О фармакологических взаимодействиях магния с антибиотиками и дефиците магния, возникающем в результате антибиотикотерапии


О.А. Громова, И.Ю. Торшин, В.С. Моисеев, М.А. Сорокина

1 ФГБОУ ВО «Ивановская государственная медицинская академия», кафедра фармакологии, г. Иваново 2 ФГБОУ ВО «Московский физико-технический институт (государственный университет)», кафедра интеллектуальных систем, г. Долгопрудный 3 ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», кафедра терапии, г. Москва
Между ионами магния и определенными антибиотиками (прежде всего, аминогликозидами и фторхинолонами) существуют антагонистические взаимодействия. Во-первых, антибиотикотерапия вызывает сильнейшие потери магния организмом, что обуславливает необходимость назначения магниевых препаратов. Во-вторых, ионы магния несколько снижают эффективность фторхинолонов и аминогликозидов за счет комплексообразования. Поэтому раздельный прием антибиотиков и препаратов магния способен повысить и эффективность, и безопасность антибиотикотерапии.

Ряд фармакологических средств (антибиотики, противоопухолевые препараты, иммунодепрессанты [1]) нарушают абсорбцию магния за счет воздействия на его почечную фильтрацию [2]. Большая часть магния (более 65%) фильтруется в почках и реабсорбируется в петле Генле, особенно в ее толстой восходящей ветви. Реабсорбция магния в петле Генле зависит от потенциала клеточных мембран и интенсивности обмена ионов хлорида и натрия.

Эти процессы, к сожалению, весьма чувствительны к воздействию ксенобиотических молекул, к которым относится подавляющее большинство лекарственных средств. Поэтому выраженная гипомагниемия часто наблюдается у пациентов, принимающих не только петлевые диуретики и осмотические вещества [3], но и другие виды фармацевтических препаратов, прежде всего антибиотики [4].

В настоящей статье представлены результаты систематического анализа фармакологических взаимодействий магния и антибиотиков. Последовательно рассматриваются антибактериальные эффекты магния, воздействие ионов магния на эффективность антибиотиков, антибиотики и другие препараты, вызывающие потери магния, в т.ч. аминогликозиды и фторхинолоны.

АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ МАГНИЯ

Ионы магния характеризуются антибактериальной активностью против стафилококков в стационарной фазе, т.к. разрушают мембранные оболочки золотистого стафилококка (рис. 1). В отличие от Staphylococcus aureus ионы магния не оказывают воздействия на кишечную палочку и сенную палочку [5].

Антибактериальные свойства магния были показаны в модели имплантат-ассоциированной метициллин-резистивной инфекции S. aureus [6]. Антибактериальная эффективность металлических дисков из магния и титана (контроль) анализировалась после культивирования S. aureus в течение 6, 12 и 24 ч. Через 24 ч на поверхности Mg-дисков отмечены самые низкие уровни колонизации, и достоверно установлена бактерицидная эффективность магния по сравнению с титаном (р=0,01; рис. 2).

ВОЗДЕЙСТВИЕ ИОНОВ МАГНИЯ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИБИОТИКОВ

Показано влияние ионов кальция и магния на восприимчивость Pseudomonas к тетрациклину, гентамицину, полимиксину В и карбенициллину. Ионы кальция и магния увеличивают минимальные ингибирующие концентрации (МИК) тетрациклина, гентамицина, полимиксина и карбенициллина для 13 видов Pseudomonas [7]. Сочетание кальция и магния привело к увеличению МИК гентамицина.

Комплексообразование магния с фторхинолонами влияет на их антибактериальные свойства. Спектроскопия ядерного магнитного резонанса позволила локализовать Mg-связывающие сайты фторхинолонов между кетоновой и карбоксильной группами. Сродство магния к фторхинолонам коррелировало с их антимикробными свойствами против кишечной палочки и золотистого стафилококка [8].

