Modern strategies for safety of iron deficiency pharmacotherapy improving


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2023.5.156-164

Shikh E.V., Makhova A.A., Krasnoperova E.V.

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia (Sechenov University)
Abstract. The article considers strategies for improving the tolerance of oral iron preparations. The main strategy is a decrease of a single dose or a change to the use of drugs with a lower content of elemental iron, an increase in the interval between taking a drug, an intermittent dosing regimen. According to domestic clinical guidelines, it is advisable to use doses of low-range iron preparations. Higher doses potentially increase side effects due to excess unabsorbed iron remaining in the gastrointestinal tract. An opinion is being formed that a single daily dose of 40–60 mg is preferable to reduce undesirable effects and optimize the proportion of absorbed elemental iron. Among divalent compounds, iron sulfate is most often used, the percentage of iron absorption from which is the highest comparatively to other salts of this microelement. Modern dosage forms of ferrous sulfate with modified release have both high bioavailability and good tolerability. Oral iron preparations improve hematological status but also increase oxidative stress even in female patients with low iron stores. Folic acid deficiency contributes to the aggravation of the damaging effects of oxidative stress, as it leads to a decrease of methionine production, which leads to a decrease in the production of natural antioxidants (glutathione) and sulfur-containing amino acids (taurine and cysteine). Intake of iron in combination with folic acid improves the safety of pharmacotherapy by optimizing the activity of the antioxidant system through the regulation of transcription of genes associated with oxidative stress in liver, the activity of Fe2+ ion carriers (DMT1) and ZRT/IRT.

ВВЕДЕНИЕ

До 70% пациентов, которым назначают пер­оральные препараты железа, сообщают о побочных эффектах со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Наиболее часто пациентов при этом беспокоят тошнота, рвота, металлический привкус во рту, боли в эпигастрии, метеоризм, запор, диарея. В результате этого снижается комплаентность пациентов, что приводит к снижению эффективности фармакотерапии [1]. В связи с этим профессиональное сообщество рассматривает ряд стратегий, которые позволяют повысить переносимость пероральных препаратов железа. Основное направление – изменение режима дозирования путем снижения однократно принимаемой дозы или переход к применению препаратов с меньшим содержанием элементарного железа, увеличение интервала между приемом лекарственного препарата, введение интермиттирующего режима дозирования. Широко применяются технологические способы повышения переносимости фармакотерапии препаратами железа в виде выпуска жидких лекарственных форм для перорального приема и/ или лекарственных средств с модифицированным высвобождением, что способствует снижению повреждающего действия железа на ЖКТ [2]. Комбинированные лекарственные формы железа с фолиевой кислотой не только повышают эффективность, но и способствуют повышению безопасности фармакотерапии железодефицита [3].

ПРЕИМУЩЕСТВА ПРИМЕНЕНИЯ ЖЕЛЕЗА СУЛЬФАТА

Согласно действующим клиническим рекомендациям, в качестве препаратов первой линии лечения железодефицитных состояний рассматриваются лекарственные формы для перорального приема.

Терапия железодефицитных состояний заключается в применении препаратов железа в количестве, необходимом для нормализации уровня гемоглобина (у женщин – 120–140 г/л, у мужчин – 130–160 г/л) и восполнения тканевых запасов железа (ферритин сыворотки >40–60 мкг/л) [4]. Для лечения и профилактики используются пер­оральные препараты двухвалентного (код В03АА по АТХ-классификации) или трехвалентного железа (код В03АВ по АТХ классификации). Среди двухвалентных соединений наиболее часто применяется железа сульфат. Процент всасывания железа из сульфатных соединений наиболее высок по сравнению с другими солями железа. Систематический обзор, включивший 111 исследований с данными о 10 695 пациентах, в котором проводился анализ переносимости различных соединений Fe, показал, что частота нежелательных явлений при приеме глюконата железа составила 30,9%, сульфата железа без мукопротеозы – 32,3%, фумарата железа – 47,0%. Для сукцинилата протеина железа и глицинсульфата железа, имеющих кишечнорастворимую оболочку, частота нежелательных явлений составила 7,3 и 23,5% соответственно. Самая низкая частота побочных эффектов была установлена для сульфата железа с мукопротеозой: 4,1% для всех нежелательных явлений и 3,7% для желудочно-кишечных [5].

