипином. С 1992 г. амлодипин используется в качестве высокоэффективного антигипертензивного и антиангинального препарата. Дополнительными преимуществами амлодипина являются доказанная антиатеросклеротическая эффективность препарата, способность благоприятно влиять на агрегацию тромбоцитов, метаболическая нейтральность, возможность использования у беременных. Препараты амлодипина входят в первую десятку (в 2016 г. заняли 6 место) среди наиболее часто назначаемых лекарственных средств в США [13].

Несмотря на убедительность данных о высокой эффективности комбинации иАПФ и АК у больных АГ, результаты целого ряда российских фармакоэпидемиологических исследований и регистров свидетельствуют о достаточно низкой популярности этой комбинации у практических врачей в нашей стране: так, по результатам исследования ПИФАГОР частота назначения комбинации иАПФ и АК составила лишь 19%, уступая комбинациям иАПФ и диуретика (32%) и β-адреноблокатора с диуретиком (26%). По данным амбулаторных регистров РЕКВАЗА и ПРОФИЛЬ, комбинация иАПФ и АК была назначена больным АГ в 11,2 и 12,0% случаев соответственно. [7, 14].

Существуют два основных варианта применения комбинированной АГТ: использование фиксированных комбинаций, компоненты которых в определенных дозировках включены в состав одной таблетки, и свободные комбинации, каждый компонент которых представляет собой отдельную таблетку (или другую лекарственную форму). К явному преимуществу фиксированных комбинаций относится то, что они заведомо являются рациональными, что минимизирует врачебные ошибки при назначении АГТ. Использование фиксированных комбинаций позволяет уменьшить число принимаемых таблеток, что нередко способствует повышению приверженности пациентов лечению. Цена фиксированной комбинации, как правило, ниже стоимости двух отдельных АГП того же производителя. К недостаткам фиксированных комбинаций АГП относится сложность раздельного титрования доз входящих в их состав компонентов, однако данная проблема, как правило, решается путем выпуска таких препаратов с разными дозами АГП-компонентов [1, 2].

ИССЛЕДОВАНИЯ КОМБИНАЦИИ РАМИПРИЛА И АМЛОДИПИНА ПРИ АГ

Учитывая отраженные в клинических рекомендациях по лечению АГ предпочтения в выборе того или иного АГП, показаниями для преимущественного назначения комбинации рамиприла и амлодипина при АГ являются следующие клинические ситуации: гипертрофия левого желудочка, асимптоматический атеросклероз, заболевания периферических артерий, перенесенный мозговой инсульт, перенесенный инфаркт миокарда, наличие стенокардии напряжения, метаболического синдрома, СД, микроальбуминурии, протеинурии. Особо следует подчеркнуть, что по результатам РКИ оба компонента комбинации – рамиприл и амлодипин – улучшают прогноз у больных АГ и высоким риском ССО, что подводит устойчивую доказательную базу для применения данной комбинации у таких пациентов.

Эффективность, безопасность, высокая приверженность больных лечению фиксированной комбинацией рамиприла и амлодипина подтверждаются результатами целого ряда клинических исследований, проведенных как в России, так и за рубежом.

Так, результаты РКИ ATAR (Assessment of combination Therapy of Amlodipine/Ramipril) подтвердили более высокую антигипертензивную эффективность комбинации рамиприла и амлодипина по сравнению с монотерапией амлодипином [16].

Следует отметить, что хотя РКИ занимают наивысшую ступень в иерархии доказательной медицины, целый ряд ограничений, характерных для них (жесткие критерии включения/исключения, как правило, небольшая продолжительность, включение только высоко приверженных лечению пациентов), приводят к дефициту информации по эффективности и безопасности лечения у разных категорий больных при длительном применении лекарственных препаратов. РКИ не позволяют в полной мере отследить и переносимость препарата. Восполнить образовавшийся информационный пробел помогают наблюдательные (неинтервенционные) исследования или регистры, позволяющие выявить дополнительные свойства препарата или взаимодействия с другими лекарственными средствами при назначении более широкому контингенту населения [17]. Наблюдательные исследования и регистры наиболее полно отражают данные реальной клинической практики, а также позволяют оценить приверженность соблюдению врачебных рекомендаций и лечению.

