Акромегалия – хроническое заболевание, обусловленное гиперпродукцией передней долей гипофиза соматотропного гормона (СТГ) и гепатоцитами инсулинподобного фактора роста-1 (ИФР-1), выполняющего роль эндокринного посредника действия СТГ [5]. Одним из клинических проявлений акромегалии является артериальная гипертензия (АГ). Частота ее у пациентов с акромегалией, исходя из относительной редкости заболевания (50–70 больных на 1 млн населения) и, как следствие, невозможности получить достаточный объем наблюдений, точно не установлена. По данным отдельных сообщений, она колеблется от 25 до 50% [1, 3].

Генез АГ и ее клинические особенности при акромегалии до настоящего времени также изучены недостаточно. Высказано предположение, что в ее происхождении возможная роль принадлежит активации симпатоадреналовой системы. Наряду с этим установлен факт задержки натрия и воды у данной категории больных за счет стимулирующего влияния СТГ на натриевый насос почечных канальцев в дистальных отделах нефронов [5]. Указывается также на традиционную роль выявляемой у больных акромегалией инсулинорезистентности [2]. Также не исключается участие эндотелиальной дисфункции с одновременным изменением тонуса сосудистой стенки за счет негативного влияния СТГ на продукцию оксида азота [4].

Казалось бы, степень АГ должна в первую очередь определяться повышением продукции СТГ в период активности акромегалии. Однако выяснилось, что степень повышения артериального давления (АД) при акромегалии теснее коррелирует не с уровнем СТГ, а с возрастом больного и длительностью заболевания [1]. В единичных исследованиях с использованием суточного мониторирования АД (СМАД) у больных акромегалией с АГ выявлен факт изменения суточного профиля АД в виде недостаточного снижения АД в ночные часы (профиль «нон-диппер») или усугубления гипертензии в это время суток (профиль «найт-пикер»). По мнению исследователей, данный факт может быть свидетельством активации тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы у этих больных [3]. Неожиданным оказалось обнаружение измененного суточного профиля АД у больных акромегалией как в активной фазе заболевания, так и в период клинической ремиссии. Однако выяснилось, что во время ремиссии уровни СТГ и ИФР-1 все-таки превышают верхние границы нормы [6].

Малочисленность исследований и разноречивость полученных данных, а также предположительный характер трактовки ряда полученных результатов диктуют целесообразность дальнейших исследований АГ при акромегалии, тем более что авторы имеющихся работ едины во мнении, что наличие АГ вносит существенный вклад в формирование акромегалической кардиомиопатии.

Цель работы: уточнить частоту АГ у больных акромегалией, охарактеризовать их суточный профиль АД, включая влияние активности и длительности заболевания.

МАТЕРИАЛы И МЕТОДЫ

Обследованы 46 пациентов (21 мужчина и 25 женщин) с диагнозом «акромегалия в активной фазе», которые были госпитализированы в нейроэндокринологическое отделение Нижегородской областной клинической больницы им. Н.А. Семашко. Возраст больных варьировал от 29 до 68 лет, средний возраст составлял 58,7 года. По данным анамнеза длительность акромегалии колебалась от 5 до 20 лет, средняя длительность составляла 8,6 года. Все пациенты получали консервативную терапию аналогами соматостатина в дозе от 20 до 40 мг 1 раз в 28 дней. Диагноз акромегалии ставился на основании клинических данных, результатов магнитно-резонансной томографии головного мозга, подтверждающих наличие аденомы гипофиза, лабораторных данных (повышенные уровни СТГ и ИФР-1).

Группу сравнения составили 34 пациента с эссенциальной АГ, сопоставимые по возрасту и степени АГ с основной группой.

Всем больным было выполнено СМАД с помощью портативного автоматического монитора «BPLab» (ООО «Петр Телегин», г. Н. Новгород). Измерения АД проводились в автоматическом режиме с интервалом 15 мин в период бодрствования (c 7.00 до 23.00) и 30 мин в ночные часы (с 23.00 до 7.00). За 7 дней до СМАД были отменены антигипертензивные препараты. Исследование считалось достоверным, если число успешных измерений АД (индекс валидности) в течение суток превышало 85%.

