Антибиотик-ассоциированная диарея: вопросы терапевтической практики


А.А. Плоскирева

ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии», клинический отдел инфекционной патологии, г. Москва
Рассматриваются основы патогенеза и клиническое течение антибиотик-ассоциированной диареи (ААД) – одного из серьезных нежелательных явлений при проведении антибактериальной терапии. С повышенным риском ААД ассоциируется применение цефалоспоринов, клиндамицина или пенициллинов широкого спектра действия. В настоящее время в плане профилактики и терапии ААД ведущая роль принадлежит пробиотикам. Ключевым в терапевтической тактике при лечении больных, нуждающихся в антибактериальной терапии, является раннее, с начала применения антибиотиков, назначение пробиотиков. При этом необходимо руководствоваться знаниями о свойствах штаммов, входящих в пробиотический препарат, и назначать его в достаточной терапевтической дозировке в течение не менее 2–3 нед после окончания антибиотикотерапии. К числу хорошо изученных пробиотиков, доказавших свою эффективность в профилактике и терапии ААД, относят Bifidobacterium animalis, подвид lactis BB-12, и Lactobacillus acidophilus (LA-5). Данный пробиотический комплекс представлен в современном пробиотическом препарате Линекс Форте, каждая капсула которого содержит не менее 2×109 КОЕ живых лиофилизированных бактерий L.acidophilus (LA-5) и B. animalis (lactis BB-12).

Антибактериальные лекарственные средства настолько прочно вошли в современную терапевтическую практику, что она немыслима без их применения. Однако к назначению антибиотиков необходимо подходить обдуманно, помня о возможности развития нежелательных явлений, одним из которых может быть антибиотик-ассоциированная диарея (ААД). ААД – это как минимум 3 или более эпизодов неоформленного стула, развившихся на фоне применения антибактериальных препаратов в сроки до 4–8 нед после их отмены, если не выявлена другая причина диареи [1]. В литературе частота диагностики ААД варьируется в достаточно широких пределах: от 5 до 39% у взрослых [2, 3] и от 11 до 40% у детей [4–6].

Современная классификация ААД подразумевает ее разделение на два основных вида:

  • Идиопатическая ААД, являющаяся причиной 80% всех случаев диарей, ассоциированных с приемом антибактериальных средств. Согласно используемому статистическому рубрификатору МКБ-10 данный вид ААД классифицируется как К52.9 – неинфекционный гастроэнтерит и колит неуточненный.
  • Диарея, обусловленная инфекцией Clostridium difficile (псевдомембранозный колит). Согласно МКБ-10 клинический диагноз: А04.7 – энтероколит, вызванный C. difficile. Он относится к тяжелым инфекционным заболеваниям, приводящим к летальным исходам.

Данная классификация очень важна в терапевтической практике, т.к. отсутствие маркеров инфекции C. difficile у пациента не исключает у него антибиотик-ассоциированный характер диареи.

Патогенез развития идиопатической ААД и диареи, ассоциированной с инфекцией C. difficile, имеет схожий характер. Можно выделить три основных его компонента:

  • побочные эффекты собственно антибиотиков (аллергические, токсические, фармакологические);
  • осмотическая диарея в результате нарушения метаболизма желчных кислот и углеводов в кишечнике, в основном характерная для цефалоспоринов;
  • избыточный микробный рост условно-патогенной флоры в результате подавления облигатной интестинальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Механизм развития антибиотик-ассоциированной диареи представлен на рисунке.

При этом для развития диареи, ассоциированной с инфекцией C. difficile, вышеуказанные факторы должны сочетаться с наличием собственно возбудителя, продуцирующего экзотоксины, оказывающие цитопатогенное и энтеротоксическое действие [7]. Следует подчеркнуть, что нарушение микробиоценоза ЖКТ является одним из ведущих факторов, т.к. приводит к изменению структуры доминирования видов нормальной микрофлоры [8], нарушению жизненно важных функций микробиоты, таких как обеспечение короткоцепочечными жирными кислотами колоноцитов и участие в метаболизме желчных кислот [9, 10], что создает предпосылки для роста условно-патогенной флоры, в т.ч. Staphylococcus aureus и C. difficile инфекции [11–13].