Например, антацид, содержащий гидроксиды магния и алюминия, существенно влияет на всасывание и элиминацию пефлоксацина у здоровых добровольцев. В рандомизированном перекрестном исследовании каждый участник получал 400 мг пефлоксацина внутрь с добавлением или без добавления антацида. Совместное применение с антацидными средствами вызвало снижение уровней пефлоксацина в плазме и в моче. Площадь под кривой «концентрация–время» значительно уменьшилась (р<0,001), что указывает на нарушение всасывания пефлоксацина из желудочно-кишечного тракта. Относительная биодоступность пефлоксацина при комбинации с антацидом составила 44% от биодоступности без антацидов. Период полужизни пефлоксацина был значительно короче после его совместного приема с антацидом. Таким образом, чтобы обеспечить достаточную терапевтическую эффективность фторхинолонов, их следует принимать по крайней мере за 2 ч до приема антацидов [9]. Все эти результаты указывают на необходимость как можно более длительного перерыва между приемами препаратов магния и антибиотиков.

АНТИБИОТИКИ И ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ, ВЫЗЫВАЮЩИЕ ПОТЕРИ МАГНИЯ

Антибиотики зачастую проявляют нефротоксичные и, в каком-то смысле, кардиотоксичные свойства. Во многом эти эффекты обусловлены именно потерями магния, которые возникают даже при однократном приеме антибиотиков. Так, гипомагниемия и нефротоксичность стимулируются приемом аминогикозида амфотерицина [10]. Фторхинолоны повышают риск фатальной аритмии «пируэт» (torsades de pointes) [11]; макролиды усугуб­ляют гипокалиемию, гипомагниемию, брадикардию и удлинение QT на ЭКГ [12].

Из нежелательных эффектов антибиотикотерапии, специфически ассоциированных именно с потерями магния, следует выделить синдром «длинного QT», характеризующийся наследственным или приобретенным удлинением интервала QT на ЭКГ, которое существенно повышает риск желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков. Удлинение QT стимулируется антиаритмиками классов IA и III, антибиотиками (макролиды и фторхинолоны), антидепрессантами (особенно трициклическими), нейролептиками (галоперидол и фенотиазины) и др. [13].

Медикаментозная гипомагниемия по большей части происходит вследствие потери магния с мочой за счет усиления почечного клиренса. Магний-выводящие лекарства требуют достаточно частой проверки концентраций магния в плазме крови и эритроцитах [14]. Практически более приемлемым является профилактическое назначение препаратов магния на основе органических солей для профилактики гипомагниемии и истощения магниевого депо организма. К антибиотикам, вызывающим наиболее сильные потери магния, относятся аминогликозиды и фторхинолоны.

ГЕНТАМИЦИН И ДРУГИЕ АМИНОГЛИКОЗИДЫ

Гипомагнеземия является частым осложнением терапии аминогликозидами, т.к. повсеместно используемые терапевтические дозы этих антибиотиков вызывают гипомагниемию более чем у 30% пациентов. Больные, не получающие дотаций магния, имеют высокий риск развития гипомагнеземии [15].

В эксперименте эффекты аминогликозидов гентамицина, неомицина и тобрамицина на экскрецию кальция и магния были сопоставимы, в то время как нефротоксичное действие было наибольшим у неомицина и наименьшим – у тобрамицина [16]. Терапия гентамицином ассоциирована с симптоматическими гипомагниемией, гипокальциемией и гипокалиемией. Установлена достоверная корреляция между кумулятивной дозой гентамицина и сывороточной концентрацией Mg (р<0,05), а также между кумулятивной дозой гентамицина и почечной экскрецией Mg (r=0,89; р<0,01) [17].

Нефротоксичность гентамицина значительно усиливалась недостатком магния в диете: повреждения почек и смертность были более выражеными [18]. И наоборот, достаточная обеспеченность пищевым магнием оказывает защитное действие, предупреждая развитие острой почечной недостаточности после введения гентамицина внутримышечно (20 мг/кг). Гистологические исследования показали, что наименее тяжелая патология почечной ткани имела место у крыс, получавших диету с нормальным и высоким содержанием магния [19].