Высокий риск возникновения побочных эффектов, интоксикации железом при терапии содержащими его солевыми препаратами обусловлен механизмом всасывания Fe2+ путем пассивной диффузии. Хотя заместительная терапия дефицита железа с помощью солевых препаратов железа является достаточно эффективной, высокий риск развития тяжелых побочных реакций снижает их терапевтические возможности. Выход из ситуации был найден в снижении дозы солевых препаратов железа, что существенно уменьшает частоту побочных явлений [6].

НИЗКИЕ ДОЗЫ КАК СТРАТЕГИЯ ПОВЫШЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ ПРИ ФАРМАКОТЕРАПИИ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТА

В соответствии с рекомендацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) оптимальная доза железа для лечения железодефицитной анемии (ЖДА) составляет 120 мг/сут, для лечения латентного дефицита железа – 60 мг, для профилактики железодефицита – 30–60 мг/сут [7].

Решение коллегии Евразийской экономической комиссии «Об утверждении Руководства по установлению допустимых пределов воздействия на здоровье в целях идентификации рисков при производстве лекарственных средств на общих производственных (технологических) линиях от 14.01.2020» дает ряд важных определений и понятий, которые лежат в основе современной стратегии лекарственного обеспечения.

«Доза, не оказывающая видимого нежелательного эффекта» (No-Observed Adverse Effect Level, NOAEL) – наибольшая концентрация или количество действующего вещества, не оказавшее в эксперименте нежелательного влияния на морфологию, функционирование, рост, развитие или продолжительность жизни организма-мишени при заданных условиях экспозиции (масса активной фармацевтической субстанции в мг/кг массы тела).

«Наименьшая доза, оказывающая явный нежелательный эффект» (Lowest Observed Adverse Effect Level, LOAEL) – наименьшая концентрация или количество действующего вещества, оказавшее в эксперименте нежелательное влияние на морфологию, функционирование, рост, развитие или продолжительность жизни организма-мишени при заданных условиях экспозиции.

Для соединений железа значение NOAEL составляет от 18 до 65 мг/сут. Значение LOAEL (наименьший уровень воздействия, при котором наблюдаются нежелательные эффекты, Lowest Observable Adverse Effect Level) определено на уровне 60 мг/ сут для солей железа и 70 мг/сут для других соединений [8].

Согласно действующим отечественным клиническим рекомендациям, рекомендовано использовать дозы препаратов железа нижнего диапазона. Более высокие дозировки потенциально усиливают побочные эффекты из-за избытка неабсорбированного железа, остающегося в ЖКТ. Формируется мнение, что разовая суточная доза 40–60 мг или несколько более высокая дозировка (80–100 мг) в альтернирующем режиме (через день) является предпочтительным режимом дозирования для уменьшения побочных эффектов и оптимизации доли поглощенного элементарного железа [9, 10].

Предположение о том, что желаемый эффект может достигаться назначением препаратов с меньшим содержанием элементарного железа, что обеспечивает оптимальную биодоступность и меньший риск развития побочных эффектов, подтверждается рядом клинических испытаний. Наибольший интерес представляют результаты рандомизированного исследования, в которое вошли 90 больных ЖДА в возрасте старше 80 лет. После приема в течение 2 мес пероральных препаратов железа, содержащих 15, 50 и 150 мг элементарного железа, темпы повышения показателей гемоглобина и ферритина были примерно одинаковыми и не зависели от дозы (рис.). При этом частота побочных эффектов была значительно меньше при назначении препаратов железа с более низким содержанием элементарного железа. Так, уровень гемоглобина повысился с 10,0 до 11,3 г/ дл при терапии железом в дозе 15 мг/сут и с 10,2 до 11,6 г/дл – при 150 мг/сут. Дискомфорт в животе, тошнота, рвота, изменения в опорожнении кишечника и черный стул значительно чаще наблюдались при применении более высоких доз железа. Исследователи сделали вывод, что лечение низкими дозами железа эффективно у пожилых пациентов с ЖДА. Такой режим может заменить обычно используемые более высокие дозы и значительно уменьшить нежелательные явления терапии [11].