В ряде зарубежных исследований было установлено, что риск ААД и C. difficile-ассоциированной диареи зависит от ряда факторов. В частности, проспективное исследование, проведенное в 5 шведских больницах в когорте из 2462 пациентов (в исследовании были учтены данные из разных отделений – инфекционных болезней, ортопедии, хирургии, гериатрии, нефрологии и внутренних болезней), показало, что самая высокая частота ААД регистрировалась в отделениях нефрологии и гериатрии (6,7 и 7,1% соответственно). При этом не было установлено влияние пола или возраста на риск развития ААД. Однако у коморбидных пациентов (сахарный диабет, злокачественные опухоли, хроническая почечная недостаточность и воспалительные заболевания кишечника), имеющих ≥2 из данных патологий, риск развития ААД значительно возрастал. При этом риск развития ААД у пациентов, получавших антибиотики в течение 3-х дней, был значительно ниже, чем у больных, получавших их в течение более длительного периода времени [3].

Также факторами риска развития ААД являются: возраст старше 70 лет, большая длительность пребывания в стационаре, наличие инвазивных вмешательств (в частности, проведение эндоскопических исследований, зондовое кормление), применение антацидов [2].

Если говорить о рисках развития ААД применительно к виду антибактериальной терапии (АБТ), то следует подчеркнуть, что практически все антибактериальные препараты, особенно активные в отношении анаэробов, способны вызывать это заболевание. Так, в приведенном выше исследовании было установлено, что терапия цефалоспоринами, клиндамицином или пенициллинами широкого спектра действия была ассоциирована с повышенным риском развития ААД [3].

Аналогичные данные были получены при применении ампициллина: развитие ААД было установлено в 5–10% случаев его применения; для цефалоспоринов данный показатель составил 10–25%. При этом лишь в 2–5% случаев была диагностирована ААД, связанная с использованием других антибиотиков, таких как тетрациклин, макролиды (эритромицин), нитрофурантоин, ко-тримоксазол, фторхинолоны, аминогликозиды (канамицин, гентамицин) [14].

По данным В.Т. Ивашкина и соавт., развитие ААД наблюдалось у 20–30% больных, получавших клиндамицин. При этом способ введения антибиотиков не играет особой роли. При пероральном приеме, помимо влияния на кишечную микрофлору, происходит их местное воздействие непосредственно на слизистую оболочку тонкой кишки; при парентеральном введении антибиотики воздействуют на микробиоценоз кишечника, выделяясь со слюной, желчью, секретами тонкой и толстой кишки. Существенно повышают риск ААД увеличение длительности АБТ и проведение повторных ее курсов, комбинации нескольких препаратов, а также использовании антибиотиков, выводящихся с желчью [15].

Клиническая картина ААД может варьироваться от незначительного быстро купирующегося интестинального дискомфорта до тяжелых форм диареи и колита, заканчивающихся летальным исходом. Основными клиническими симптомами ААД являются водянистая диарея, боли в животе, нередко носящие схваткообразный характер и уменьшающиеся после дефекации; в ряде случаев возможно повышение температуры тела, числа лейкоцитов. В копрограмме могут определяться лейкоциты, слизь, эритроциты. Развитие эксикоза сопровождается гипопротеинемией и вторичной экссудативной энтеропатией. Клинические формы ААД представлены в таблице.

В настоящее время в плане профилактики и терапии ААД, по данным большинства специалистов, ведущая роль принадлежит пробиотикам, уровень рекомендаций в отношении которых с позиций доказательной медицины самый высокий – А [16]. Проведенный за рубежом мета-анализ 25 рандомизированных контролируемых исследований с участием 2810 пациентов показал, что пробиотики значительно – на 57% – снижаются относительный риск ААД [17]. Эти данные были подтверждены и в других работах [18–21].

Клинические эффекты пробиотиков при ААД обусловлены целым рядом механизмов: продукция антимикробных субстанций (бактериоцинов, лизоцима, проглютамата, пероксида); конкурентное взаимодействие с патогенными и условно-патогенными микроорганизмами; синтез цитопротективных веществ (аргинин, глютамин, полиамины); снижение рН толстокишечного содержимого; стимуляция иммунного ответа (синтез sIgA, IgG, повышение синтеза цитокинов [интерлейкины 4 и 10], усиление фагоцитоза); стимуляция секреции муцина; подавление эпителиальной адгезии и транслокации патогенов; стимуляция апоптоза [1].

Ключевым в терапевтической тактике при лечении больных, нуждающихся в АБТ, является раннее, с начала применения антибиотиков, назначение пробиотиков. При этом руководствоваться необходимо знаниями о свойствах штаммов, входящих в пробиотический препарат, и назначать его в достаточной терапевтической дозировке в течение не менее 2–3 нед после окончания АБТ.

