На сегодняшний день сахарный диабет (СД) признается одним из самых распространенных заболеваний в мире. По данным Всемирной организации здравоохранения за 2014 г., 347 млн людей уже страдает от СД, а к 2030 г. диабет станет седьмой значимой причиной смертности. Возникающие на фоне длительной декомпенсации СД осложнения способны привести к почечной недостаточности, нейропатии, заболеваниям периферических сосудов с потенциальной потерей конечностей, ретинопатии с возможным возникновением слепоты и к увеличению риска сердечно-сосудистых заболеваний и сосудистых катастроф. Согласно данным наиболее крупных когортных исследований UKPDS и DCCT, строгий гликемический контроль может предотвратить или значительно отсрочить хронические микрососудистые осложнения [1, 2]. Именно достижение качественного целевого гликемического контроля признается ключевой стратегией улучшения долгосрочного прогноза заболевания, которая базируется на максимальной коррекции патогенетических нарушений. Классическим пониманием патофизиологии СД 2 типа являлось представление о сочетании двух фундаментальных дефектов: перманентно снижающейся секреции инсулина на уровне β-клеток поджелудочной железы и полиорганной инсулинорезистентности тканей-мишеней (печеночной, мышечной, жировой). По этой причине на протяжении многих лет основой сахароснижающей терапии были препараты группы бигуанидов, сульфонилмочевины (СМ) и инсулины. Однако за последние десятилетия произошло серьезное расширение наших представлений о патогенезе заболевания, глобальное переосмысление целей и стратегии терапии СД 2 типа, радикальное изменение алгоритмов медицинской помощи таким пациентам и определение новых критериев выбора лекарственных препаратов. Чрезвычайно важно, что в медикаментозной терапии СД 2 типа в клиническую практику были введены инкретиновые препараты двух классов: ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и агонистов глюкагоноподобного пептида-1, а также инновационной группы ингибиторов натрий-глюкозных котранспортеров 2 типа. Все это делает выбор медикаментозной терапии сложной и комплексной задачей, требующей анализа данных крупных долгосрочных исследований и реальной клинической практики не только с позиции динамики «сурогатных» параметров метаболизма и гемодинамики, но и изменения отдаленных конечных исходов. Необходимо понять, каким лекарственным препаратам и на основании каких факторов следует отдать предпочтение: проверенным временем, практикой и клиническими исследованиями препаратам или новым, менее предсказуемым и проверенным практикой, но многообещающим веществам?

С момента введения в клиническую практику препаратов СМ, с 1950 г. и до настоящего времени, они успешно применяются для лечения пациентов с СД 2 типа во всем мире, используются в программах клинических исследований и представляют референсный класс пероральных сахароснижающих препаратов (ПСП) по гипогликемической эффективности. Среди всех сахароснижающих средств, доступных в настоящее время, только метформин используется более широко. Высокая эффективность совместно с хорошей переносимостью и экономической доступностью позволяли длительное время применять их в качестве основного класса ПСП с первого дня болезни, сохраняя в схемах терапии даже на фоне инсулинотерапии. Однако на сегодняшний день, с приходом инновационных классов препаратов, абсолютно все международные алгоритмы по управлению СД 2 типа отказались от приоритетного назначения препаратов СМ на ранних сроках СД в качестве монотерапии, но единодушно рекомендуют использовать в рамках комбинированной терапии на 2–3 этапах интенсификации лечения. Пациент-ориентированный подход к выбору лекарственной терапии СД 2 типа заставляет вспомнить его полиэтиологичную, гетерогенную природу, чрезвычайно разнообразную клиническую характеристику больных и их коморбидные состояния. Современная гипогликемизирующая терапия СД 2 типа должна быть индивидуально адаптирована к потребностям больного, учитывать его возраст и клинические особенности, чтобы снизить инвалидизацию пациентов, качественно изменить неблагоприятные отдаленные исходы заболевания и продлить жизнь больных.

