На сегодняшний день синдром Стилла рассматривается как редкое мультисистемное заболевание неизвестной природы, проявляющееся следующими клинико-лабораторными признаками:

1. Ведущие и обязательные: высокая лихорадка, эритематозно-папулезная мультиформная сыпь, миалгии и полиартралгии, серонегативный артрит, лейкоцитоз, увеличение СОЭ, отсутствие РФ и АНФ.
2. Частые признаки: боли в ротоглотке, проявляющиеся гиперемией слизистой оболочки; лимфаденопатия; увеличение печени и селезенки; серозиты (экссудативный плеврит, перикардит с умеренным выпотом); повышенные показатели печеночных ферментов в крови; анемия; нарушения белкового обмена; увеличение уровня острофазных белков.
3. Редкие синдромы: миокардит, интерстициальная пневмония, перитонит, тромбоцитоз.
4. Крайне редкие синдромы: гломерулонефрит, энцефалит [1].

Первые данные о такой патологии, как синдром Стилла, были опубликованы в журнале Lancet в 1896 г. [2].

Тогда его рассматривали как клиническую картину ревматоидного артрита у взрослых. А в 1897 г. вышла монография известного педиатра Соединенного Королевства Джорджа Стилла под названием «Одна из форм поражения суставов у детей» с подробным описанием двенадцати случаев со сходной клинической картиной у 22 детей с ювенильным ревматоидным артритом. Именно поэтому подобные клинические проявления назвали в честь автора монографии – болезнью Стилла. Также были описаны похожие случаи и у взрослых, но их все-таки отнесли к лихорадке неясного генеза. Спустя 59 лет (в 1966 г.), на Геберденовских чтениях врач Эрик Байвотерс впервые применил термин «болезнь Стилла взрослых», отметив что симптомы болезни Стилла у взрослых являются самостоятельной патологией. А в 1971 г. он обнародовал большое число наблюдений по поводу данного заболевания у взрослых [2, 3, 4, 11].

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Синдромом Стилла чаще всего болеют люди в возрасте 18–35 лет, но также встречаются случаи заболевания данной патологией и в возрасте старше 70 лет. На сегодняшний день частота заболеваемости сравнительно редкая и составляет 0,16–1,5:100 000 населения. У женщин встречается несколько чаще (60:40). Есть предположение, что примерно у 0,5–9% больных с поставленным диагнозом «лихорадка неясного генеза» на самом деле болезнь Стилла [5].

До конца этиология данного синдрома не установлена. Однако рассматривают несколько теорий развития данного заболевания. В основе инфекционной теории развития симптомокомплекса синдрома Стилла лежит влияние как бактериальных микроорганизмов (Yersinia enterocolitica, Mycoplasma pneumonia), так и вирусов (вирус краснухи, вирус Эпштейна–Барр, цитомегаловирус, вирус парагриппа). Тем не менее точный возбудитель этой патологии пока не установлен.

Генетическая теория предполагает ее наследственную предрасположенность, связанную с нарушениями нормальной структуры главного комплекса гистосовместимости (HLA), однако точных доказательств, подтверждающих взаимосвязь болезни Стилла с локусами главного комплекса гистосовместимости нет. Также существует иммунологическая теория, которая относит синдром Стилла к аутоиммунным патологиям по причине обнаружения у пациентов в крови большого количества циркулирующих иммунных комплексов, вызывающих развитие аллергического васкулита.

Патогенез болезни Стилла также полностью не известен, но доказано, что у взрослых этот синдром связан преимущественно с преобладанием первого типа ответа Т-хелперов (Th-1), главной задачей которых является развитие клеточного иммунного ответа и активизация Т-киллеров, над ответом 2-го типа (Th-2).

Ненормальное повышение количества Тh-1 вызывает интенсивное образование провоспалительных цитокинов, в том числе ФНО-а.

ФНО направлен на стимуляцию синтеза интерлейкина-1, воздействующего, в свою очередь, на центры терморегуляции, расположенные в гипоталамусе головного мозга, и вызывающего патологическое повышение температуры тела пациента.

Интерлейкин-1 также способствует активации кроветворения и продукции белков острой фазы в печени, таких как С-реактивный белок (СРВ) и амилоидный А белок сыворотки крови, вызывающих разрастание эндотелия.

