В повседневной практике терапевты часто используют термин «бронхообструктивный синдром» (БОС), или «синдром бронхиальной обструкции». Необходимо отметить, что этот термин описывает лишь форму патологии, но не является диагнозом. «Маска» БОС скрывает множество нозологических форм и патологических состояний, которые встречаются в разных областях медицины, особенно среди пациентов с острой и хронической легочной патологией, расстройствами гемодинамики в большом и малом круге кровообращения, респираторными инфекциями. Анализ разнообразных клинических исследований показывает, что БОС является весьма трудной диагностической проблемой, объединяющей гетерогенную группу заболеваний с разнообразными факторами риска, прогнозом и терапией. Руководствуясь принципом «Кто хорошо диагностирует, тот хорошо и лечит» (от лат. Qui bene diagnoscit, bene curat), мы постарались по-новому оценить важность диагностических маркеров и обоснованной лечебной доктрины, задав себе простой клинический вопрос: «Что необходимо для того, чтобы хорошая диагностика сочеталась с эффективной терапией?». Ответом на вопрос явились наши рассуждения, которые мы постарались изложить в виде понятных клинических алгоритмов.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ И КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА БРОНХООБСТРУКТИВНОГО СИНДРОМА

Для верификации болезненного состояния очень важно правильно сформулировать его ключевые признаки (диагностические маркеры). Нами были проанализированы разнообразные определения БОС, данные различными авторами публикаций в период с 2000 г. по 2016 г., что позволило предложить наиболее полную синтаксическую конструкцию.

БОС – состояние (симптомокомплекс), связанное с нарушением бронхиальной проходимости функционального или органического происхождения, проявляющее себя клинической триадой: приступообразным кашлем (продуктивным или нет), экспираторной одышкой и приступами удушья.

Клиническая картина БОС весьма разнообразна, это объясняет многоступенчатость и разветвленность диагностических алгоритмов. Принято выделять разнообразные классификационные формы БОС:

• по клинической картине: латентная и с выраженной клинической картиной;
• по течению: острый (<1 1="" 3="" 3="" 8="">8 нед);
• выраженность обструкции: легкая (60%<объем форсированного выхода в 1-ю с [ОФВ1]<80%), среднетяжелая (40%<ОФВ1<60%), тяжелая (ОФВ1<40%);
• степень воздушной ловушки (после пробы с бронхолитиком): умеренная (0,5<ОФВ1/форсированный показатель жизненной емкости легких [ФЖЕЛ]<0,7), выраженная (ОФВ1/ФЖЕЛ <0,5).

Длительное время в научных публикациях и медицинских учебниках постулировалось наличие 7 основных вариантных форм БОС, основанных на причинном факторе [1]:

• спастический – наиболее часто встречаемый вариант БОС (>70% всех случаев), в развитии которого лежит бронхоспазм из-за дисфункции в системах контроля тонуса бронхов;
• воспалительный – механизм обусловлен отеком, инфильтрацией воздухоносных путей, гиперемией оболочки бронхов;
• дискринический – наблюдается при избыточной стимуляции ферментов бокаловидных клеток и желез слоя бронхов, приводящей к ухудшению свойств мокроты, нарушениям функции образования слизи и мукоцилиарного транспорта;
• дискинетический – бронхиальная проходимость нарушена за счет врожденного недоразвития мембранозной части трахеи и бронхов, способствующих закрытию их просвета при вдохе;
• эмфизематозный – сопровождается спаданием (коллапсом) мелких бронхов из-за снижения и утраты легкими эластичности;
• гемодинамический – возникает вторично на фоне нарушений гемодинамики малого круга: при гипертензии пре- и посткапилляров, застое в бронхиальных венах и при гипертоническом кризе в малом круге кровообращения;
• гиперосмолярный – наблюдается при уменьшении оводненности слизистых оболочек бронхов (вдыхание холодного воздуха), когда высокая осмотическая концентрация на поверхности клеток вызывает раздражение рецепторов и бронхоспазм.

Такое деление представлялось ясным и логичным с теоретических позиций, но оказалось трудным и малопонятным в реальной клинической практике. Практикующие специалисты испытывали серьезные затруднения в обосновании (доказательствах) конкретной вариантной формы БОС, что приводило к назначению необоснованной лекарственной терапии с развитием большого числа осложнений.