Прежде всего, следует напомнить о наиболее высокой эффективности препаратов СМ среди всех групп ПСП. В недавнем мета-анализе исследований, использовавших СМ в качестве монотерапии или в сочетании с другими лекарствами, было выявлено уменьшение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) в среднем на 1,5% в девяти исследованиях, длящихся до 36 мес (монотерапия препаратами СМ против плацебо), и уменьшение HbA1c на 1,6% в четырех больших исследованиях, в которых препараты СМ были добавлены к монотерапии метформином или тиазолидиндионом [3]. В исследовании ADOPT, длившемся 5 лет, сравнивалась эффективность монотерапии глибенкламидом (группа СМ), метформином и росиглитазоном (группа тиазолидиндионов). Достоверно более выраженное уменьшение уровня HbA1c в течение 6 мес было достигнуто в группе пациентов, принимавших глибенкламид, и по сравнению с метформином, и по сравнению с росиглитазоном [4]. Препараты СМ остаются непревзойденными по эффективности гликемического контроля и по сравнению с инновационными классами лекарственных средств для инкретиновой терапии. Так, многочисленные программы сравнивали ингибиторы ДПП-4 (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин) с глипизидом или с глимепиридом в качестве препарата для комбинации с метформином. Во всех случаях было достигнуто равнозначное снижение уровня НbА1с в среднем на 0,8–1,0%. Похожие результаты по динамике гликемических показателей были получены при сравнении вилдаглиптина и линаглиптина с глимепиридом в качестве компонентов комбинации с метформином [5–7]. При сравнении эффективности добавления к исходной терапии метформином глимепирида или агониста ГПП-1 лираглутида было установлено, что уровень НbА1с увеличивается приблизительно на 0,3% на фоне последнего после двухлетнего периода применения [8].

Следует отметить, что разные представители группы СМ достаточно значимо различаются по своим характеристикам. Глибенкламид обладает наиболее выраженной сахароснижающей активностью, однако риск развития гипогликемических состояний, в том числе и тяжелых, при его применении гораздо выше. Совсем по-иному проявляет себя другой представитель группы СМ – глимепирид. При выраженной сахаро­снижающей активности он обладает значительно меньшим риском развития неблагоприятных событий в сравнении с другими представителями группы, в частности с глибенкламидом. Такие отличия связаны прежде всего с механизмом действия, заключающимся в селективной активации АТФ-зависимых калиевыех каналов в β-клетках поджелудочной железы. Это приводит к стимуляции секреции инсулина без вовлечения в процесс АТФ-зависимых калиевых каналов в других тканях, таких как кардиомиоциты, нейроны и клетки гладкой мускулатуры. Следует добавить, что, помимо улучшения первой и второй фазы инсулиновой секреции [9], прием глимепирида ассоциирован с меньшим повышением концентрации инсулина, нежели прием глибенкламида, в связи с чем предполагается наличие у него инсулинсберегающего эффекта [10]. Важной характеристикой глимепирида является возможность его однократного приема, как правило, утром, независимо от времени употребления пищи. Стартовую дозу препарата легко титровать, увеличивая ее при необходимости на 1 мг/ нед. На сегодняшний день четко доказано, что 6 мг глимепирида, принятых однократно, так же эффективно влияют на секрецию инсулина и С-пептида, как двукратный прием 3 мг этого препарата [11]. Глимепирид выпускается в четырех дозировках: 1, 2, 3 и 4 мг, что удобно как для врача, так и для каждого пациента. Эта уникальная особенность препарата позволяет наиболее точно подобрать лечебную дозу, использовать простую и удобную схему терапии, значительно увеличивает комплаентность пациентов, что во многом определяет успех терапии. Прием пищи существенным образом не влияет на абсорбцию препарата, лишь незначительно снижает ее скорость. Максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 2,5 ч после перорального применения. Глимепирид является практически единственным ПСП, экстрапанкреатическое действие которого установлено и подтверждено с позиции доказательной медицины. Как показали исследования на изолированных кардиомиоцитах крысы, периферический сахароснижающий эффект глимепирида обусловлен его влиянием на экспрессию глюкозных транспортеров 1 и 4 (на 164 и 148% соответственно), что сопровождалось увеличением поглощения глюкозы в сердечной мышце [12].