Bifidobacterium animalis, подвид lactis BB-12, и Lactobacillus acidophilus (LA-5) относятся к числу пробиотиков, которые показали свою эффективность в профилактике и терапии ААД. Данные штаммы бактерий являются частью нормальной кишечной микрофлоры человека, работают во всех отделах кишечника. Так, входе двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования была показана эффективность комплекса пробиотиков B. animalis subsp. lactis (BB-12) и L. acidophilus (LA-5) в профилактике ААД у 343 пациентов в течение 7 дней лечения антибиотиками и при последующем наблюдении: частота ААД в основной группе (пациенты, получавшие комплекс пробиотических штаммов) была достоверно ниже (10,8%) по сравнению с группой плацебо (15,56%). При этом в случае развития ААД у пациентов, в терапии которых использовались пробиотики, длительность диареи была достоверно меньше (2,32 сут) по сравнению с группой плацебо (4,58 сут). Также в группе плацебо частота тяжелой диареи была выше (96%), чем в основной группе (31,6%) [22].

В другом многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у взрослых пациентов, получавших в 7-дневный курс пероральной АБТ (цефадроксил, амоксициллин) и находившихся под наблюдением врача в течение 7 дней после окончания приема антибиотиков, применение пробиотических штаммов L. acidophilus (LA-5) и B. lactis (BB- 12) сопровождалось снижением относительного риска ААД, продолжительности и выраженности диареи. В данном исследовании показан благоприятный профиль безопасности этого пробиотического комплекса: не было зарегистрировано ни одного серьезного нежелательного явления, в 2% случае в основной группе были диагностированы несерьезные побочные эффекты [23].

Данный пробиотический комплекс представлен в современном пробитическом препарате Линекс® Форте, каждая капсула которого содержит не менее 2×109 КОЕ живых лиофилизированных бактерий L. acidophilus (LA-5) и B. animalis subsp. lactis (BB-12). Линекс® Форте может быть назначен как с целью защиты микрофлоры кишечника от негативного влияния антибиотиков и профилактики ААД, так и для коррекции микробиоценоза и лечения ААД. Для профилактики ААД прием препарата нужно начинать с первого дня приема антибиотиков по 1 капсуле 1 раз в день независимо от возраста пациента. Для лечения ААД препарат назначают в следующих дозах: детям с рождения до 2 лет – по 1 капсуле 1 раз в день, детям от 2 до 12 лет – по 1 капсуле 1–2 раза в день, детям старше 12 лет и взрослым – по 1 капсуле 2–3 раза в день в зависимости от выраженности симптомов. Нужно обращать внимание пациента на то, что необходимо соблюдать 3-часовой интервал между приемом антибиотика и пробиотика.

Таким образом, необходимость использования антибактериальных препаратов в клинической практике и сопряженный с ней риск негативного влияния на микроэкологическую среду организма человека диктуют необходимость включения в состав комплексной терапии пробиотических лекарственных средств, эффективность которых подтверждается научными данными. Ключевым в тактике ведения пациентов, получающих АБТ, является раннее, с момента назначения антибиотика, применение пробиотиков с изученным штаммовым составом в достаточной терапевтической дозе продолжительным (до 2–3 нед после окончания терапии) курсом.