158-1.jpg (51 KB)

СХЕМЫ НАЗНАЧЕНИЯ ПЕРОРАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ ЖЕЛЕЗА

В настоящее время накапливаются доказательства того, что применение препаратов железа в низких дозах короткими курсами (2 нед в месяц) или альтернирующими режимами (через день в течение месяца) имеет более высокую эффективность и меньшую частоту нежелательных явлений, чем применявшиеся ранее препараты железа в высоких дозах, в том числе в виде повторных (2–3 раза/сут) приемов [7].

Поскольку клетки кишечника ограниченно могут усваивать железо, а их обновление происходит каждые 5–6 дней, прием дозы препарата через день приводит к улучшению всасывания перорального железа, так как дает доступ к ионам металла новым эпителиальным клеткам. При снижении концентрации свободных ионов железа уменьшается риск развития оксидативного стресса. Все это также сокращает частоту и выраженность побочных эффектов со стороны ЖКТ.

Проведенные в последнее время исследования абсорбции железа и влияющих на нее факторов при наличии железодефицита могут служить поводом для пересмотра традиционных схем назначения препаратов железа. Как известно, абсорбция железа регулируется белком гепсидином, продуцирующимся в печени. В исследовании Moretti D. et al. (2015) проводилась оценка абсорбции железа, меченного радиоактивным изотопом, у женщин с наличием железодефицита (ферритин менее 20 нг/ мл) при отсутствии анемии на фоне приема пероральных препаратов железа в разной дозировке (от 40 до 80 мг элементарного Fe). Показано, что при более высокой дозе и частом приеме препаратов железа повышается уровень гепсидина, что ведет к снижению абсорбции железа. Повышенный уровень гепсидина сохраняется около 48 ч после однократного приема препарата железа, в связи с чем абсорбция этого микроэлемента после приема очередной дозы препарата через 1 сут снижается под влиянием еще сохраняющегося повышенного уровня гепсидина. Однако полученные данные требуют подтверждения и уточнения, поскольку исследование проводилось у женщин с наличием железодефицита без анемии, которые могут отвечать на препарат железа иначе, чем больные с манифестной ЖДА. Тем не менее эти результаты представляются принципиально важными, поскольку могут менять парадигму режима дозирования препаратов железа (суточная доза и кратность приема) у больных ЖДА. Возможно, эффект может достигаться назначением препаратов железа с меньшим содержанием элементарного железа и с бόльшим интервалом приема (через день), что обеспечивает оптимальную биодоступность и меньший риск развития побочных эффектов [12].

Последующие рандомизированные исследования женщин с дефицитом железа, с анемией или без нее, также задокументировали улучшение всасывания железа при дозировании через день по сравнению с ежедневным приемом. Например, в исследовании 2017 г., в котором 40 женщин были случайным образом распределены на прием железа перорально (60 мг FeSO4) 1 раз/сут в течение 14 дней или 1 раз через день в течение 28 дней (та же кумулятивная доза), второй режим терапии приводил к большей абсорбции железа (131 против 175 мг всего). В группе, принимавшей лекарственное средство через день, наблюдалась тенденция к уменьшению тошноты; при этом частота возникновения запора в этом исследовании не оценивалась [13].

КОМБИНАЦИЯ С ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ КАК СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ ПРЕПАРАТАМИ ЖЕЛЕЗА

Эффекты совместного применения железа и фолиевой кислоты, в том числе в условиях дефицита Fe, пока остаются недостаточно изученными. Интерес представляет проведенное исследование по содержанию железа в печени, почках, сердце, селезенке и поджелудочной железе у экспериментальных животных при пероральном приеме железа, фолатов и железа совместно с фолатами. Экспериментальные животные были разделены на две группы: первая группа (Д) получала рацион дефицитный по железу и фолатам (полусинтетический рацион на основе рациона AIN-93M), вторая (С) – стандартную диету (содержание железа 56 мг/кг, фолиевой кислоты – 2 мг/ кг). По истечении 28 дней на втором этапе первая группа на дефицитной диете была разделена на группы животных, получавших дополнительно 150 мг железа/кг рациона (Fe); фолиевую кислоту 6 мг/ кг рациона (Fol); 150 мг железа/кг и фолиевую кислоту 6 мг/кг рациона (Fe + Fol). Содержание железа в тканях определялось с помощью пламенной атомно-абсорбционной спектрометрии (атомно-абсорбционный спектрофотометр ZA3000, Хитачи, Токио, Япония; табл.) [14].