За последние годы был проведен целый комплекс исследований, показавших высокую эффективность и относительно высокую безопасность глимепирида. Charpentier и соавт., исследуя эффективность комбинированной терапии метформином и глимепиридом у 372 больных СД 2 типа с исходно неэффективным гликемическим контролем, показали, что комбинация глимепирида с метформином оказалась существенно эффективнее, чем монотерапия каждым из препаратов в отдельности (изменение HbA1c по сравнению с исходом: группа M=0,07±0,14%; группа G=0,27±0,09%; группа M+G=- 0,74±0,08%). Umpierrez и соавт. [13] представили результаты рандомизированного исследования, включившего 203 больных СД 2 типа с плохо контролируемой гликемией, которым назначали фиксированную дозу метформина в комбинации с модифицируемой дозой глимепирида или пиоглитазона. В обеих группах лечения наблюдалось сопоставимое и достоверное снижение средних показателей HbA1c (p=0,0001) и гликемии натощак (p<0,05) по сравнению с исходными уровнями. Комбинированная терапия метформин + глимепирид приводила к более быстрому, чем метформин + пиоглитазон, снижению уровня HbA1c (p<0,05) и достижению уровня HbA1с ≤7% (медиана 80–90 дней против 140–150 дней, p=0,024).

Nauck и соавт. показали, что ежедневное применение 4 мг глимепирида так же эффективно снижало уровень НbА1с у людей, ранее принимавших метформин, как и лираглутид в дозировке 1,2 или 1,8 мг ежедневно [8]. Помимо этого, глимепирид однозначно продемонстрировал одинаковую гипогликемизирующую эффективность в сравнении со всеми зарегистрированными ингибиторами ДПП-4 при их добавлении к монотерапии метформином на фоне недостаточного гликемического контроля [14]. Более того, терапия глимепиридом обеспечивала точно такую же надежность гликемического контроля в течение 2 лет наблюдений, что и представители класса ингибиторов ДПП-4 как у лиц более молодого, так и более старшего возраста.

Пациенты, не достигшие хорошего гликемического контроля при приеме нескольких ПСП, нуждаются в добавлении инъекций инсулина [16]. Из всех препаратов группы СМ только глимепирид одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) для совместной терапии с инсулином. Ряд исследований продемонстрировал уменьшение необходимой суточной дозы инсулина при присоединении к терапии глимепирида [16–19]. В 24-недельном исследовании пациентам с избыточным весом и неадекватным гликемическим контролем на фоне максимальной дозы препарата из группы СМ добавляли инъекции инсулина и сравнивали с эффективностью терапии инсулином плюс плацебо [18]. Пациенты были рандомизированы в группы получавших инсулин и глимепирид 6 мг/сут или инсулин и плацебо. Доза инсулина титровалась до достижения уровня глюкозы в плазме натощак 100–120 мг/дл. В обеих группах были отмечены сходные уровни НbА1с и глюкозы в плазме натощак к концу исследования. Однако в группе, получавшей инсулин и глимепирид, требовались меньшие дозы инсулина (48 и 78 ЕД в день соответственно) и снижение гликемии было более быстрым, чем в группе инсулина плюс плацебо [19]. Еще в одном исследовании, в которое были включены 695 пациентов с плохим гликемическим контролем, оценивали безопасность и эффективность глимепирида в комбинации с инсулин-изофаном или инсулином гларгин. Пациенты были разделены на три группы: получавшие на ночь инсулин-изофан, получавшие гларгин на ночь или гларгин утром в течение 24 нед в дополнение к 3 мг глимепирида. Большее снижение уровня НbА1с было выявлено в группе, получавшей гларгин утром, по сравнению группами, получавшими инсулин-изофан (р=0,001) или гларгин на ночь (р=0,008). Риск ночной гипогликемии был ниже при терапии глимепиридом в комбинации с гларгином (вводимым утром и на ночь), чем в комбинации с инсулин-изофаном [20]. Следует подчеркнуть, что скорость достижения целевого гликемического контроля признается экспертами одним из наиболее значимых факторов, предопределяющих долгосрочный прогноз заболевания. Понимание необходимости качественной компенсации СД 2 типа отображено во всех современных алгоритмах управления СД 2 типа, учитывая убедительные доказательства отсроченной пользы, так называемого эффекта «благоприятного наследия» или «метаболической памяти». Современные требования к терапии СД 2 типа акцентируют целесообразность более интенсивного лечения больных с момента выявления заболевания, после постановки диагноза, учитывая значимость предшествующих доклинических стадий нарушения углеводного обмена и трудности своевременной диагностики. С этих позиций применение препаратов СМ, особенно в комбинации с метформином, может быть целесообразно у многих пациентов с СД 2 типа и даже предпочтительно по сравнению с другими препаратами. А если в качестве значимого фактора выбора принять финансовый аспект лечения или соотношение стоимость–эффект, то преимущества препаратов СМ практически неоспоримы.