Гипомагнеземия, ассоциированная с применением гентамицина, вызывает гиперальдостеронизм и канальцевую токсичность, что делает необходимым постоянный контроль уровней магния, кальция и калия в сыворотке [20]. Гентамицин, известный своим нефротоксичным действием, стимулирует немедленную экскрецию кальция и магния с мочой. В эксперименте гентамицин (40 мг/кг) вводился в течение 7 сут. В течение 6 ч после введения он стимулировал значительную гиперкальциурию (14-кратное увеличение по сравнению с контролем) и гипермагнезурию (увеличение в 10 раз; рис. 3). Даже однократное введение гентамицина (в дозе 40 мг/кг) индуцировало значительные кальцеурию и магнезурию.

Клиническая практика многократно подтверждает, что аминогликозиды отрицательно влияют на почечный гомеостаз магния. Например, в исследовании пациентов с кистозным фиброзом (n=24; 9–19 лет) участники были госпитализированы из-за обострения легочных симптомов, вызванных синегнойной палочкой. Больные получали аминогликозид амикацин и цефалоспорин цефтазидим в течение 14 сут. Не было отмечено достоверных изменений уровней креатинина, мочевины, натрия, калия и кальция в плазме. Однако терапия антибиотиками значительно снизила концентрацию магния в плазме крови – с 0,77 (95% доверительный интервал [ДИ] 0,74–0,81) до 0,73 ммоль/л (95% ДИ 0,71–0,75). Параллельно отмечено увеличение фракционной экскреции магния с мочой – с 0,057 (95% ДИ 0,049–0,72) до 0,072 (95% ДИ 0,063–0,111) ммоль/л и общей экскреции магния – с 30,7 (95% ДИ 26–38) до 39 (95% ДИ 31–49) ммоль/л. Таким образом, аминогликозидная терапия стимулирует развитие гипомагниемии даже при отсутствии значительного возрастания уровней креатинина или мочевины (что указывало бы на выраженные нарушения функции почек) [21].

Терапия амфотерицином связана с повышенной экскреции магния с мочой вследствие нарушения его канальцевой реабсорбции. Применение амфотерицина у пациентов с системными грибковыми инфекциями (n=10, 30–68 лет) привело к формированию гипомагнеземии на 2-й неделе терапии после сравнительно небольших кумулятивных дозы амфотерицина В (~210 мг). Прекращение терапии амфотерицином возвращало уровни магния к наблюдаемым до лечения [22].

Гентамицин, используемый в стандартных клинических дозировках, стимулирует немедленное выведение кальция и магния с мочой. Перед началом исследования здоровые добровольцы получали диету с содержанием кальция 400 мг/сут и натрия 2300 мг/ сут в течение 1-й нед. Затем гентамицин (5 мг/кг) вводился внутривенно в течение 30 мин. Фракционная экскреция кальция с мочой выросла с 1,8±0,5 до 6,8±1,4% (р <0,01), а фракционная экскреция магния – с 3,4±0,8 до 11,8±6,4% (р=0,03). Гентамицин не вызывал изменений в почечной экскреции натрия, калия или фосфат-аниона [23].

Гипомагнеземия представляет собой повсеместное осложнение лечения больных с тяжелыми ожоговыми травмами. Это связано, в частности, с тем, что терапия аминогликозидами вызывает резкое увеличение почечной экскреции магния, что и способствует формированию гипомагниемии. Гипомагнеземия при лечении тобрамицином была ассоциирована с потерями калия, невосполнимыми при использовании одних препаратов калия. В то же время гипокалиемию удалось значительно скомпенсировать посредством использования препаратов магния [24].

Фундаментальные исследования позволили установить молекулярные механизмы, связывающие прием аминогликозидов с потерями магния. Резкое увеличение экскреции Ca2+ и Mg2+ сопровождалось достоверным повышением экспрессии генов, кодирующих белки транспорта Ca2+ и Mg2+ в дистальных извитых канальцах – TRPV5 (175±3%), TRPV6 (170±4%), TRPM6 (156±4%) и кальбиндин-D28k (174±3%; во всех случаях р<0,05 по сравнению с контролем). Повышение экспрессии этих генов наблюдалось в течение всех 7 дней инъекций гентамицина [25].