160-1.jpg (84 KB)

Полученные результаты продемонстрировали, что значительное влияние на принимаемой одновременно с железом фолиевой кислоты на концентрацию железа в тканях печени, селезенки и поджелудочной железы было выявлено на 10-й день наблюдения и усилилось к 21-му дню. Авторы сделали вывод о влиянии фолиевой кислоты на распределение железа в организме, особенно при длительном приеме, что способствует повышению безопасности фармакотерапии препаратами железа. Повышенное накопление Fe в мягких тканях оказывает на них повреждающее действие. Избыточное накопление железа в печени ассоциировано с развитием фиброза, цирроза, а в некоторых случаях – злокачественных новообразований печени [15].

Фолиевая кислота уменьшает воспалительные процессы в печени и печеночный стеатоз [16]. При этом в случае низких концентраций фолиевой кислоты в сыворотке крови может усугубляться повреждение этого органа [17]. Fe-зависимое повреждение связано с окислительным стрессом, катализируемым железом [18].

Ряд клинических исследований показал, что пероральные препараты железа улучшают статус пациентов по гематологическим показателям, но также усиливают окислительный стресс даже у женщин с низкими запасами железа [19, 20].

В экспериментальном исследовании Wahyuwi­bowo J. et al. (2020) было выполнено изучение влияния применения комбинации железа и фолиевой кислоты в течение 20 дней на уровни метилмалонового диальдегида (МДА), глюкозы, креатинина и содержание эритроцитов. Среди экспериментальных животных контрольная группа не получала дополнительно железо и фолиевую кислоту, группа 1 получала 1,8 мг железа и 2,3 мкг фолиевой кислоты, группа 2 – 3,6 мг железа и 4,5 мкг фолиевой кислоты, группа 3 – 5,4 мг железа и 6,8 мкг фолиевой кислоты на 200 г массы тела. Максимальная доза, использованная в эксперименте, была эквивалентна обычно применяемым у беременных женщин в Индонезии дозировкам, – 200 мг сульфата железа (эквивалентно 60 мг элементарного Fe) и 400 мкг фолиевой кислоты. Уровень окислительного стресса был самым низким в группе 3, получавшей дозу, соответствующую рекомендуемой, самым высоким – в контрольной группе (МДА 5,94±0,71 против 2,34 ±0,31 ммоль/л; р <0,001). Также в группе 3 при контрольном обследовании был выявлен самый низкий уровень креатинина, глюкозы и наибольшее число эритроцитов (р <0,001). Полученные результаты свидетельствуют об оптимизации деятельности антиоксидантной системы при применении комбинации железо + фолиевая кислота, что предупреждает повреждение белков, липидов, ДНК и профилактирует нарушения в работе сигнальной клеточной системы [21].

Полученные результаты, указывающие на наиболее высокий уровень МДА и глюкозы в контрольной группе, не получавшей железо и фолиевую кислоту, согласуются с ранее полученными экспериментальными данными о том, что уровень окислительного стресса и воспалительные процессы играют ключевую роль в физиологических и патофизиологических процессах, связанных с инсулинорезистентностью и прогрессированием сахарного диабета 2-го типа. Увеличение количества свободных радикалов может вызвать воспалительную реакцию с последующей миграцией и инфильтрацией макрофагов в периферические ткани, включая поджелудочную железу, печень и жировую ткань [22].

Как дефицит железа, так и перегрузка железом при длительной фармакотерапии значимо влияют на состояние антиоксидантной системы организма. Фолиевая кислота – витамин, который имеет большое значение в эпигенетических механизмах, определяющих изменения в экспрессии генов. Дефицит фолиевой кислоты способствует усугублению повреждающего действия оксидативного стресса, так как приводит к снижению продукции метионина, что, в свою очередь, влечет за собой уменьшение выработки природных антиоксидантов (глутатиона) и аминокислот, содержащих серу (таурина и цистеина). Протективный эффект фолиевой кислоты при одновременном приеме с железом ассоциирован с ее способностью регулировать транскрипцию генов, связанных с окислительным стрессом печени, активностью 5’-ампактивированной протеинкиназы (AMPK), влиянием на активность переносчиков ионов двухвалентного железа (DMT1) и ZRT/IRT-подобный белок [23, 24].