Вместе с тем во многих исследованиях глимепирид показал высокую сердечную безопасность. В первую очередь это связано с тем, что, в отличие от других препаратов СМ, глимепирид сохраняет ишемическое прекондиционирование кардиальных миоцитов, защитный механизм которого отграничивает повреждения при ишемии. Ишемическое прекондиционирование – адаптивный феномен, который возникает в ответ на ишемическое событие и задерживает развитие инфаркта во время эпизода ишемии, что способствует отграничению тканевого повреждения [21, 22]. Данные исследований, проведенных на животных, показали меньшее влияние глимепирида на АТФ-зависимые калиевые каналы и коронарные сосуды по сравнению с глибенкламидом [23]. Также глимепирид в меньшей степени оказывает влияние на подъем сегмента ST и коронарную резистентность по сравнению с глибенкламидом и гликлазидом [24]. Таким образом, использование глимепирида у пациентов с сердечно-сосудистой патологией, возможно, более безопасно [21].

Общим недостатком препаратов СМ является повышенный риск гипогликемических событий как основного неблагоприятного побочного явления, поскольку их применение стимулирует секрецию инсулина независимо от уровня глюкозы плазмы крови. Частота и выраженность гипогликемий сильно варьирует в зависимости от применения конкретного препарата из группы СМ, а также намного чаще отмечается при наличии таких общепризнанных факторов риска, как пожилой возраст, длительный стаж СД, нарушенная функция почек и когнитивная дисфункция, при индивидуальной склонности к гипогликемиям. Так, в наиболее цитируемом проспективном исследовании UKPDS частота случаев тяжелых гипогликемий в группе, получающей терапию препаратами СМ, составила около 0,5% [25]. В исследовании ADOPT, изучавшем глибенкламид, метформин и росиглитазон в качестве монотерапии, около 30% испытуемых пациентов, получавших терапию глибенкламидом, сообщили о симптомах легкой гипогликемии в течение 5 лет исследования, но всего лишь у 0,6% были зафиксированы случаи тяжелой гипогликемии [26]. По данным последнего мета-анализа 22 специально отобранных исследований, гипогликемия при СД 2 типа, подтвержденная снижением уровня глюкозы крови менее 50–55 мг/ дл, наблюдалась у 10,1% больных, получавших лечение препаратами СМ, среди которых у 0,8% были клинически тяжелые эпизоды гипогликемических реакций. Вне всяких сомнений, возникновение гипогликемий является серьезным препятствием в достижении качественного гликемического контроля, что усугубляет тяжесть коморбидных состояний, увеличивая расходы на лечение и снижая качество жизни пациентов. Гипогликемические состояния обязательно должны находиться в фокусе внимания врача, их необходимо избегать и своевременно купировать. Тем не менее далеко не все препараты из класса СМ ассоциированы с одинаково высоким риском гипогликемий. Проведенные исследования доказали, что на фоне приема глимепирида риск развития гипогликемии в 6 раз ниже по сравнению с применением глибенкламида при сравнимой сахароснижающей эффективности. В 4-летнем популяционном исследовании было выявлено, что глимепирид вызывал меньше эпизодов гипогликемии по сравнению с глибенкламидом (6 против 38 эпизодов) [27]. Было показано, что глимепирид по сравнению с глибенкламидом статистически значимо меньше стимулирует секрецию инсулина, что объясняет более низкую частоту гипогликемий на фоне и после физической активности [28], однако риск гипогликемии возрастает при его совместном использовании с другими ПСП и инсулином. Таким образом, в рутинной клинической практике применение глимепирида связано с не очень высоким риском всех гипогликемических реакций, который может быть предварительно минимизирован определением индивидуальных целевых значений гликемии и выполнением рекомендаций по дробному питанию и дозированной физической активности. Кроме того, с позиции гипогликемических рисков, чрезвычайно важное значение приобретает доза используемого препарата класса СМ, увеличение которой до максимально разрешенной вызывает резкое повышение вариабельности уровней глюкозы крови и гипогликемических реакций. На современном этапе в отношении всех лекарственных препаратов группы СМ звучит призыв к ограничению максимальной дозировки. Рекомендовано среднедозовое применение абсолютно для всех представителей этого класса, что означает не более половины от максимально разрешенной дозы препарата. Огромным значением обладают образовательные активности и выполнение пациентами рекомендаций по самоконтролю гликемии в течение суток, что является неотъемлемой частью комплексного управления СД 2 типа. Следует соблюдать дополнительную осторожность у лиц старшего возраста, с патологией почек и сердечно-сосудистыми заболеваниями, где гипогликемии могут иметь наиболее неблагоприятные последствия или приводить к госпитализациям [29].