Результаты иммунофлуоресцентного анализа подтвердили, что уровни соответствующих белков-транспортеров также увеличены в течение 7-дневного курса гентамицина. Установлено достоверное повышение уровней кальбиндина-D28k (202±5% от контроля; p<0,05), TRPV5 (194±4% от контроля) и белка-транспортера магния TRPM6 (178±4% от контроля; р<0,05; рис. 4).

ФТОРХИНОЛОНЫ

Фторхинолоны ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин и гемифлоксацин широко используются для лечения различных видов бактериальных инфекций. К побочным эффектам фторхинолонов относят развитие судорог [26] и удлинение QT, особенно у пациентов с некорригированной гипокалиемией или гипомагниемией.

Одним из тяжелых последствий антибиотикотерапии фторхинолонами является разрушение структуры соединительной ткани. Курсовая антибиотикотерапия с использованием фторхинолонов может вызывать поражение ахилловых сухожилий (тендинит и даже разрывы), особенно у пациентов с низкой обеспеченностью магнием [27].

В экспериментальном исследовании собаки получали ципрофлоксацин (30 или 200 мг/кг) или плацебо перорально в течение 5 дней. Иммуногистохимическое определение уровней коллагена I, эластина, фибронектина и интегрина показало значительное снижение содержания всех этих белков, формирующих соединительную ткань. Например, уровень коллагена-I в сухожилиях (в произвольных денситометрических единицах) дозозависимо снижался с 3190±217 (контроль) до 1890±468 (30 мг/кг ципрофлоксацина) и 1695±135 (200 мг/кг ципрофлоксацина). У магний-дефицитных собак содержание коллагена-I составило 2053±491 ед.

Относительное содержание других белков в сухожилиях получавших ципрофлоксацин собак (30 мг/кг) также снижалось: эластина – на 73%, фибронектина – на 88%, β1-интегрина – на 96% [28]. Известно, что магний принимает активное участие в синтезе белков и гиалоуронановой основы соединительной ткани [29]. Поэтому приводимые выше данные подтверждают гипотезу о том, что токсическое воздействие фторхинолонов на соединительнотканные структуры может в значительной мере быть обусловлено магний-антагонистическим эффектом этих антибактериальных агентов [28].

В экспериментах с культурой хондроцитов удаление ионов Mg2+ из питательной среды клеток и добавление антибиотиков фторхинолонового ряда вызывает уменьшение адсорбции хондроцитов к коллагену-II, нарушение образования актиновых волокон и угнетение деления клеток. Эти изменения в структуре внеклеточного матрикса частично объясняют поражения, наблюдаемые в суставном хряще после введения фторхинолона [30].

В эксперименте на крысах эффекты лечения фторхинолоном и дефицита магния были особенно выражены, если терапия (курс 28 дней) проводилась в раннем возрасте (5 нед после рождения). В конце эксперимента был установлен тяжелый дефицит магния (0,33±0,12 против 0,97±0,08 ммоль/л в контроле). Повреждения хряща (рубцы и эрозии суставной поверхности, кластеры хондроцитов в пределах бесклеточных областей хрящевого матрикса и сохраняющиеся «расселины») были обнаружены в коленных суставах 70% взрослых крыс (9 мес), если терапия проводилась в возрасте 5 нед [31].

Применение фторхинолонов на фоне дефицита магния в эксперименте приводит к некрозу клеток развивающихся конечностей и к осаждению неструктурированного материала в межклеточном пространстве. Спарфлоксацин, темафлоксацин, ципрофлоксацин в дозах 60 и 100 мг/л тормозили развитие конечностей, особенно в магний-дефицитной среде (<10 32="" p="">

В эксперименте пероральное введение даже разовой дозы офлоксацина (300, 600 или 1200 мг/кг) в возрасте 5 нед было достаточным, чтобы вызвать грубые структурные дефекты хряща. Изменения, наблюдаемые на ультраструктурном уровне, указывают на поразительное сходство эффектов дефицита магния с эффектами разовой дозы офлоксацина (рис. 5). Хинолоновая артропатия, вероятно, обусловлена формированием нерастворимых хелатов магния и, таким образом, дефицита функционально доступного магния в суставном хряще [33].