Также ФНО-а стимулирует синтез интерлейкина-6, способствующего активизации остеокластов, вызывающих разрушение коллагена и костной ткани вследствие растворения ее минеральных компонентов[6].

КЛИНИКА

Первым клиническим симптомом синдрома Стилла является лихорадка, часто сопровождающаяся ознобом и повышенной потливостью, за которой следуют другие проявления данного заболевания. Значительное повышение температуры тела может долгое время оставаться главенствующим симптомом, затрудняющим диагностику. Как правило, повышение температуры тела наблюдается вечером со снижением или приведением к нормальным показателям в утренние часы. Иногда повышение температуры происходит в 2 пика в течение дня, и примерно у 20% пациентов нормализации температуры тела не происходит. Лихорадка принимает ремиттирующий, интермиттирующий или септический характер, долгое время сохраняется и не поддается лечению НПВП, антибиотиками и даже глюкокортикоидами в малых дозах [7, 14, 15].

Примерно 70% пациентов в начале заболевания жалуются на постоянную жгучую боль в горле, локализующуюся в фарингеальной области.

Отличительным кожным симптомом болезни Стилла является типичная сыпь. Она представляет собой макулярную или макулопапулезную сыпь розового цвета, имеющую летучий характер и часто проявляющуюся на пике лихорадки. Типичным местом расположения сыпи является туловище и проксимальные отделы конечностей, но может возникать и в области лица. У группы больных сыпь незначительно возвышается над поверхностью кожи и локализуется в местах наибольшего давления, трения или травмы. Характерный цвет сыпи, ее эпизодическое пропадание и отсутствие зуда, сухости и других проявлений оставляют сыпь незамеченной для больных. Иногда врачу приходится осматривать пациента после теплого душа или использовать другое воздействие теплом для обнаружения высыпаний. Отмечено, что в некоторых случаях при синдроме Стилла обнаруживают атипичные клинические проявления: петехии, узловатую эритему, алопецию.

Во время лихорадки или сразу после нее могут возникать выраженные артралгии или миалгии. Сначала возникает поражение нескольких суставов – как крупных, так и малых. Затем развивается артрит, протекающий остро, и у большого количества пациентов отмечается обратное развитие данного процесса. А у трети больных возможна хронизация заболевания на любом этапе с тенденцией к прогрессированию, развитием костной деструкции и анкилоза. Полное повреждение с нарушением подвижности запястного сустава наблюдается у 43% пациентов, у 12% развивается шейный анкилоз, а у 19% — тарзальный анкилоз [1].

Типичные для ревматоидного артрита проксимальные межфаланговые суставы при синдроме Стилла интактны. Более редким является повреждение дистальных межфаланговых суставов кистей, которые кроме псориатического артрита, обычно не поражаются при воспалительных заболеваниях суставов в молодом возрасте. При вовлечении в патологический процесс тазобедренных и коленных суставов заболевание часто приводит к быстрой инвалидизации пациентов. Сакроилеит развивается у 9% больных. Миалгии и артралгии интенсивного характера наиболее выражены на пике лихорадки. При болезни Стилла возможно вовлечение в процесс шейного отдела позвоночника, что клинически проявляется болью и быстро развивающимся ограничением подвижности.

Также характерным проявлением может служить плевральная боль, часто сочетающаяся с плевральным и перикардиальным выпотом. Нередко наблюдается быстро проходящий асептический пневмонит, поражающий верхние и нижние отделы легких, и протекает как двусторонняя пневмония: с кашлем, резким повышением температуры тела и одышкой, консервативное лечение антибиотиками безрезультатно.

В редких случаях может развиваться острый респираторный дистресс-синдром, хроническое рестриктивное поражение легких, тампонада сердца, миокардит, клапанные вегетации, имитирующие инфекционный эндокардит.

Поражение лимфоретикулярной системы обычно проявляется в виде увеличения шейных лимфоузлов. Может развиваться гепатоспленомегалия (25–42%). Редко беспокоит умеренно выраженный болевой синдром в области живота, но в некоторых случаях боли могут быть интенсивными и симулировать синдром острого живота [8, 12]. У 34% пациентов регистрируется протеинурия.