Новая парадигма знаний о БОС связана с представлениями о фенотипе болезни. Для правильного понимания определения «парадигма» приведем ниже объяснение, данное этому понятию Томасом Куном: «Парадигма (от греч. пαράδειγμα – пример, модель, образец) – совокупность фундаментальных научных установок, представлений и терминов, принимаемая и разделяемая научным сообществом и объединяющая большинство его членов» [2]. «Главное в парадигме, – подчеркивал Т. Кун, – это образцы исследовательской деятельности, ориентируясь на которые ученый решает конкретные задачи. Через образцы он усваивает приемы и методы деятельности, обеспечивающие успешные решения задач. Задавая определенное видение мира, парадигма определяет, какие задачи допустимы, а какие не имеют смысла. Одновременно она ориентирует ученого на выбор средств и методов решения допустимых задач».

Такая концепция позволила сформулировать представления о фенотипе болезни как характерной черте или комбинация таких черт, которые описывают различия между пациентами, связанные с клинически значимыми исходами, а именно: симптомами, обострениями, ответом на терапию, скоростью прогрессирования заболевания, смертью [3].

На основании данных литературы и собственных наблюдений нами были выделены следующие фенотипы БОС, развитию и формированию которых послужили те или иные причины:

1. Инфекционный (воспалительный):
   • вирусная инфекция;
   • бактериальное воспаление в бронхах и бронхиолах.
2. Аллергический (спастический):
   • спазм;
   • аллергическое воспаление бронхиальных структур с преобладанием спастических явлений над воспалительными.
3. Обтурационный (препятствие):
   • инородное тело в просвете бронха;
   • сдавление бронха извне (опухоль).
4. Гемодинамический (циркуляция):
   • явления гемодинамического застоя в легких вследствие сердечной недостаточности;
   • нарушения циркуляции крови вследствие изменения сердечного выброса при поражении левого желудочка.

Интерес представляла встречаемость различных фенотипов БОС во врачебной практике. С этой целью мы провели ретроспективный анализ встречаемости различных фенотипов БОС в практике врачей Москвы и Московской области в период с 2010 г. по 2016 г. по данным 2654 медицинских карт, установивший наиболее часто встречающиеся фенотипы: инфекционный (46%) и аллергический (34%) (рисунок). Фенотипирование пациентов БОС позволило нам адаптировать лечебную парадигму, предложить более эффективные алгоритмы медикаментозной и немедикаментозной терапии.

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АЛГОРИТМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИОННОГО ФЕНОТИПА БРОНХООБСТРУКТИВНОГО СИНДРОМА

Необходимо отметить тот факт, что наиболее часто инфекционный фенотип БОС развивается при вирусной инфекции, часто шутливо называемой в повседневной врачебной практике словом «простуда». Однако «простуда» не является шуткой. Впервые определение простуды как самостоятельного заболевания было дано Бенджамином Франклином в 1773 г. в работе «Подсказки относительно того, что называется простудой». «Простуда, – писал Б. Франклин, – сопровождается насморком и слезотечением, першением в горле, кашлем, высокой температурой тела, слабостью и разбитостью, ломотой в мышцах и суставах. Простуда может передаваться от человека к человеку» [4].

Современное определение простуды как «острого инфекционного заболевания, ведущей причиной которого являются риновирусы или коронавирусы, с обязательным поражением верхних дыхательных путей, в т.ч. носа, горла, придаточных пазух носа, слуховых труб, трахеи, гортани и бронхов» принято в 2006 г. и вошло в анналы известных энциклопедических изданий [5]. Анализ многочисленных случаев простуды выявляет факт ее неоднородности. В доминирующем числе случаев (>75%) она сопровождается приступообразным кашлем (продуктивным или непродуктивным), экспираторной одышкой и приступами удушья. Фактически возможно говорить о простуде с БОС (простуда + БОС) и простуде без БОС (простуда - БОС). Более того, анализ данных Национальной медицинской библиотеки с 1950 г. по август 2004 г. всех рандомизированных исследований о простуде, кашле, обструкции дыхательных путей, проведенный S. Sidney и соавт., убедительно продемонстрировал, что у пациентов с острой респираторной инфекцией, проявляющей себя продуктивным или непродуктивным кашлем длительностью не более 3 нед, должен быть установлен диагноз острого бронхита, если отсутствуют клинические и рентгенологические доказательства пневмонии, приступа бронхиальной астмы (БА) или обострения хронической обструктивной болезни легких [6–7]. Таким образом, между простудой + БОС и острым бронхитом возможно поставить знак равенства. Встречаемость такой патологии в повседневной врачебной практике у пациентов, не имеющих установленного диагноза легочного заболевания, превышает 86% всех случаев [8]. В таких ситуациях лечебная доктрина должна быть основана на противовирусных препаратах, бронхолитиках и амброксоловых муколитиках. В случае пациентов, у которых БОС развивается из-за бактериального воспаления в бронхах и бронхиолах (также инфекционный фенотип), необходимо думать о сочетании хронического бронхита и БОС [9]. Очевидно, что лечебная парадигма в этом случае принципиально отлична от лечения острого бронхита и включает в себя антибактериальную терапию, бронхолитики и муколитики тиоловой группы.

