Русский
Появление блокаторов рецепторов 1 типа к ангиотензину II (БРА) стало новой вехой в истории лечения артериальной гипертензии (АГ) и расширило спектр возможностей персонализированной терапии, особенно при непереносимости ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). БРА продемонстрировали превосходную антигипертензивную эффективность, отсутствие отрицательных метаболических эффектов и накопления брадикинина. Способность к активации рецепторов типа 2 ангиотензина II вызывает расширение vasa vasorum мелких сосудов и, по-видимому, способствует дополнительной кардио- и нефропротекции [1]. Во многих клинических исследованиях доказана польза сартанов в качестве препаратов для лечения АГ на разных этапах сердечно-сосудистого континуума, в разных клинических ситуациях. Согласно последним международным рекомендациям, блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) предпочтительны у больных АГ с микроальбуминурией, почечной дисфункцией и хроническим заболеванием почек (ХБП), метаболическим синдромом и сахарным диабетом (СД), атеросклерозом, стабильной стенокардией и перенесенным инфарктом миокарда (ИМ), фибрилляцией предсердий (ФП) и хронической сердечной недостаточностью (ХСН) без указания преимущества ИАПФ, как это было в предыдущих версиях [2, 3].
ИАПФ И БРА: АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ
В недавно опубликованной обзорной статье Messerli F.H. et al. (2018) высказано мнение, что длительный спор о превосходстве ИАПФ или БРА в лечении сердечно-сосудистых заболеваний стоит прекратить. Учитывая одинаковую эффективность в отношении исходов и меньшую частоту нежелательных явлений при приеме сартанов, в настоящее время не существует значимой причины считать ИАПФ средствами первой линии в лечении артериальной гипертензии.
Со времени исследования HOPE, результаты которого были опубликованы в 2000 г., полагали, что ИАПФ лучше предотвращают смертность у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), в то время как БРА связаны с более высоким риском ИМ. Контраргументом выступал тот факт, что ИАПФ были изучены в испытаниях десятки лет назад, когда лекарственные препараты для вторичной профилактики, например статины, широко не применялись [4].
Несмотря на различия в гипотензивной эффективности отдельных представителей БРА и ИАПФ внутри каждого класса, систематический обзор Кокрановской базы данных и метаанализы клинических испытаний обнаружили более выраженное снижение офисного систолического и диастолического артериального давления (АД) при использовании БРА по сравнению с ИАПФ (рис. 1) [5–7]. По данным амбулаторных измерений АД, гипотензивная эффективность БРА аналогична или даже выше, чем у ИАПФ (рис. 2) [8].
Недавние рандомизированные исследования показали превосходную эффективность азилсартана в сравнении с рамиприлом (снижение систолического офисного АД на 20,6 против 12,2 мм рт. ст.; р <0,001) [9]. Аналогичным образом продемонстрировано превосходство олмесартана в снижении центрального систолического АД по сравнению с периндоприлом в эквипотентных дозах (-13,72 против -10,21 мм рт.ст.), в том числе в комбинации с амлодипином у пациентов с умеренной и тяжелой АГ [10]. У пожилых пациентов монотерапия олмесартаном обеспечивала более эффективный и устойчивый контроль АД в течение суток, чем рамиприл [11].
В метаанализе 354 рандомизированных исследований M.R. Law et al. (2003) БРА лучше, чем ИАПФ, снижали систолическое АД, по данным офисных измерений (см. рис. 2), а также имели лучший показатель «доза–эффект». Прием БРА в средней терапевтической дозировке сопровождался снижением АД в среднем на 10 мм рт.ст. В то же время, чтобы добиться такого эффекта, требовалась почти вдвое большая доза ИАПФ [12].
ИАПФ И БРА: ВЛИЯНИЕ НА ИСХОДЫ
Метаанализ важнейших исследований с участием пациентов без сердечной недостаточности, включая HOPE, CAMELOT, ALLHAT и REACH, не подтверждает преимущество ИАПФ по влиянию на исходы. Так, в исследовании CAMELOT с участием 40 625 пациентов с ишемической болезнью сердца и АГ (91% случаев) частота первичной комбинированной конечной точки, включая сердечно-сосудистую смертность, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализацию по сердечно-сосудистым причинам, была ниже при применении БРА, по сравнению с ИАПФ (29,2 vs. 33,4%; скорректированный относительный риск [ОР] составил 0,90 с 95% доверительным интервалом [ДИ]: 0,86–0,95; p <0,001) в течение 4-летнего периода наблюдения [13]. В метаанализе 106 рандомизированных исследований с участием 254 301 пациента с сердечно-сосудистой патологией, но без сердечной недостаточности БРА были столь же эффективными в предотвращении неблагоприятных исходов и безопасными, как и АПФ [14]. Аналогичные результаты были получены в метаанализе рандомизированных клинических исследований пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, но без сердечной недостаточности: БРА были сравнимы с ИАПФ в предотвращении комбинированной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт): ОР 0,92; 95% ДИ 0,78–1,08. При этом не было доказательств статистического преимущества ИАПФ в предотвращении риска смерти от всех причин, сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта, сахарного диабета и впервые возникшей сердечной недостаточности [15, 16]. Таким образом, проанализированные данные свидетельствуют о сравнимой эффективности БРА и ИАПФ в снижении риска неблагоприятных исходов, в том числе инфаркта миокарда у пациентов с АГ или у больных с высоким риском сердечно-сосудистых событий, не страдающих сердечной недостаточностью.
ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ РААС У ОПРЕДЕЛЕННЫХ КАТЕГОРИЙ ПАЦИЕНТОВ
Пациенты с ИБС
У пациентов с ИБС и сохраненной систолической функцией левого желудочка превосходство ингибиторов АПФ над БРА нуждается в доказательствах. Фактически в исследовании CAMELOT [17] среди пациентов с ИБС эналаприл был хуже амлодипина и не лучше плацебо.
Следует также отметить, что лишь косвенные сравнения легли в основу так называемого парадокса инфаркта миокарда (БРА могут увеличивать риск ИМ). Эта концепция игнорировала множество достоверных данных исследований с прямыми сравнениями представителей обсуждаемых классов, которые неизменно доказывают, что БРА снижают частоту сердечно-сосудистых событий, включая риск ИМ, так же эффективно и более безопасно, чем ИАПФ [14, 16].
Пациенты с сердечной недостаточностью
В отличие от АГ, при сердечной недостаточности ИАПФ и БРА сравнивались с плацебо в многочисленных клинических исследованиях. В исследовании CONSENSUS было показано снижение смертности на 31% у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью в течение года лечения эналаприлом по сравнению с плацебо [18]. В исследовательской программе CHARM кандесартан либо добавляли к ИАПФ (CHARM-Added), либо заменяли их при непереносимости той же группой препаратов (CHARM-Alternative) [19, 20]. В обоих исследованиях кандесартан значительно снижал частоту каждого из компонентов первичной конечной точки (сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности), а также имел преимущество в уменьшении общего количества госпитализаций по поводу хронической сердечной недостаточности.
В метаанализе H. Burnett et al. (2017) показано, что лечение ИАПФ, БРА, бета-адреноблокаторами (ББ), антагонистами минералокортикоидных рецепторов, БРА + неприлизином и их комбинациями обеспечивало лучшие по сравнению с плацебо показатели снижения смертности от всех причин у больных хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса [21]. Относительно плацебо прием ИАПФ ассоциировался со снижением смертности на 16%, а применение комбинации ИАПФ, ББ и антагонистов минералокортикоидных рецепторов сопровождалось уменьшением летальности на 56%. Несмотря на то что позитивное влияние ИАПФ на смертность от всех причин превосходило эффект плацебо, а терапия с использованием БРА – нет, при прямом сравнении не отмечено различий между ИАПФ и БРА по влиянию на смертность от всех причин (ОР 0,94; 95% ДИ 0,68–1,29). В связи с этим следует отметить, что данные об эффективности ИАПФ, в сравнении с плацебо, основаны на количестве пациентов/лет в 4 раза большем, чем данные об эффективности БРА (23 293,2 против 5880,3 пациентов/лет).
Ряд исследователей (Packer M. и McMurray J.) [22] связывают более высокую антигипертензивную эффективность ИАПФ с эндогенными компенсаторными вазоактивными пептидами, концентрация которых повышается при применении ИАПФ, но не БРА. Однако следует отметить, что этот эффект, по-видимому, гораздо более выражен при применении валсартана и сакубитрила, чем при использовании ИАПФ, и может быть особенно полезен при сохраняющейся АГ у больных с сердечной недостаточностью.
Пациенты с хронической болезнью почек
В исследовании ONTARGET в когорте более 17 000 пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском влияние телмисартана на основные почечные исходы (потребность в диализе, удвоение креатинина в сыворотке крови и смерть) было сходным с рамиприлом. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) в меньшей степени снизилась на рамиприле по сравнению с телмисартаном (-2,82±17,2 против 4,12±17,4 мл/ мин/1,73 м2; р <0,0001), хотя частота почечной недостаточности (10,2 против 10,6%) и почечной недостаточности, требующей диализа (0,6 против 0,6%), были сопоставимы [23]. Байесовский сетевой метаанализ 119 рандомизированных контролируемых исследований с включением 564 768 пациентов с ХБП продемонстрировал снижение риска почечной недостаточности, сердечно-сосудистых событий и смертности от всех причин как на фоне лечения ИАПФ, так и на фоне БРА. Различия между двумя группами не достигли уровня статистической значимости [24]. В исследовании REACH БРА превосходили ИАПФ по снижению частоты первичной конечной точки даже у пациентов со СКФ >30 мл/мин/1,73 м2 [25]. В недавнем исследовании с участием 14 117 пациентов с 5 стадией ХБП применение ИАПФ было связано с более высоким уровнем смертности, чем БРА, как для общей когорты (ОР 1,17; 95% ДИ 1,07–1,27; р=0,03), так и у больных сахарным диабетом (ОР 1,32; 95% ДИ 1,18–1,48; р=0,03) [26].