Болезнь Стилла характеризуется изменениями состава крови – у 76% больных наблюдается гипоальбуминемия (ниже 35 грамм/литр), у 73% гематокрит составляет менее 35%, а реакция Кумбса у 7% положительная. СОЭ повышено у 99% пациентов, а лейкоцитоз 93%. У 50% больных выявляется также тромбоцитоз.

Возможны патологические изменения со стороны органов зрения — иридоциклит (5–25% случаев), лентовидная дистрофия роговой оболочки и осложненная катаракта, которые в детском возрасте развиваются бессимптомно [13].

ДИАГНОСТИКА

Учитываются следующие лабораторные показатели: нейтрофильный лейкоцитоз (у 90% больных), анемияхронических состояний (у 75% больных), увеличение СОЭ, СРБ (у 96% больных), повышение уровня печеночных трансаминаз (у 62% больных), гиперферритинемию (у 90% больных).

Также стоит сказать о том, что часто при диагностике полезным является и отсутствие некоторых лабораторных показателей, так, у 95% больных с синдромом Стилла регистрируются отрицательные или минимальные титры антинуклеарных антител и РФ.

Диагностические критерии, разработанные различными авторами, были протестированы на чувствительность и специфичность. Критерии J.J. Cush и M. Yamaguchi имеют высокую специфичность более 92%; чувствительность критериев M. Yamaguchi выше, чем критериев J.J. Cush (96 и 80% соответственно), поэтому в настоящее время критерии M. Yamaguchi считаются самыми достоверными при диагностики синдрома Стилла у взрослых [17, 18] (табл.).

Диагноз считается достоверным при наличии 5 критериев, включая 2 больших. Чувствительность – 96%. Специфичность – 92%. Рентгенологическая картина может быть нормальной или демонстрировать припухание мягких тканей или околосуставную остеопению. У пациентов с хроническим артритом характерным признаком считается анкилоз лучезапястных и запястно-пястных суставов. Такие проявления редко могут встречаться в плюсневых суставах. Другим симптомом является анкилоз интерапофизеальных суставов шейного отдела позвоночника и дистальных межфаланговых суставов с образованием Геберденовских узелков. Нередко при болезни Стилла стремительно развивается деструкция тазобедренных и коленных суставов.

Благодаря ЭхоКГ возможно выявить воспаление сердечной мышцы. При помощи КТ и УЗИ можно оценить вовлеченность в патологических процесс печени и селезенки.

В пользу определенного диагноза свидетельствует наличие четырех больших критериев (наличие персистирующей лихорадки, быстропроходящей сыпи, полиартрита и олигоартрита, лейкоцитоз (> 10х109/л), > 80% гранулоцитов), а о вероятном диагнозе говорит наличие лихорадки, артрита, 1 большого и малого критериев [5].

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение болезни Стилла заключается в применении базисных противовоспалительных препаратов, назначение которых рекомендовано в первые 3 мес с начала развития данной патологии. Препаратами первого ряда из этой группы считаются метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, гидроксихлорохин, обладающие минимальными побочными эффектами и достоверными данными об их влиянии на прогрессирование поражения суставов. У других препаратов из этой группы (азатиоприн, цикслоспорин, пеницилламин, циклофосфамид, хлорамбуцил) доказательная база настолько не изучена [8].

На сегодняшний день в России и за рубежом было проведено достаточное количество клинических исследований, результаты которых говорят об эффективности монотерапии лефлуномидом [9, 10].

В качестве источников информации для оценки эффективности и безопасности лефлуномида рассматривались:

• данные клинических исследований;
• исследования комбинированной терапии;
• база данных Aetna;
• анализ исследований Рrotocare/Рharmetrics;
• национальный банк данных по терапии РА;
• анализ случаев возникновения острой печеночной недостаточности (США);
• аналитическая база данных о побочных эффектах.

Исходя из метаанализа, можно подчеркнуть:

• на лечение лефлуномидом через 6 и 12 мес отвечают по критерию ACR 20 в 2 раза больше больных по сравнению с группой плацебо;
• эффект терапии лефлуномидом развивается достаточно быстро — в течение 4 нед;
• лефлуномид улучшает все клинические показатели и замедляет рентгенологическое прогрессирование РА на 6-м и 12-м мес терапии;
• количество выбывших пациентов при лечении лефлуномидом меньше по сравнению с группой плацебо. По побочным эффектам в течение двухлетнего лечения лефлуномидом сопоставима с сульфасалазином и метотрексатом.