При анализе показателей СМАД определяли среднеарифметические значения систолического и диастолического АД в дневные (САДд, ДАДд) и ночные (САДн, ДАДн) часы, среднее пульсовое АД (ПАД) за сутки. Пороговыми уровнями АД считали днем 135/85 мм рт. ст., а ночью 120/70 мм рт. ст.

Циркадный ритм оценивался по суточному индексу (СИ) САД и ДАД, отражающему степень ночного снижения АД по отношению к дневному. Значения СИ интерпретировали в отношении больных следующим образом: «дипперы» (СИ 10–20%) – пациенты с адекватным ночным снижением АД; «нон-дипперы» (СИ 0–10%) – пациенты с недостаточным ночным снижением АД; «найт-пикеры» (СИ <0%) – пациенты с ночной АГ; «гипер-дипперы» (СИ>20%) – пациенты с чрезмерным падением АД в ночное время.

Для количественной оценки величины «нагрузки давлением» использовали индекс времени (ИВ) САД и ДАД. Показатель ИВ определяется как процент времени, в течение которого величины АД превышают нормальные значения. Нормальным считается ИВ менее 15%. ИВ за сутки >50% или >30% в течение дня или ночи был характерен для стойкой АГ.

Анализировали вариабельность САД и ДАД в дневные и ночные часы путем вычисления стандартного отклонения АД от средних значений. При этом вариабельность считалась повышенной, если было превышено хотя бы одно из критических значений: для САД – 15/15 мм рт. ст. (день/ночь), для ДАД – 14/12 мм рт. ст. (день/ночь).

Показатели утренней динамики АД оценивались по величине и скорости утреннего подъема САД и ДАД.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью Statistica 6.0. Характер распределения оценивался с помощью критерия Шапиро–Уилка. В случае нормального распределения результаты представлены в виде M±sd, при распределении, отличном от нормального, данные представлены в виде медианы, 25-го и 75-го процентелей. О достоверности межгрупповых различий судили по U-критерию Манна–Уитни. Анализ корреляционных взаимоотношений между исследуемыми показателями осуществлялся с помощью критерия Спирмена. Различия считались достоверными при значениях р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

При оценке данных СМАД АГ зарегистрирована у 33 из 46 обследованных пациентов с акромегалией, т.е. примерно у 2/3 больных. Данные СМАД в дневные и ночные часы у пациентов с акромегалией и эссенциальной АГ представлены в табл. 1, 2 соответственно.

Из табл. 1 следует, что АГ у пациентов с акромегалией в дневные часы носит систоло-диастолический характер. Характерным для нее явился повышенный ИВ времени САД – 67 [53; 72]% и ДАД – 58 [48; 67]%. При СМАД у больных эссенциальной АГ без акромегалии также выявлена систоло-диастолическая АГ. Однако, хотя уровни среднего САД и ДАД в обеих группах были сопоставимы, ИВ САД и ДАД, вариабельность САД и ДАД у пациентов с акромегалией и АГ были статистически значимо выше по сравнению с группой больных эссенциальной АГ.

Анализ данных СМАД в ночное время выявил, что показатели средних САД и ДАД, ИВ САД и ДАД, вариабельности ДАД у пациентов с акромегалией, имеющих АГ, оказались статистически значимо выше по сравнению с остальными группами. Однако ночная вариабельность САД оказалась достоверно выше у пациентов с эссенциальной АГ.

Таким образом, у больных акромегалией АГ носит систоло-диастолический характер в течение всех суток, и, кроме того, у них независимо от времени суток повышены как ИВ САД и ДАД, так и вариабельность САД и ДАД.

Уровень ПАД считается практически важным с позиций прямой связи его повышенных значений с частотой сердечно-сосудистых осложнений. По нашим данным, ПАД у пациентов с акромегалией и АГ составило 57 [54; 59] мм рт. ст. При сравнении уровня ПАД у пациентов с АГ как с акромегалией, так и без нее различий отмечено не было, т.е. на величину ПАД прежде всего влиял сам уровень АД.