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ТЕХНОЛОГИИ ПРОИЗВОДСТВА ПРЕПАРАТОВ ЖЕЛЕЗА

Препараты Fe2+ для перорального приема обладают более высокой биодоступностью (30–40%) по сравнению с препаратами, содержащими Fe3+, чья иодоступность составляет около 10%. Более высокая биодоступность обеспечивает более высокую клиническую эффективность препаратов Fe2+: время, необходимое для нормализации уровня гемоглобина при их приеме варьирует от 2 нед до 2 мес (при использовании препаратов трехвалентного железа – в среднем 2–4 мес); насыщение депо железа – в течение 3–4 мес (против в среднем 5–7 мес у препаратов Fe3+) [25, 26].

При этом результаты сравнительных клинических исследований во всех группах пациентов (взрослые и дети различных возрастных групп с ЖДА, беременные женщины на разном сроке гестации) продемонстрировали большее количество нежелательных явлений при применении препаратов двухвалентного железа [27].

В связи с этим производители применяют различные технологические способы повышения безопасности данной группы лекарственных средств. На рынке представлены жидкие лекарственные формы препаратов железа для перорального приема. В связи с тем что в них элементарное железо находится уже в растворенном состоянии, происходит равномерное распределение лекарственного средства по слизистой ЖКТ и увеличение поверхности всасывания, создаются меньшие локальные концентрации железа, достигается более плотный контакт с ворсинками кишечника, что обеспечивает наилучшую способность солевого соединения к всасыванию при минимальном повреждающем действии на ЖКТ [28].

Следующим этапом повышения безопасности препаратов, содержащих железо, стала разработка лекарственных форм с модификацией скорости и места высвобождения. На сегодняшний день оптимальным соотношением «эффективность/безопасность» обладают лекарственные препараты сульфата железа с модифицированным высвобождением. Постепенный выход железа по мере транспортировки лекарственной формы через ЖКТ, с одной стороны, уменьшает его повреждающее действие на слизистые оболочки и соответственно снижает частоту нежелательных явлений, а с другой, способствует повышению биодоступности за счет увеличения площади всасывания.

При производстве препаратов железа в основном применяются матриксные системы. Скорость высвобождения Fe2+ зависит от характеристик препарата, которые определяются в том числе и используемыми вспомогательными веществами. В том случае, если активное вещество высвобождается путем диффузии, не всегда удается обеспечить равномерное высвобождение и поступление лекарственного средства в кровь. Более надежными являются системы резервуарного типа, которые состоят из оболочки (мембраны), образующей резервуар, и ядра, в котором находится активное действующее вещество. Такая технология используется при производстве препарата Ферро-Фольгамма Нео® (ООО Верваг Фарма, Германия).

В созданной лекарственной форме сульфат железа содержится в ядре таблетки. Также в ядре находится используемая в качестве вспомогательного компонента аскорбиновая кислота, покрытая специальной оболочкой с открытыми порами, обес­печивающими реализацию антиоксидантного эффекта. Аскорбиновая кислота защищает железо в двухвалентной форме (Fe2+) от окисления в трехвалентную форму (Fe3+) в щелочной среде двенадцатиперстной кишки. На ядро таблетки (содержащее сульфат железа и аскорбиновую кислоту, покрытую оболочкой) наносится изолирующий слой, затем – кишечнорастворимая оболочка из соединений акриловой кислоты, хорошо известных в фармацевтическом производстве своей пригодностью для нанесения оболочек, резистентных к кислотной среде желудка. Попадая в ЖКТ, производные акриловой кислоты образуют в кислой среде нерастворимый гелевый слой. При более высоких значениях рН (например, в слабощелочной среде) они переходят в растворимую форму, высвобождая тем самым лекарственные вещества из ядра таблетки [29].