Типичные ультраструктурные повреждения хряща при фторхинолоновой артропатии включали: 1) пучкообразные агрегаты на поверхности и в цитоплазме хондроцитов, 2) отделение клеточной мембраны от матрикса и некротирующихся хондроцитов, 3) разрушение внеклеточного матрикса, 4) набухание митохондрий. Возникновение некроза в клетках среднего слоя хряща, по-видимому, является важным для объяснения наблюдаемых изменений матрикса. Некроз сопровождался отчетливым уплотнением клеток перед их фрагментацией. Эти результаты гистологически подтверждают то, что применение фторхинолонов и низкая обеспеченность организма магнием вызывают практически неразличимые схожие патологические изменения ткани хряща [33].

Дефицит магния в хряще, возникающий при приеме фторхинолонов, ухудшает взаимодействия хондроцитов с внеклеточным матриксом, опосредованные, в частности, магний-зависимыми β1-интегринами. После однократного перорального приема офлоксацина экспрессия интегринов была достоверно снижена в непосредственной близости от мест поражений хряща. При магний-дефицитной диете ультраструктурные повреждения (образование расщелин, нарушения структуры коллагеновых волокон, осаждение фибронектина в хрящевом матриксе, снижение содержания гликозаминогликанов и др.) были весьма похожи на эффекты фторхинолона, хотя изменения в экспрессии интегрина были менее выражены [34].

По данным скрининга 2000 пациентов многопрофильных стационаров 7 регионов России антибиотикотерапия проводилась 638 пациентам 18–83 лет и сочеталась с гипомагнеземией (в плазме крови менее 0,8 ммоль/л, диапазон 0,55–0,68 ммоль/л; в эритроцитах менее 1,52 ммоль/л, диапазон 1,45–1,52 ммоль/л) у больных, получающих аминогликозиды и фторхинолоны, в 100% случаев, цефалоспорины – в 82% и пенициллины – в 70% [35]. При рекомендации коррекции дефицита магния (для сопровождения антибиотикотерапии назначались препараты органического магния Магне В6, Магне В6 Форте в дозе 5 мг/кг/веса в сут в течение 1 мес) значения концентрации магния в плазме крови поднимались у пациентов до уровня 0,7–0,96 ммоль/л, а в эритроцитах – до 1,52–1,68 ммоль/л.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Между ионами магния и определенными антибиотиками (прежде всего, аминогликозидами и фторхинолонами) существуют антагонистические взаимодействия. Во-первых, антибиотикотерапия вызывает сильнейшие потери магния организмом, что обуславливает необходимость назначения магниевых препаратов. Во-вторых, ионы магния несколько снижают эффективность фторхинолонов и аминогликозидов за счет комплексообразования. Поэтому раздельный прием антибиотиков и препаратов магния повысит и эффективность, и безопасность антибиотикотерапии. Коррекция магниевого дефицита при антибиотикотерапии препаратом Магне В6 в таблетках (магния лактат, 48 мг элементного магния + пиридоксин 5 мг) и растворе (магния лактат, магния пидолат, 100 мг элементного магния + пиридоксин 10 мг) и препаратом Магне В6 Форте в таблетках (магния цитрат, 100 мг элементного магния + пиридоксин 10 мг) может быть решением проблемы магниевого дефицита при антибиотикотерапии.


