ВВЕДЕНИЕ

Ревматоидный артрит (РА) – хроническое системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, протекающее с симметричной деструкцией суставов и поражением различных органов и систем. Распространенность РА составляет 0,46% населения земного шара (в некоторых регионах от 0,06 до 1,27%), в России же она равна примерно 0,61%. Дебют заболевания может приходиться на любой возраст, но, как правило, встречается среди трудоспособных граждан и в 2–3 раза чаще у женщин, чем у мужчин [1–4].

К частым проявлениям РА относится тромбоцитоз (уровень тромбоцитов >450×109), который преимущественно наблюдается у пациентов с высокой активностью заболевания. В имеющейся литературе приводятся данные о том, что провоспалительные плейотропные цитокины, участвующие в патогенезе РА, обладают мегакариоцитопоэтическими и/или тромбопоэтическими свойствами [5].

Согласно исследованиям, тромбоциты могут принимать активное участие в регуляции врожденного и адаптивного иммунитетов [6]. Все эти свойства делают их идеальными кандидатами на роль иммунных клеток. Поскольку хроническое системное воспаление является основой патогенеза аутоиммунных заболеваний, исследование вклада тромбоцитов в эти взаимодействия представляется особенно важным [7, 8].

В ряде работ показано, что факторы роста стволовых клеток, фактор ингибирования лейкемии, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, тромбопоэтин (ТПО) и эритропоэтин (ЭПО) также могут принимать участие в мегакариоцитопоэзе во время активного течения РА. Вместе с тем доказанный патогенетический механизм, вызывающий усиление тромбоцитопоэза при РА, до сих пор до конца не изучен. При этом в полной мере не решены вопросы о влиянии тромбоцитоза на течение РА и развитие его осложнений [9–11].

Цель исследования – изучение особенностей течения РА на фоне тромбоцитоза.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование были включены 180 пациентов с РА, имеющих среднюю и высокую степени активности заболевания, из которых 90 (50%) человек были с нормальным уровнем тромбоцитов и 90 (50%) – с тромбоцитозом. Участники проходили обследование и лечение на базе СПБ ГБУЗ «Клиническая ревматологическая больница № 25», всеми было подписано информированное согласие на участие в исследовании. Диагноз РА был установлен в соответствии с критериями Европейской антиревматической лиги (EULAR) и Американской коллегии ревматологов (ACR) 2010 г.

Средний возраст пациентов с тромбоцитозом, среди которых было 52 женщины (57,8%) и 48 мужчин (42,2%), составил 50,5±9,9 лет, у лиц с нормальным уровнем тромбоцитов (53 женщины, 58,8%; 47 мужчин, 41,2%) – 50,2±9,7 лет.

В круг лабораторных исследований пациентов входила оценка уровней ревматоидного фактора (РФ), антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), скорости оседания эритроцитов (СОЭ), С-реактивного белка (СРБ), антинуклеарного фактора (АНФ), тромбопоэтина (ТПО), интерлейкина 6 (ИЛ-6), растворимого P-селектина.

Активность РА определялась по шкале DAS28 (Disease Activity Score), которая включает следующие параметры: число болезненных суставов (ЧБС, 0–28), число припухших суставов (ЧПС, 0–28), оценку пациентом состояния здоровья по визуальной аналоговой шкале (ОПСЗ ВАШ), СОЭ и/или СРБ.

Участники исследования получали базисную терапию метотрексатом в дозировке 15–25 мг, по показаниям им назначались глюкокортикостероиды (ГКС) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). На момент включения в исследование пациентам не проводилась терапия генно-инженерными биологическими препаратами.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В таблице 1 приведены лабораторные показатели и индексы активности РА у обследованных пациентов с тромбоцитозом и нормальными показателями тромбоцитов. Из нее видно, что уровни СОЭ, СРБ, ИЛ-6 и медианные значения активности DAS28 по СОЭ и СРБ оказались достоверно выше у пациентов с РА и тромбоцитозом.

Среди пациентов обеих групп серонегативность по РФ (<30 Ме/мл) была выявлена у 27 (15%) пациентов, уровни РФ ≤3 и ≥3 верхних границ норм (ВГН) обнаружены у 73 (40,6%) и 80 (44,4%) обследованных соответственно. В свою очередь, серонегативность по АЦЦП (<10 Ме/мл) была определена у 21 пациента (11,7%), уровни АЦЦП ≤3 и ≥3 ВГН – у 92 (51,1%) и 67 (37,2%) обследованных соответственно. Кроме того, у 36 (20%) лиц из обеих групп выявлялся положительный титр (>1:160) на АНФ. Различия иммунологической активности заболевания в группах исследования обобщены в таблице 2.

Медианные значения РФ были достоверно выше у лиц с РА и тромбоцитозом относительно пациентов с нормальным уровнем тромбоцитов, тогда как уровень АЦЦП в первой группе пациентов имел лишь тенденцию к увеличению по сравнению со второй группой. Кроме того, уровни РФ и АЦЦП, соответствующие ≥3 ВГН, достоверно чаще определялись у пациентов с уровнем тромбоцитов >450×109. Что касается АНФ, то у пациентов с тромбоцитозом имелась тенденция к более частому выявлению данного лабораторного показателя, а его титр соответствовал от 1:160 до 1:2560, по сравнению с титром от 1:160 до 1:1280 у лиц с нормальным уровнем тромбоцитов.

Оценка тромбоцитопоэза и адгезивной функции тромбоцитов проводилась на основании определения уровней ТПО и растворимого Р-селектина (табл. 3).