Литература


  1. Горелов А.В., Усенко Д.В. Современные подходы к профилактике антибиотико-ассоциированной диареи у детей. Consilium Medicum. 2005;2. Приложение по педиатрии.
  2. McFarland L.V. Epidemiology, risk factors and treatments for antibiotic-associated diarrhea. Dig. Dis. 1998;16:292–307.
  3. Wiström J., Norrby S.R., Myhre E.B., Eriksson S., Granström G., Lagergren L., Englund G., Nord C.E., Svenungsson B. Frequency of antibiotic-associated diarrhea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study. J. Antimicrob. Chemother. 2001;47:43–50.
  4. Elstner C.L., Lindsay A.N., Book L.S., Matsen J.M. Lack of relationship of Clostridium difficile to antibiotic-associated diarrhoea in children. Pediatr. Inf. Dis. 1983;2:364–6.
  5. Turck D., Bernet J.P., Marx J., Kempf H., Giard P., Walbaum O., Lacombe A., Rembert F., Toursel F., Bernasconi P., Gottrand F., McFarland L.V., Bloch K. Incidence and risk factors of oral antibiotic-associated diarrhea in an outpatient pediatric population. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2003;37:22–6.
  6. Kotowska M., Albrecht P., Szajewska H. Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea in children: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Aliment. Pharmacol. Ther. 2005;21:583–90.
  7. Лобзин Ю.В., Захаренко С.М., Иванов Г.А. Современные представления об инфекции Clostridium difficile. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2002;3(4):200–32.
  8. Плоскирева А.А., Горелов А.В. Системный подход к оценке микробиоценоза желудочно-кишечного тракта при острых кишечных инфекциях у детей. Современные проблемы науки и образования. 2015;5. URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=22040 (дата обращения: 17.04.2016).
  9. Beaugerie L., Petit J.C. Microbial-gut interactions in health and disease. Antibiotic-associated diarrhea. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2004;18:337–52.
  10. Clausen M.R., Bonnen H., Tvede M., Mortensen P.B. Colonic fermentation to short-chain fatty acids is decreased in antibiotic-associated diarrhea. Gastroenterology. 1991;101:1497–504.
  11. Asha N.J., Tompkins D., Wlilcox M.H. Comparative analysis of prevalence, risk factors, and molecular epidemiology of antibiotic-associated diarrhea due to Clostridium difficile, Clostridium perfringens and Staphylococcus aureus. J. Clin. Microbiol. 2006;44:2785–91.
  12. Hogenauer C., Langner C., Beubler E. Klebsiella oxytoca as a causative organism of antibiotic-associated hemorrhagic colitis. N. Engl. J. Med. 2006;355:2418–26.
  13. Hogenauer C., Hammer H.F., Krejs G.J., Reisinger E.C. Mechanisms and management of antibiotic-associated diarrhea. Clin. Infect. Dis. 1998;27:702–10.
  14. Thomas M.R., Litin S.C., Osmon D.R., Corr A.P., Weaver A.L., Lohse C.M. Lack of effect of Lactobacillus GG on antibiotic-associated diarrhea: a randomized, placebo-controlled trial. Mayo Clin. Proc. 2001;76:883–9.
  15. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Синдром диареи. М.: ГЭОТАР-Медицина, 2000. 135 с.
  16. Floch M.H. Recommendations for Probiotic Use in Humans – 2014 Update. Pharmaceuticals. (Basel) 2014;7(10):999–1007.
  17. McFarland L.V. Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic-associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile disease. Am. J. Gastroenterol. 2006;101:812–22.
  18. D’Souza A.L., Rajkumar C., Cooke J., Bulpitt C.J. Probiotics in prevention of antibiotic-associated diarrhoea: meta-analysis. Br. Med. J. 2002;324:1361–4.
  19. Cremonini F., Di Caro S., Nista E.C., Bartolozzi F., Capelli G., Gasbarrini G., Gasbarrini А. Meta-analysis: the effect of probiotic administration on antibiotic-associated diarrhoea. Aliment Pharmacol. Ther. 2002;16:1461–7.
  20. Szajewska H., Mrukowicz J. Meta-analysis: non-pathogenic yeast Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhea. Aliment Pharmacol. Ther. 2005;22:365–72.
  21. Hawrelak J.A., Whitten D.L., Myers S.P. Is Lactobacillus rhamnosus GG effective in preventing the onset of antibiotic-associated diarrhoea: a systematic review. Digestion. 2005;72:51–6.
  22. Bhalla A. Randomized placebo-controlled, double blind, multicentric trial on efficacy and safety of providac techsules (Lactobacillus Acidophilus LA-5 and Bifidobacterium BB-12) for prevention of antibiotic-associated diarrhea in Indian patients
  23. Chatterjee S., Kar P., Das T., Ray S., Gangulyt S., Rajendiran C., Mitra M. Randomised placebo-controlled double blind multicentric trial on efficacy and safety of Lactobacillus acidophilus LA-5 and Bifidobacterium BB-12 for prevention of antibiotic-associated diarrhoea. J. Assoc. Physicians. India. 2013;61(10):708–12.


Об авторах / Для корреспонденции


Плоскирева Антонина Александровна, к.м.н., доцент, старший научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии Роспотребнадзора». Адрес: 111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а. Телефон: (495) 672-11-58.
E-mail: antonina@ploskireva.com


Похожие статьи


Бионика Медиа