В клинической практике важна оценка показателей утренней динамики АД, таких как величина утреннего подъема САД и ДАД, т.к. установлено, что именно на эти часы приходится большинство сосудистых катастроф. Данные обследованных нами пациентов представлены в табл. 3.

Из табл. 3 следует, что показатели утренней динамики АД у пациентов с акромегалией и АГ были выше по сравнению с остальными группами. Однако для скорости утреннего подъема САД и ДАД значимо важнее оказался сам факт существования акромегалии, независимо от наличия АГ. Можно предположить, что это связано с особой активацией симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем в ранние утренние часы у данных больных.

При оценке суточного профиля АД у пациентов с акромегалией было выявлено его нарушение, независимо от наличия АГ, в виде преобладания «нон-дипперов» по САД – 56% при наличии АГ и 52% – среди нормотензивных пациентов, по ДАД – 52 и 47% соответственно; профиль «найт-пикер» по САД и ДАД при наличии АГ встречался в 38 и 34% случаев соответственно, а у нормотензивных пациентов в 15 и 16%; «дипперы» по САД и ДАД при наличии АГ составили 6 и 10%, среди этой категории больных в 4% случаев встречался также «гипер-диппер» профиль по ДАД. Среди пациентов с акромегалией и нормальным АД по количество «дипперов» по САД составило 33%, а по ДАД – 37%. В группе пациентов с эссенциальной АГ без акромегалии преобладал «диппер»-профиль АД как по САД, так и по ДАД: 84 и 90% соответственно.

Подобные нарушения суточного профиля АД у больных акромегалией, возможно, также связаны с высокой степенью активации симпатоадреналовой системы. Установлено, что избыток СТГ ведет к нарушению циркадной секреции катехоламинов, приводящей к изменению суточного профиля АД [3].

Проведенный нами в группе больных акромегалией корреляционный анализ показателей СМАД позволил выявить ряд корреляционных связей. Так, при оценке влияния возраста на параметры СМАД у больных акромегалией с АГ получена прямая корреляция со средним уровнем ДАД в дневные часы (r=0,51, p=0,006) и отмечена обратная связь со степенью ночного снижения САД (r=-0,34, p=0,01). Кроме того, у больных акромегалией и АГ выявлен ряд положительных корреляционных связей меду длительностью акромегалии и показателями СМАД, такими как среднее САДн (r=0,37, p=0,01), среднее ДАДн (r=0,43, p=0,002), ИВ САДн (r=0,35, p=0,03), ИВ ДАДн (r=0,31, p=0,01), величина утреннего подъема САД (r=-0,53, p=0,001). Таким образом, для пациентов с длительной акромегалией типичным является преобладание ночной АГ.

Нами были изучены корреляционные связи ИФР-1 со следующими показателями СМАД (табл. 4): ИВ САД днем и ночью, ИВ ДАД днем и ночью. Также обнаружена прямая связь с уровнем ПАД и обратная – со степенью ночного снижения САД. Уровень СТГ достоверно коррелировал со значениями ИВ САДд и ИВ САДн (r=0,46, p=0,008 и r=0,57, p=0,0006 соответственно), а также с уровнем ПАД (r=0,52, p=0,001). Полученные корреляции достоверно свидетельствуют о влиянии активности акромегалии на характер АГ.

ВЫВОДЫ

По данным СМАД, у 2/3 больных акромегалией регистрируется систоло-диастолическая АГ. Она характеризуется увеличением ИВ САД и ДАД и их вариабельностью, независимо от времени суток, а также повышением скорости и величины утреннего подъема АД.

Длительность акромегалии у больных влияет в основном на средние уровни САД и ДАД.

У больных акромегалией с нормальными показателями АД также определяется нарушение его суточного профиля в виде преобладания среди пациентов «нон-дипперов» и «найт-пикеров».

Активность акромегалии сказывается на параметрах СМАД в виде недостаточного снижения АД ночью, а также ночной гипертензии, роста ИВ САД и ДАД, роста ПАД.

СМАД целесообразно проводить всем больным акромегалией с целью регистрации наличия АГ, объективизации уровня АД и его суточной динамики, выбора и контроля антигипертензивной терапии.