В открытом проспективном неинтервенционном венгерском исследовании RAMONA более 9000 пациентов в течение 4 месяцев принимали АГП фиксированной комбинации рамиприла и амлодипина в различных дозировках. Результаты исследования продемонстрировали высокую антигипертензивную эффективность и хорошую переносимость препарата, его выраженный органопротективный эффект. [18]. В подисследовании RAMONA более подробно изучались эффекты фиксированной комбинации рамиприла и амлодипина у 6423 больных СД 2 типа. Было установлено, что прием исследуемого АГП приводит к достижению целевого уровня АД у 70% пациентов c СД, у которых ранее его достичь не удавалось, при этом были обнаружены положительные изменения метаболических показателей: снижение гликемии, уровней гликированного гемоглобина, общего холестерина, и холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов, мочевой кислоты [19]. В другом исследовании венгерских авторов изучалась приверженность (устойчивость, persistence) АГТ в течение года при назначении фиксированной комбинации рамиприла и амлодипина (ее получали 10449 пациентов с АГ) и свободной комбинации этих же препаратов (ими лечились 20096 больных АГ). Результаты данного ретроспективного анализа показали, что использование фиксированной комбинации выбранных АГП способствует повышению приверженности пациентов лечению в 2 раза [20]. Аналогичные данные были получены и при ретроспективном сравнении приверженности продолжительному (в течение года) лечению комбинациями АГП: рамиприла и амлодипина или рамиприла и гидрохлоротиазида. Через 1 год терапию иАПФ с диуретиком продолжили принимать только 29%, в то время как комбинацию иАПФ с АК – 54% больных АГ (отношение рисков 2,3; 95% доверительный интервал 2,246; 2,392) [21].

Различные аспекты АГТ фиксированной комбинацией рамиприла и амлодипина (в России это единственная комбинация – препарат Эгипрес®, ЭГИС), в том числе вопросы приверженности данному лечению пациентов с АГ и сопутствующей патологией – метаболическим синдромом, хронической обструктивной болезнью легких – исследовались в российских проспективных наблюдательных программах ГРАНАТ-1 и ГРАНАТ-2 [22, 23].

Результаты обеих программ подтвердили высокую антигипертензивную эффективность комбинированного препарата с быстрым (в течение первых 4 недель) достижением эффекта у большинства больных: в исследованиях ГРАНАТ-1 и ГРАНАТ-2 целевой уровень АД был достигнут у 91 и 100% больных АГ соответственно. Использование фиксированной комбинации, назначаемой один раз в день и позволяющее уменьшить общее количество принимаемых пациентами таблеток, способствовало и значительному повышению приверженности больных лечению. В обеих программах отмечалось трехкратное увеличение числа абсолютно приверженных (согласно результатам теста Мориски-Грина) пациентов к моменту завершения исследований. Следует отметить редкое возникновение побочных эффектов при лечении данной фиксированной комбинацией (3-4% случаев), что, безусловно, также способствовало повышению приверженности больных рекомендованной терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В современную эру «вынужденной» полипрагмазии при лечении больных хроническими заболеваниями, в том числе, АГ, и признанном факте, что низкая приверженность лечению является независимым фактором риска у таких пациентов, ухудшающим прогноз заболевания и жизни, применение фиксированных комбинаций лекарственных препаратов приобретает все более высокую значимость.

Фиксированные комбинации ингибитора АПФ и амлодипина, обладающие всеми преимуществами обоих компонентов, входящих в его состав, и всеми достоинствами комбинированных препаратов – более высокими показателями эффективности и безопасности по сравнению с монотерапией, лучшей приверженностью пациентов лечению – являются оптимальным выбором при лечении больных АГ, в т. ч. при наличии различных коморбидных состояний.