Литература


  1. June C.H., Thompson C.B., Kennedy M.S., Nims J., Thomas E.D. Profound hypomagnesemia and renal magnesium wasting associated with the use of cyclosporine for marrow transplantation. Transplantation. 1985;39(6):620–4.
  2. Quamme G.A. Renal handling of magnesium: drug and hormone interactions. Magnesium. 1986;5(5–6):248–72.
  3. Zumkley H., Losse H., Spieker C., Zidek W. Effects of drugs on magnesium requirements. Magnesium. 1987;6(1):12–7.
  4. Campo S., Breda E., Di Girolamo M. Hypomagnesaemia on antibiotic therapy. Postgrad. Med. J. 1988;64(750):336–7.
  5. Xie Y., Yang L. Calcium and Magnesium Ions Are Membrane-Active against Stationary-Phase Staphylococcus aureus with High Specificity. Sci. Rep. 2016;6:20628.
  6. Li Y., Liu G., Zhai Z., Liu L., Li H., Yang K., Tan L., Wan P., Liu X., Ouyang Z., Yu Z., Tang T., Zhu Z., Qu X., Dai K. Antibacterial properties of magnesium in vitro and in an in vivo model of implant-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection. Antimicrob. Agents Chemother. 2014;58(12):7586–91.
  7. D’amato R.F., Thornsberry C., Baker C.N., Kirven L.A. Effect of calcium and magnesium ions on the susceptibility of Pseudomonas species to tetracycline, gentamicin polymyxin B, and carbenicillin. Antimicrob. Agents Chemother. 1975;7(5):596–600.
  8. Lecomte S., Baron M.H., Chenon M.T., Coupry C., Moreau N.J. Effect of magnesium complexation by fluoroquinolones on their antibacterial properties. Antimicrob. Agents Chemother. 1994;38(12):2810–6.
  9. Jaehde U., Sorgel F., Stephan U., Schunack W. Effect of an antacid containing magnesium and aluminum on absorption, metabolism, and mechanism of renal elimination of pefloxacin in humans. Antimicrob. Agents Chemother. 1994;38(5):1129–33.
  10. Wade R.L., Chaudhari P., Natoli J.L., Taylor R.J., Nathanson B.H., Horn D.L. Nephrotoxicity and other adverse events among inpatients receiving liposomal amphotericin B or amphotericin B lipid complex. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2013;76(3):361–7.
  11. Abo-Salem E., Fowler J.C., Attari M., Cox C.D., Perez-Verdia A., Panikkath R., Nugent K. Antibiotic-induced cardiac arrhythmias. Cardiovasc. Ther. 2014;32(1):19-25.
  12. Cervin A., Wallwork B. Efficacy and safety of long-term antibiotics (macrolides) for the treatment of chronic rhinosinusitis. Curr. Allergy Asthma Rep. 2014;14(3):416.
  13. Ayad R.F., Assar M.D., Simpson L., Garner J.B., Schussler J.M. Causes and management of drug-induced long QT syndrome. Proc. (Bayl. Univ. Med. Cent.). 2010;23(3):250–5.
  14. Kawamura Y. Drugs affecting serum magnesium concentration. Clin. Calcium. 2012;22(8):1211–6.
  15. Zaloga G.P., Chernow B., Pock A., Wood B., Zaritsky A., Zucker A. Hypomagnesemia is a common complication of aminoglycoside therapy. Surg. Gynecol. Obstet. 1984;158(6):561–5.
  16. Garland H.O., Birdsey T.J., Davidge C.G., McLaughlin J.T., Oakes L.M., Smith A.J, Harpur E.S. Effects of gentamicin, neomycin and tobramycin on renal calcium and magnesium handling in two rat strains. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1994;21(2):109–15.
  17. Kes P., Reiner Z. Symptomatic hypomagnesemia associated with gentamicin therapy. Magnes Trace Elem. 1990;9(1):54–60.
  18. Rankin L.I., Krous H., Fryer A.W., Whang R. Enhancement of gentamicin nephrotoxicity by magnesium depletion in the rat. Miner. Electrolyte Metab. 1984;10(3):199–203.
  19. Wong N.L., Magil A.B., Dirks J.H. Effect of magnesium diet in gentamicin-induced acute renal failure in rats. Nephron. 1989;51(1):84–8.
  20. Nanji A.A., Denegri J.F. Hypomagnesemia associated with gentamicin therapy. Drug Intell. Clin. Pharm. 1984;18(7–8):596–8.