Пациенты с сахарным диабетом
В пятилетнем проспективном многоцентровом двойном слепом исследовании 250 больных сахарным диабетом (СД) 2 типа с ранней нефропатией телмисартан не уступал эналаприлу в обеспечении долгосрочной нефропротекции. Кроме того, влияние этих двух препаратов на вторичные конечные точки, включая ежегодное изменение СКФ, уровня креатинина в сыворотке, экскреции альбумина с мочой, развитие терминальной почечной недостаточности, сердечно-сосудистые события и смерть от всех причин, существенно не различались спустя 5 лет [27]. В метаанализе 71 РКИ с участием 103 120 больных СД не было зарегистрировано значительных различий между группами ИАПФ и БРА в отношении смертности от всех причин, сердечно-сосудистой смертности, ИМ, инсульта, стенокардии, госпитализации по поводу сердечной недостаточности, конечной стадии почечной недостаточности или удвоения уровня креатинина в сыворотке крови [28].
ПРИМЕНЕНИЕ БРА В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Лозартан был первым лекарственным препаратом среди непептидных антагонистов АТ1-рецепторов, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в США (FDA) [29]. В дальнейшем получили одобрение валсартан, ирбесартан, эпросартан, кандесартан, телмисартан, олмесартан, азилсартан и фимасартан [30–32].
Все антагонисты АТ1-рецепторов в первую очередь используются для лечения АГ. В то же время лозартан и ирбесартан успешно применяются и в терапии диабетической нефропатии. Действие телмисартана обеспечивает снижение риска ИМ, инсульта или смерти, связанной с сердечно-сосудистыми причинами. Валсартан и кандесартан служат препаратами выбора для лечения хронической сердечной недостаточности II–IV функциональных классов (NYHA). Следует отметить, что некоторые БРА обладают дополнительными эффектами. Так, валсартан снижает уровень бета-амилоида в ткани мозга и улучшает состояние пространственной памяти при болезни Альцгеймера [33]. Лозартан понижает уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, что, в свою очередь, способствует снижению сердечно-сосудистого риска [34]. Ирбесартан и лозартан вмешиваются в процессы активации тромбоцитов и процессы вазоконстрикции, индуцированные антагонистами рецепторов тромбоксана [35]. Телмисартан ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, а также обладает антипролиферативным эффектом в отношении сердечных фибробластов [36]. В ходе лечения телмисартаном отмечено значительное снижение уровня фибриногена и плазменных маркеров протромботического состояния [37]. Некоторые антагонисты АТ1-рецепторов способны активировать рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами (PPAR-γ), интрацеллюлярный рецептор, вовлеченный в регуляцию метаболизма глюкозы и липидов. Данные эффекты в сочетании с уже известными метаболическими преимуществами активации PPAR-γ-рецепторов увеличивают вероятность того, что БРА, в равной степени стимулирующие PPAR-γ – рецепторы и блокирующиие АТ1-рецепторы, могут оказаться более эффективными в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, чем препараты, являющиеся исключительно антагонистами АТ1-рецепторов [29].
МЕСТО ФИМАСАРТАНА В УПРАВЛЕНИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМИ РИСКАМИ
Фимасартан является новейшим (девятым) представителем класса БРА, одобренным для лечения АГ в Корее и США (FDA) в 2010 г. и поступившим на рынок в 2011 г. в таблетированной форме [42, 43]. Его эффективность и безопасность были изучены в исследованиях Safe-KanArb и K-MetS [44, 45]. При приеме 60–120 мг 1 раз/сут фимасартан обладает 24-часовым антигипертензивным эффектом [46–48]. Кроме того, ряд исследований продемонстрировали противовоспалительный и органопротективный эффекты этого лекарственного средства [38‒41], что обеспечило повышенный интерес к нему как к кандидату для дальнейших крупномасштабных испытаний с целью оценки способности снижать сердечно-сосудистый риск.
Так, в исследовании K-MetS проведена оценка не только антигипертензивной эффективности фимасартана, но и его влияния на частоту развития сердечно-сосудистых событий и смертности в течение 3 лет, а также на частоту и выраженность метаболических нарушений, заболеваемость СД [45].