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АЛГОРИТМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО ФЕНОТИПА БРОНХООБСТРУКТИВНОГО СИНДРОМА

Развитие аллергического фенотипа БОС обусловлено спазмом или аллергическим воспалением бронхиальных структур с преобладанием спастических явлений над воспалительными. Наиболее ярко это проявляется у пациентов с БА. У таких пациентов механизмы БОС напрямую связаны с аллергическим воспалением и являются его следствием.

Спазм гладкой мускулатуры и гиперсекреция слизи происходят в результате воздействия таких триггерных факторов, как аллергены, поллютанты, инфекция дыхательных путей. Ответной реакцией на такое воздействие является выделение медиаторов воспаления, которые раздражают окончания n. vagus и способствуют выделению ацетилхолина, активирующего мускариновые холинорецепторы. Активация данных рецепторов вызывает холинергическую бронхоконстрикцию и гиперсекрецию бронхиальной слизи. При этом также возникает резкое полнокровие сосудов микроциркуляторного русла в стенке бронхов и отмечается повышение их проницаемости. Все это приводит к отеку слизистой оболочки и подслизистого слоя бронхов, инфильтрации их тучными клетками, базофилами, эозинофилами, лимфоцитами и плазмоцитами [10].

Приступообразность бронхиальной обструкции и ее клинических проявлений в виде кашля и экспираторной одышки, а также обратимость симптоматики при адекватной терапии – характерные отличительные признаки БА. Частота приступов определяет тяжесть БА и объем терапии. Компенсация БОС – основной показатель контроля БА [11]. В таких случаях лечебная доктрина должна быть основана на назначении ингаляционных глюкокортикостероидов, бронхолитиках и муколитиках амброксоловой группы.

СОВРЕМЕННАЯ ПАРАДИГМА БРОХОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ БРОНХООБСТРУКТИВНОГО СИНДРОМА

Универсальная лечебная доктрина БОС, независимо от этиологии, требует от практикующего специалиста принятия неотложных мер по ликвидации бронхиальной обструкции путем воздействия на обратимый ее компонент. Важно, что обратимость бронхиальной обструкции определяется выраженностью гиперреактивности бронхов. Гиперреактивность бронхов определяется как реакция бронхов на различные химические, физические или фармакологические раздражители, когда бронхоспазм развивается в ответ на воздействие, не вызывающее такой реакции у здоровых лиц. Чем выше гиперреактивность бронхов и длительность экспозиции провокационного агента, тем тяжелее и опаснее для жизни пациента протекает БОС. В таких случаях особое внимание следует уделять способам доставки лекарственных средств в дыхательные пути. Правилом является создание аэрозоля с высокой респирабильной фракцией (размером частиц от 1 до 5 мкм) [12].

В современной терапии БОС существуют высокоэффективные способы доставки лекарственных средств непосредственно в бронхи. Такую технологию называют ингаляционной небулайзерной (от лат. nebula – туман) терапией. Характерной ее чертой является высокая доля (>70%) частиц респирабельной фракции, способных легко достигать рецепторной зоны в мелких бронхах и быстро купировать бронхиальную обструкцию. Неоспоримыми преимуществами ингаляционной терапии являются: 1. эффективное создание высоких концентраций; 2. незначительная концентрация препарата в крови; 3. быстрое начало действия препаратов; 4. возможность коррекции дозы; 5. минимум системных побочных эффектов.

Несмотря на различия в механизмах действия бронходилататоров, все они способны быстро устранять спазм мускулатуры бронхов и облегчать прохождение воздуха в легкие. Современные бронхолитики возможно разделить на: 1. β2-агонисты короткого и длительного действия; 2. холинолитики короткого и длительного действия; 3. комбинированные бронхолитические препараты [13].