Поверх кишечнорастворимой акриловой оболочки наносится слой, содержащий фолиевую кислоту (т.е. витаминосодержащий слой). Таким образом, это соединение находится в дополнительном слое снаружи кишечнорастворимой оболочки. В комбинированных препаратах железа фолиевую кислоту следует отделять от FeSO4, так как птеридиновая часть фолиевой кислоты имеет тенденцию образовывать комплексы с ионами металлов. Между компонентами наносится слой кишечнорастворимого покрытия, который выполняет две функции: отделяет фолиевую кислоту и сульфат железа друг от друга и обеспечивает высвобождение FeSO4 не в желудке, что снижает количество нежелательных явлений со стороны ЖКТ.

Использование в составе вспомогательных компонентов небольшого количества аскорбиновой кислоты, покрытой оболочкой, в качестве восстанавливающего вещества (антиоксиданта) и катализатора окислительно-восстановительного процесса так же способствует снижению количества нежелательных реакций со стороны ЖКТ.

В результате лекарственные формы с модифицированным высвобождением позволяют решать все основные задачи по оптимизации фармакотерапии: изменять скорость, продолжительность и место высвобождения лекарственного вещества, а также интенсивность терапевтического эффекта.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Количественный и качественный состав лекарственных препаратов железа сильно варьирует: двух- и трехвалентные соединения, высоко- и низкодозированные, односоставные и комбинированные, немедленного и модифицированного высвобождения. Все препараты предназначены для проведения длительной заместительной терапии, в связи с чем одним из ключевых факторов ее эффективности является комплаентность пациента. Ключевые стратегии повышения безопасности фармакотерапии железодефицита обеспечивают снижение частоты и выраженности нежелательных явлений и способствуют повышению эффективности фармакотерапии железодефицитных состояний.


Literature


1. Ших Е.В., Махова А.А., Перков А.В. с соавт. Пищевое ферментированное «железо Коджи»: технологии производства, безопасность, особенности фармакокинетики. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2023; 22(1): 116–121. [Shikh E.V. Makhova A.A., Perkov A.V. et al. Food fermented Koji iron: Manufacturing techniques, safety, pharmacokinetic characteristics. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii = Gynecology, Obstetrics and Perinatology. 2023; 22(1): 116–121 (In Russ.)]. https://dx.doi.org/10.20953/1726-1678-2023-1-116-121. EDN: NQCTRI.


2. Осипян Е.Э., Ших Е.В., Дроздов В.Н. Технологии пролонгированного высвобождения: влияние на эффективность и безопасность препаратов железа. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019; 18(3): 149–155. [Osipyan E.E., Shikh E.V., Drozdov V.N. Prolonged-release technologies: influence on the efficacy and safety of iron formulations. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii = Gynecology, Obstetrics and Perinatology. 2019; 18(3): 149–155 (In Russ.)]. https://dx.doi.org/10.20953/1726-1678-2019-3-149-155. EDN: NDGKGR.


3. Juarez-Vazquez J., Bonizzoni E., Scotti A. Iron plus folate is more effective than iron alone in the treatment of iron deficiency anaemia in pregnancy: A randomised, double blind clinical trial. BJOG. 2002; 109(9): 1009–14. https://dx.doi.org/10.1111/j.1471-0528.2002.01378.x.


4. URL: https://srhr.org/rhl/article/who-recommendation-on-daily-oral-iron-and-folic-acid-supplementation-1 (date of access – 01.06.2023).


5. Cancelo-Hidalgo M.J., Castelo-Branco C., Palacios S. et al. Tolerability of different oral iron supplements: a systematic review. Curr Med Res Opin. 2013; 29(4): 291–303. https://dx.doi.org/10.1185/03007995.2012.761599.


6. Круглов Д.С. Лекарственные средства, применяемые для профилактики и лечения железодефицитных состояний. Научное обозрение. Медицинские науки. 2017; (4): 26–41. [Kruglov D.S. The medicines employed for prevention and cure iron deficiency status. Nauchnoye obozreniye. Meditsinskiye nauki = Scientific review. Medical sciences. 2017; (4): 26–41 (In Russ.)]. EDN: YFVOAP.