  21. von Vigier R.O., Truttmann A.C., Zindler-Schmocker K., Bettinelli A., Aebischer C.C., Wermuth B., Bianchetti M.G. Aminoglycosides and renal magnesium homeostasis in humans. Nephrol. Dial. Transplant. 2000;15(6):822–6.
  22. Barton C.H., Pahl M., Vaziri N.D., Cesario T. Renal magnesium wasting associated with amphotericin B therapy. Am. J. Med. 1984;77(3):471–4.
  23. Elliott C., Newman N., Madan A. Gentamicin effects on urinary electrolyte excretion in healthy subjects. Clin. Pharmacol. Ther. 2000;67(1):16–21.
  24. Cunningham J.J., Anbar R.D., Crawford J.D. Hypomagnesemia: a multifactorial complication of treatment of patients with severe burn trauma. JPEN J. Parenter. Enteral. Nutr. 1987;11(4):364–7.
  25. Lee C.T., Chen H.C., Ng H.Y., Lai L.W., Lien Y.H. Renal adaptation to gentamicin-induced mineral loss. Am. J. Nephrol. 2012;35(3):279–86.
  26. Kushner J.M., Peckman H.J., Snyder C.R. Seizures associated with fluoroquinolones. Ann. Pharmacother. 2001;35(10):1194–8.
  27. Stahlmann R., Lode H. Safety considerations of fluoroquinolones in the elderly: an update. Drugs Aging. 2010;27(3):193–209.
  28. Shakibaei M., de Souza P., van Sickle D., Stahlmann R. Biochemical changes in Achilles tendon from juvenile dogs after treatment with ciprofloxacin or feeding a magnesium-deficient diet. Arch. Toxicol. 2001;75(6):369–74.
  29. Торшин И.Ю., Громова О.А. Молекулярные механизмы магния и дисплазии соединительной ткани. РМЖ. 2008;4:263–9.
  30. Egerbacher M., Wolfesberger B., Walter I., Seirberl G. Integrins mediate the effects of quinolones and magnesium deficiency on cultured rat chondrocytes. Eur. J. Cell. Biol. 1999;78(6):391–7.
  31. Forster C., Schwabe R., Lozo E., Zippel U., Vormann J., Gunther T., Merker H.J., Stahlmann R. Quinolone-induced arthropathy: exposure of magnesium-deficient aged rats or immature rats, mineral concentrations in target tissues and pharmacokinetics. Arch. Toxicol. 1997;72(1):26–32.
  32. Forster C., Rucker M., Shakibaei M., Baumann-Wilschke I., Vormann J., Stahlmann R. Effects of fluoroquinolones and magnesium deficiency in murine limb bud cultures. Arch. Toxicol. 1998;72(7):411–9.
  33. Shakibaei M., Kociok K., Forster C., Vormann J., Gunther T., Stahlmann R., Merker H.J. Comparative evaluation of ultrastructural changes in articular cartilage of ofloxacin-treated and magnesium-deficient immature rats. Toxicol. Pathol. 1996;24(5):580–7.
  34. Forster C., Kociok K., Shakibaei M., Merker H.J., Vormann J., Gunther T., Stahlmann R. Integrins on joint cartilage chondrocytes and alterations by ofloxacin or magnesium deficiency in immature rats. Arch. Toxicol. 1996;70(5):261–70.
  35. Громова О.А., Калачева А.Г., Торшин И.Ю. и др. Недостаточность магния – достоверный фактор риска коморбидных состояний: результаты крупномасштабного скрининга магниевого статуса в регионах России. Фарматека. 2013;6:116–29.


Об авторах / Для корреспонденции


Ольга Алексеевна Громова, д.м.н., профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Ивановская государственная медицинская академия». Адрес: 153012, г. Иваново, Шереметевский пр., д. 8. Тел.: (4932) 41-65-25. E-mail: unesco.gromova@gmail.com

Иван Юрьевич Торшин, к.ф-м.н., доцент кафедры интеллектуальных систем ФГБОУ ВО «Московский физико-технический институт (государственный университет)». Адрес: 141701, Московская обл., г. Долгопрудный, Институтский пер., 9. Тел.: (499) 135-24-89

Валентин Сергеевич Моисеев, академик РАН, д.м.н., профессор, зав. кафедрой терапии ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов». Адрес: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 8. Тел.: (495) 433-27-94

Мария Андреевна Сорокина, ординатор кафедры терапии ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов». Адрес: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 8. Тел.: (495) 433-27-94


Похожие статьи


Бионика Медиа