Другим нередким недостатком терапии препаратами СМ является потенциальное увеличение массы тела на фоне их длительного приема. Доступные на сегодняшний день инновационные лекарства, способные заменить препараты СМ, либо не влияют на массу тела, либо даже способствуют ее снижению, что, несомненно, важно для пациента. Имеются убедительные доказательства, что значительное снижение избыточной массы тела у пациентов с СД улучшает метаболический профиль, гликемический контроль и уровень НbА1с, замедляет прогрессию СД и необходимость интенсификации лечения [30]. Более того, на этом фоне снижается потребность в лекарственных препаратах, уменьшается риск сердечно-сосудистых осложнений и улучшается качество жизни [31]. Однако следует помнить, что у лиц с СД 2 типа снижение веса в первую очередь должно основываться на соблюдении диетических рекомендаций и изменении образа жизни. В то же время нет достоверных данных, что небольшое увеличение массы тела на фоне терапии определенными группами ПСП ассоциировано с худшими результатами по снижению уровня НbА1с при сравнении с лекарствами, не влияющими на массу тела или приводящими к ее снижению. Препараты из группы СМ по-прежнему признаются наиболее эффективными сахароснижающими агентами, когда-либо применявшимися для лечения СД 2 типа, и в связи с этим нет оснований считать, что увеличение веса на 1,5–2 кг при достижении целевой компенсации может ухудшать отдаленный прогноз. Тем не менее следует подчеркнуть, что когортные исследования последних лет убедительно показывают, что глимепирид нейтрален по отношению к динамике массы тела или может способствовать снижению веса. В одном исследовании вес уменьшился на 3 кг через 1–5 лет приема глимепирида, в то время как в другом исследовании лечение глимепиридом приводило к потере веса на 2,2 кг через 8 нед [32], подтверждая безопасность его применения у пациентов СД.

Резюмируя современные данные, можно с уверенностью говорить, что препараты СМ, применяющиеся в клинической практике более 60 лет, и на современном этапе сохраняют высокую гипогликемизирующую эффективность, легко комбинируются со всеми ПСП и инсулином, показывая синергизм в устранении патогенетических дефектов; хорошо переносятся, несмотря на наличие умеренного риска развития гипогликемических реакций, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек и пожилого возраста, а также больных, имеющих небольшой риск увеличения веса. Однако надо отметить, что ни один класс лекарственных средств, используемых для лечения СД, не является абсолютно безопасным, а в случае с препаратами СМ мы можем убедительно говорить о предсказуемости потенциальных побочных событий терапии и возможности их минимизировать. Как класс препараты СМ не повышают риск сердечно-сосудистых осложнений, а в лабораторных исследованиях глипизид и глимепирид не демонстрировали подавления защитных механизмов от ишемических событий. С учетом этого не следует избегать применения препаратов СМ в качестве дополнения к метформину или другим ПСП, поскольку многие пациенты могут улучшить гликемический контроль на фоне такой сочетанной терапии при минимальных неблагоприятных рисках. Конечно, применение препаратов СМ, как и других сахароснижающих агентов, возможно не у всех. В основном оно нежелательно у пожилых людей, с когнитивными нарушениями, тяжелой сердечно-сосудистой и почечной патологией. Задача лечащего врача – выявить пациентов, которым показана и оправдана терапия препаратами СМ. Начинать необходимо с назначения низких доз конкретных препаратов, затем возможна постепенная титрация дозы до субмаксимальных значений с учетом риска гипогликемических событий. Похожее заключение по пригодности препаратов СМ было опубликовано в недавнем отчете от Diabetes Care, авторы которого предположили, что «идеальный гипогликемический препарат должен быть легок в управлении, с минимальным риском развития побочных эффектов (не только гипогликемий), которые создают трудности в приверженности к терапии, недорог, достоверно эффективен и безопасен». По таким стандартам можно утверждать, что современные препараты СМ вполне соответствуют заявленным требованиям, хотя и остаются определенные недостатки, в связи с чем их не стоит назначать пожилым пациентам, живущим в одиночестве, имеющим неадекватное питание и недостаток семейной или социальной поддержки. Однако в целом препараты СМ сохраняют свою актуальность и «продолжают нам хорошо служить».