7. Клинические рекомендации. Железодефицитная анемия. Национальное гематологическое общество, Национальное общество детских гематологов, онкологов. Рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава России. 2021. ID: 669. Доступ: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/669_1 (дата обращения – 01.06.2023). [Clinical guidelines. Iron-deficiency anemia. National Hematological Society, National Society of Pediatric Hematologists, Oncologists. Rubricator of clinical guidelines of the Ministry of Healthcare of Russia. 2021. ID: 669. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/669_1 (date of access – 01.06.2023) (In Russ.)].


8. Hathcock J.N., Griffiths J.C. Vitamin and mineral safety. Council for Responsible Nutrition (CRN). 3rd edition. Ed. by MacKay D., Wong A., Nguyen H. URL: https://www.crnusa.org/sites/default/files/files/resources/CRN-SafetyBook-3rdEdition-2014-fullbook.pdf (date of access – 01.04.2023).


9. Pavord S., Daru J., Prasannan N. et al. UK guidelines on the management of iron deficiency in pregnancy. Br J Haematol. 2020; 188(6): 819–30. https://dx.doi.org/10.1111/bjh.16221.


10. Stoffel N.U., Zeder C., Brittenham G.M. et al. Iron absorption from supplements is greater with alternate day than with consecutive day dosing in iron-deficient anemic women. Haematologica. 2020; 105(5): 1232–39. https://dx.doi.org/10.3324/haematol.2019.220830.


11. Rimon E., Kagansky N., Kagansky M. et al. Are we giving too much iron? Low-dose iron therapy is effective in octogenarians. Am J Med. 2005; 118(10): 1142–47. https://dx.doi.org/10.1016/j.amjmed.2005.01.065.


12. Moretti D., Goede J., Zeder C. et al. Oral iron supplements increase hepcidin and decrease iron absorption from daily or twice-daily doses in iron-depleted young women. Blood. 2015; 126(17): 1981–89. https://dx.doi.org/10.1182/blood-2015-05-642223.


13. Ruegg P. When less is really more/ETH Zurich. URL: https://www.ethz.ch/en/news.../iron-supplementation.htm (date of access – 01.04.2023).


14. Suliburska J., Skrypnik K., Chmurzynska A. Folic acid affects iron status in female rats with deficiency of these micronutrients. Biol Trace Elem Res. 2020; 195(2): 551–58. https://dx.doi.org/10.1007/s12011-019-01888-z.


15. Qiao Y., He H., Zhang Z. et al. Long-term sodium ferulate supplementation scavenges oxygen radicals and reverses liver damage induced by iron overloading. Molecules. 2016; 21(9): 1219. https://dx.doi.org/10.3390/molecules21091219.


16. Xia M.F., Bian H., Zhu X.P. et al. Serum folic acid levels are associated with the presence and severity of liver steatosis in Chinese adults. Clin Nutr. 2018; 37(5): 1752–58. https://dx.doi.org/10.1016/j.clnu.2017.06.021.


17. Sarna L.K., Wu N., Wang P. et al. Folic acid supplementation attenuates high fat diet induced hepatic oxidative stress via regulation of NADPH oxidase. Can J Physiol Pharmacol. 2012; 90(2): 155–65. https://dx.doi.org/10.1139/y11-124.


18. King S.M., Donangelo C.M., Knutson M.D. et al. Daily supplementation with iron increases lipid peroxidation in young women with low iron stores. Exp Biol Med (Maywood). 2008; 233(6): 701–7. https://dx.doi.org/10.3181/0708-RM-233.


19. Tiwari A.K., Mahdi A.A., Chandyan S. et al. Oral iron supplementation leads to oxidative imbalance in anemic women: A prospective study. Clin Nutr. 2011; 30(2): 188–93. https://dx.doi.org/10.1016/j.clnu.2010.08.001.


20. Tiwari A.K.M., Mahdi A.A., Mishra S. Assessment of liver function in pregnant anemic women upon oral iron and folic acid supplementation. J Gynecol Obstet Hum Reprod. 2018; 47(2): 45–49. https://dx.doi.org/10.1016/j.jogoh.2017.11.010.