Согласно полученным данным, у пациентов с РА и тромбоцитозом медианные уровни ТПО оказались достоверно выше по сравнению с группой обследованных с РА и нормальным уровнем тромбоцитов. Различия в уровнях растворимого Р-селектина между группами сравнения оказались статистически незначимыми. Интересен тот факт, что в сравниваемых группах пациентов медианные значения Р-селектина превышали пороговое значение более чем в 4 раза. Можно полагать, что это свидетельствует о высокой адгезивной активности у пациентов со средней и высокой активностью РА.

Следует отметить, что в общей группе обследованных (пациенты с тромбоцитозом и нормальными показателями тромбоцитов) системные проявления РА были обнаружены у 61 (33,9%) пациента, при этом у 13 (7,2%) из них было выявлено ≥2 системных проявлений. По частоте внесуставные проявления РА распределились следующим образом: на долю ревматоидных узлов пришлось 24 (32%) случая, на вторичный синдром Шегрена – 26 (34,7%), на интерстициальные поражения легких – 11 (14,7%), на периферическую нейропатию – 10 (13,3%), на серозиты (плевриты, перикардиты) – 3 (4%) и на эписклерит – 1 (1,3%) случай. Различия в распределении системных проявлений РА в группе пациентов с тромбоцитозом и нормальными показателями тромбоцитов представлены в таблице 4.

Как видно из таблицы 4, у пациентов с тромбоцитозом достоверно чаще определялись системные проявления РА. При этом в группе пациентов с РА и уровнем тромбоцитов >450×109 была обнаружена тенденция к более частому выявлению ревматоидных узлов, интерстициальных поражений легких и периферической нейропатии.

ОБСУЖДЕНИЕ

Известно, что тромбоцитоз при РА встречается достаточно часто (до 16%) и имеет корреляционные связи с его активностью [12]. В нашем исследовании у пациентов с РА тромбоцитоз оказался значимым маркером высокой клинико-лабораторной и иммунологической активности заболевания. Наряду с этим было установлено, что при уровне тромбоцитов >450×109 достаточно часто встречались такие системные проявления, как ревматоидные узлы (n=15; 33,3%), вторичный синдром Шегрена (n=14; 31,1%), интерстициальные поражения легких (n=7; 15,7%), периферическая нейропатия (n=6; 13,3%), серозиты (n=2; 4,4%), эписклериты (n=1; 2,2%).

Приведенные данные подтверждают публикации других авторов. Hutchinson R. et al. продемонстрировали, что у пациентов с РА имеется прямая корреляционная связь между уровнем тромбоцитов и активностью заболевания. Также было отмечено, что у лиц с тромбоцитозом был выше уровень РФ по сравнению с больными РА, имевшими нормотромбоцитемию (p <0,001) [13]. Более того, у пациентов с тромбоцитозом чаще определялись системные проявления РА (поражения легких, ревматоидные узелки, кожный васкулит), однако данная связь не была значимой (p >0,05). В исследовании Schmitt-Sody M. et al., активность РА и уровни СОЭ и РФ были также выше среди лиц с повышенным уровнем тромбоцитов. Кроме того, было обнаружено положительное влияние растворимого Р-селектина на адгезию лейкоцитов к эндотелиоцитам [14]. В другом исследовании, выполненном Ertenli I. et al., было установлено, что пациенты с РА и тромбоцитозом, по сравнению с пациентами без повышения тромбоцитов, имели более высокую активность заболевания, повышенные уровни СОЭ и СРБ, растворимого Р-селектина и большую продолжительность утренней скованности суставов [15]. Farr M. et al., кроме взаимосвязи тромбоцитоза с клинико-лабораторной активностью, обнаружили снижение продолжительности жизни тромбоцитов у пациентов с РА высокой активности и гипертромбоцитозом при сохранении нормальной агрегационной способности тромбоцитов [16].

При этом в проведенном нами исследовании впервые показано, что у пациентов с тромбоцитозом медианные значения ИЛ-6 и ТПО были достоверно выше, а системные проявления встречались чаще, чем у больных с нормальным уровнем тромбоцитов. Таким образом, тромбоцитоз у пациентов с РА напрямую связан с высокой клинико-лабораторной активностью, а также риском развития внесуставных проявлений. Кроме того, в дальнейшем представляется важным выполнение оценки влияния проводимой терапии на динамику тромбоцитоза, функциональное состояние тромбоцитов и их связь с системными проявлениями.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В представленном исследовании продемонстрировано, что у пациентов с РА и тромбоцитозом по сравнению с больными без тромбоцитоза имела место более высокая клинико-лабораторная активность течения заболевания, определявшаяся по СОЭ, СРБ, ИЛ-6, а также в соответствии с индексами DAS 28. Кроме того, при оценке иммунологической активности заболевания выявлено, что у лиц с РА и тромбоцитозом были достоверно выше медианные значения РФ и достоверно чаще определялись уровни РФ и АЦЦП, соответствующие ≥3 ВГН. Что касается АНФ, то при тромбоцитозе имелась тенденция к более частому выявлению этого лабораторного показателя, а его титр соответствовал от 1:160 до 1:2560 по сравнению с титром от 1:160 до 1:1280 у лиц с нормальным уровнем тромбоцитов. Следует также добавить, что у лиц с тромбоцитозом наблюдался достоверно более высокий уровень ТПО и достоверно чаще определялись системные проявления РА, а при оценке их распределения была обнаружена тенденция к более частому обнаружению ревматоидных узлов, интерстициальных поражений легких и периферической нейропатии.