Продолжается исследование FANTASTIC (NCT02620306), в ходе которого будет дана оценка динамики альбуминурии у пациентов с диабетической нефропатией в группе фимасартана против группы лозартана.
В исследовании ALFA (NCT01589380) с участием пациентов с бессимптомным стенозом аорты средней и тяжелой степени планируется изучение влияния фимасартана на физическую работоспособность и скорость прогрессирования клапанной болезни сердца [49].
В экспериментальных моделях фимасартан продемонстрировал позитивное влияние на размер зоны миокардиального повреждения, процессы стабилизации атеросклеротической бляшки за счет противовоспалительного эффекта, а также обладал нефропротективным эффектом при ишемическом повреждении почки [38–41].
Н.Э. Звартау с соавт. (2018) провели дополнительную оценку данных многоцентрового открытого рандомизированного сравнительного исследования антигипертензивной эффективности фимасартана и лозартана у амбулаторных пациентов с АГ 1–2 степени в течение 12 нед лечения и показали дополнительные преимущества фимасартана в виде большей антигипертензивной эффективности у больных с ожирением [55].
В настоящее время проведены прямые сравнительные клинические исследования эффективности фимасартана, лозартана, валсартана и кандесартана.
В вышеупомянутом исследовании K-MetS [45] прямое сравнение эффективности и переносимости фимасартана и лозартана у взрослых корейских пациентов с гипертонической болезнью 1–2 степени. В течение 12 нед диастолическое АД значительно снизилось по сравнению с исходным уровнем в обеих группах с достоверной разницей между группами 2,70 мм рт.ст. в пользу фимасартана (-11,26 мм рт.ст. в группе фимасартана против -8,56 мм рт.ст. в группе лозартана, р <0,0001). Частота побочных реакций составила 7,84 и 10,40% в группах фимасартана и лозартана соответственно (р=0,32) [50].
В рандомизированном клиническом исследовании эффективности и безопасности низких доз (30 мг) фимасартана в сравнении с плацебо или валсартаном (80 мг) у пациентов АГ 1 и 2 степени на 8-й неделе диастолическое АД снизилось на 9,93 мм рт.ст. в группе фимасартана, на 5,47 мм рт. ст. – в группе валсартана и на 2,08 мм рт.ст. – в группе плацебо (р <0,0001) [51]. При этом большинство нежелательных явлений (19,1% в группе фимасартана, 22,6% в группе плацебо и 13,6% в группе валсартана) на фоне лечения были легкими, серьезные нежелательные явления отсутствовали. Авторы констатировали хорошую переносимость фимасартана в низкой дозе.
Антигипертензивная эффективность и безопасность фимасартана в дозе 60 и 120 мг в сравнении с таковыми кандесартана в дозе 8 мг изучена в многоцентровом рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании у больных с АГ 1 и 2 степени. В группе фимасартана в дозе 60 мг в сутки средняя разница в степени снижения диастолического АД на 12-й неделе составила -1,72 мм рт.ст. и была незначимой (р=0,17). Аналогичный, но достоверный результат был получен в группе фимасартана 120 мг: средняя разница составила -1,58 мм рт.ст. в пользу фимасартана (p=0,20). Эффект фимасартана в отношении систолического АД был сопоставим с таковым кандесартана также с хорошим профилем безопасности [52].
Безопасность и эффективность фимасартана изучались преимущественно в азиатской популяции, следовательно, эффективности и безопасности его применения в других популяциях требует дополнительного изучения. В нашей стране проведено изучение фармакокинетических параметров и дополнительных эффектов фимасартана в определенных категориях больных. Так, по данным Ж.Д. Кобалава с соавт. (2016), фармакокинетические параметры фимасартана у больных АГ и здоровых добровольцев в российской популяции соответствовали таковым в корейской популяции [54].
Немаловажный аспект – лекарственные взаимодействия. Исследования, проведенные на здоровых добровольцах, включали изучение взаимодействия с аторвастатином, розувастатином, дигоксином, амлодипином, варфарином, гидроклоротиазидом, кетоконазолом и рифампицином. За исключением кетоконазола и рифампицина ни о каких других существенных взаимодействиях между указанными лекарственными средствами до настоящего времени не сообщалось [53].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Фимасартан – новый блокатор рецепторов 1 типа ангиотензина II. Кроме доказанного 24-часового антигипертензивного эффекта, он обладает специфическими плейотропными эффектами. Эффективность и безопасность препарата доказана в разных клинических категориях больных, а также в различных этнических группах. Полученные результаты позволяют рекомендовать фимасартан не только как антигипертензивный препарат, но и как средство для управления сердечно-сосудистым риском.