Ингаляционные β2-агонисты короткого действия

Эта группа включает 2 селективных β2-агониста – сальбутамол и фенотерол. Достоинствами этих препаратов является быстрый (через 3–5 мин) и выраженный бронхолитический эффект. Продолжительность действия препаратов невелика, составляет от 4 до 6 ч, поэтому их относят к группе короткодействующих. Очевидно, что при необходимости эффективного контроля просвета бронхов в течение 24 ч необходимо совершать от 4 до 6 ингаляций β2-агонистов короткого действия в сут. Однако, как и любые β2-агонисты, препараты этой группы обладают большим количеством побочных эффектов, особенно при частом (более 4 раз/ сут) их использовании. Одним из серьезных побочных действий β2-агонистов является тремор. Тремор чаще отмечается у пациентов пожилого и старческого возраста. Нередко наблюдается тахикардия – либо в результате прямого действия на β-адренорецепторы предсердий, либо под влиянием рефлекторного ответа вследствие периферической вазодилатации через β2-рецепторы. Особое внимание следует обращать на удлинение интервала Q-T, сопряженное с риском внезапной смерти у пациентов с кардиоваскулярной патологией. Более редкими и менее выраженными осложнениями являются гипокалиемия, гипоксемия и раздражительность. Кроме того, β2-агонистам короткого действия свойственно явление тахифилаксии – быстрое снижение лечебного эффекта при повторном применении лекарственных препаратов [14].

Тем не менее, в экстренных случаях для купирования острого бронхоспазма допустимо использовать препарат Фенотерол-натив в высоких дозах.

Ингаляционные М-холинолитики короткого действия

Основным представителем данной группы является ипратропия бромид (ипратропий) – короткодействующий антихолинергический препарат, обладающий выраженным бронхолитическим эффектом. Механизм бронхолитического действия ипратропия обусловлен блокадой мускариновых холинорецепторов, в результате чего подавляется рефлекторное сужение бронхов и снижается тонус блуждающего нерва. Позитивные эффекты ипратропия многогранны. Они выражаются в снижении чувствительности кашлевых рецепторов, изменении секреции вязкой мокроты, уменьшении потребления кислорода дыхательными мышцами. К числу положительных особенностей ипратропия бромида (Ипратропиум-натив) относится средняя продолжительность действия (6–8 ч) и относительно низкий риск кардиоваскулярных осложнений по сравнению с β2-агонистами короткого действия [15].

При длительно протекающем БОС, а также для профилактики обострений оправдано и обосновано применение длительнодействующего М-холинолитика тиотропиума бромида (Тиотропиум-натив).

Комбинированные бронхолитические препараты

Основным представителем короткодействующих комбинированных бронхолитических препаратов является комбинация ипратропия 20 мкг и фенотерола 50 мкг, получившая самое широкое распространение в терапии БОС. Считаем необходимым отметить ряд особенностей такой комбинации.

Во-первых, ипратропий обладает действием пре­имущественно в проксимальных отделах бронхов, тогда как селективный β2-агонист фенотерол преимущественно действует на дистальные отделы бронхиального дерева. Это приводит к двойному эффекту бронходилатации, возможности уменьшения дозы каждого препарата до минимальной терапевтической. Важно, что это устраняет возможность сторонних нежелательных явлений.

Во-вторых, оба вещества имеют одинаковое агрегатное состояние (водные растворы), что позволяет создавать высокую респирабильную фракцию в ходе небулайзерной терапии, а значит, эффективно и быстро купировать БОС. В качестве хорошего примера такой комбинации выступает препарат Ипратерол-натив, раствор для небулайзера, производимый отечественной компанией «Натива». Сравнение генерического препарата компании «Натива» Ипратерол-натив и оригинального препарата Беродуал показало, что незначительное различие по составу вспомогательных веществ (бензалкония хлорид заменен на натрия бензоат) не влияет на бронхолитические свойства и агрегатное состояние, а значит, не ограничивает возможности его применения в широкой терапевтической практике [16].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Универсальная лечебная доктрина БОС основана на сочетании ингаляционных β2-агонистов с антихолинергическим препаратом. Важно отметить, что высокая доказанная эффективность существует как для группы короткодействующей комбинации, так и для пролонгированных лекарств. По нашему мнению, оптимальным бронхолитическим эффектом для пациентов БОС имеет выбор фиксированной комбинации ипратропия 20 мкг и фенотерола 50 мкг. Имеющийся синергизм действия компонентов на скорость наступ­ления эффекта и выраженность бронхолитического ответа обеспечивает быстрое купирование явлений БОС даже у пациентов с тяжелым течением заболевания. Кроме того, в терапевтических дозах комбинация ипратропия с фенотеролом не имеет побочных и сторонних эффектов даже у пациентов с коморбидной сердечно-сосудистой патологией.

Доказательства сопоставимости качественных и количественных характеристик в совокупности с результатами эквивалентности in vivo являются обоснованными аргументами в пользу того, что российские ингаляционные генерические препараты (Ипратропиум-натив, Ипратерол-натив, Тиотропиум-натив, компания «Натива») способны у пациентов БОС обеспечивать такую же клиническую эффективность и профиль безопасности, как и оригинальные препараты.