21. Wahyuwibowo J., Aziz A., Safitri E. et al. Iron-folate supplementation during pregnancy for prevent oxidative stress in pregnant rats: Level of MDA, creatinine, glucose, erythrocite, blood pressure, body weight and number of offspring. Pharmacog J. 2020; 12(1): 186–91. https://dx.doi.org/10.5530/pj.2020.12.28.


22. Francisqueti F.V., Chiaverini L.C., Santos K.C. et al. The role of oxidative stress on the pathophysiology of metabolic syndrome. Rev Assoc Med Bras (1992). 2017; 63(1): 85–91. https://dx.doi.org/10.1590/1806-9282.63.01.85.


23. Sid V., Wu N., Sarna L.K. et al. Folic acid supplementation during high-fat diet feeding restores AMPK activation via an AMP-LKB1-dependent mechanism. Am J Physiol Integr Comp Physiol. 2015; 309(10): R1215–25. https://dx.doi.org/10.1152/ajpregu.00260.2015.


24. Nam H., Wang C.Y., Zhang L. et al. ZIP14 and DMT1 in the liver, pancreas, and heart are differentially regulated by iron deficiency and overload: Implications for tissue ironuptake in iron-related disorders. Haematologica. 2013; 98(7): 1049–57. https://dx.doi.org/10.3324/haematol.2012.072314.


25. Lane D.J., Bae D.H., Merlot A.M. et al. Duodenal cytochrome B (DCYTB) in iron metabolism: An update on function and regulation. Nutrients. 2015; 7(4): 2274–96. https://dx.doi.org/10.3390/nu7042274.


26. Eady J.J., Wormstone Y.M., Heaton S.J. et al. Differential effects of basolateral and apical iron supply on iron transport in Caco-2 cells. Genes Nutr. 2015; 10(3): 463. https://dx.doi.org/10.1007/s12263-015-0463-5.


27. Лебедев В.В., Демихов В.Г., Дмитриев А.В. с соавт. Сравнительная эффективность и безопасность применения препаратов двух- и трехвалентного железа для лечения железодефицитной анемии. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2016; 15(4): 5–12. [Lebedev V.V., Demikhov V.G., Dmitriev A.V. et al. A comparative efficacy and safety of using ferrous and ferric iron preparations for management of iron-deficiency anaemia. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Haematology/Oncology and Immunopathology. 2016; 15(4): 5–12. https://dx.doi.org/10.20953/1726-1708-2016-4-5-12. EDN: YIJLCZ.


28. Ших Е.В., Махова А.А. Клинико-фармакологические подходы к выбору препарата для профилактики и лечения железодефицита во время беременности. Фармакология и фармакотерапия. 2021; (4): 20–27. [Shikh E.V., Makhova A.A. Clinical and pharmacological approaches to the choice of a drug for prevention and treatment of iron deficiency during pregnancy. Farmakologiya i farmakoterapiya = Pharmacology and Pharmacotherapy. 2021; (4): 20–27 (In Russ.)]. https://dx.doi.org/10.46393/2713-2129_2021_4_20_26. EDN: FNCKTI.


29. Liwei J.I.N., Huangyun Q., Xiangqin G. Effect of sodium alginate type on drug release from chitosan-sodium alginate-based in situ film-forming tablets. AAPS PharmSciTech. 2020; 21(2): 55. https://dx.doi.org/10.1208/s12249-019-1549-y.


About the Autors


Evgenia V. Shikh, MD, professor, head of the Department of clinical pharmacology and propaedeutics of internal diseases, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia (Sechenov University). Address: 119991, Moscow, 8/2 Trubetskaya Str. E-mail: shikh_e_v@staff.sechenov.ru.
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6589-7654
Anna A. Makhova, MD, associate professor of the Department of clinical pharmacology and propaedeutics of internal diseases, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia (Sechenov University). Address: 119991, Moscow, 8/2 Trubetskaya Str. E-mail: makhova_a_a@staff.sechenov.ru.
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9817-9886
Elizaveta V. Krasnoperova, student of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia (Sechenov University). Address: 119991, Moscow, 8/2 Trubetskaya Str. E-mail: krasnoperova_e_v@student.sechenov.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6673-5822


Similar Articles


Бионика Медиа