Лефлуномид применяли в дозе 100 мг в сут в первые 3 дня, затем по 20 мг в сут в течение года [11].

Учитывая тяжесть патологического процесса в остром периоде пациентам назначаются нестероидные противовоспалительные препараты с курсом применения трех месяцев. При обязательном мониторинге функций печени. Данные лекарственные средства повышают вероятность тромбогеморрагических осложнений.

Ацетилсалициловая кислота назначается в дозировке 60–80 мг/кг/сут. Принимается после еды 3–4 раза в день. Продолжительность терапии 1–3 мес, при обязательном учете переносимости препарата пациентом.

Индометацин применяют в дозировке 2–3 мг/кг/сут.

Диклофенак назначают по 2–3 мг/кг/сут, 2 раза в день.

Ибупрофен применяют в дозировке от 200 до 1000 мг/сут. Учитывается возраст больного и его масса из расчета 40 мг/кг/сут, 3 раза в день.

Напроксен применяют по 250–750 мг/сут с учетом возраста. Противопоказанием к применению является возраст до 10 лет. Длительность курса терапии составляет от нескольких месяцев до нескольких лет [1, 5–7, 10–12].

При условии, что терапия противовоспалительными препаратами безуспешна, у больного проявляется системная внутрисосудистая коагулопатия или печеночные тесты показывают нарушение работы печени, необходима гормональная терапия. Сначала назначают преднизолон по 0,5–1 мг/кг/сут. Но при снижении дозы есть риск развития синдрома Стилла с еще большей силой, к тому же длительная терапия не предотвращает дальнейшее разрушение суставов.

При развитии синдрома Стилла в форме угрожающей для жизни пациента необходимо применение метилпреднизолона или бетаметазона внутрисуставно. Выбор дозировки выполняют в соответствии с размерами суставов. Введение препарата до пяти раз с промежутком пять дней, возможен повторный курс.

Для лечения также применяют и иммуноглобулины самостоятельно либо в комбинации микофенолата мофетилом. Но терапия данными препаратами бывает безуспешной.

На данный момент в лечении применяют средства, блокирующие фактор некроза опухолей. Лекарственные препараты этой группы (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт) направлены на купирование воспаления [1, 5–7, 10–12].

Также допустимо использование локальной терапии, которая заключается в лечении пораженных суставов: вводят внутрь сустава препараты, в основном, глюкокортикоиды, на время обездвиживают сустав, используя лонгету, применяют широкий спектр физиотерапевтических методов лечения, лечебную физкультуру, массаж. Если присутствуют контрактуры, применяют скелетное вытяжение, а также механотерапию на специализированных аппаратах.

Некоторые пациенты пытаются поддержать свой организм витаминами, гомеопатическими средствами, но эффективность данной терапии в борьбе с синдромом Стилла не имеет доказательной базы.

Допустимо хирургическое лечение, которое выполняется в раннем периоде патологического процесса c целью резекции синовиальной оболочки сустава. Это предотвращает дальнейшее развитие воспаления и сохраняет хрящ от поражения, что дает возможность сберечь сустав и восстановить его работоспособность [1, 5–7, 10–12].

Иссечение грануляционной ткани снижает аутоиммунный ответ организма, положительно влияет на самочувствие пациента, обеспечивает устойчивую ремиссию.

Синовэктомию применяют, если комплекс антиревматического консервативного лечения продолжительное время – полгода или дольше – не принес положительных результатов [1, 5, 6, 13].

ПРОГНОЗ И ОСЛОЖНЕНИЯ

Спустя несколько лет от начала заболевания возможно полное выздоровление, хотя иногда остаются патологические изменения в суставах. У большинства пациентов с синдромом Стилла нередко развивается такое осложнение, как амилоидоз. Смерть в большинстве случаев наступает на фоне тяжелой уремии, вызванной амилоидозом почек.

Также возможно развитие и других осложнений: контрактура сустава, другие уточненные приобретенные деформации костно-мышечной системы, амилоидоз почек, бактериальные инфекции, печеночная недостаточность неуточненная, дыхательная недостаточность, сердечная недостаточность, рак легкого, ДВС-синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура [13].