Такие разные сартаны. Место кандесартана


И.И. Шапошник

ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет», кафедра пропедевтики внутренних болезней, г. Челябинск
В обзорной статье излагаются современные данные о сартанах – одном из основных классов препаратов, используемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний в сочетании с поражениями головного мозга, почек, метаболическими нарушениями. Наряду с общими свойствами сартанов, приводятся сведения об отличительных особенностях каждого из них, что позволяет индивидуализировать лечение больных в зависимости от клинической ситуации. Убедительно доказано, что нежелательные явления при применении сартанов сопоставимы с плацебо. Особое внимание в статье уделено кандесартану как препарату, имеющему наиболее длительный (более суток) период действия и достаточную доказательную базу.

Одной из основных групп препаратов, широко применяемых для лечения многих заболеваний внутренних органов, являются блокаторы ангио­тензиновых рецепторов (БРА), или сартаны. Данный класс препаратов снижает активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путем блокады специфических рецепторов, взаимодействующих с ангиотензином II (AT II), который является мощнейшим вазоконстриктором. БРА воздействуют в основном на рецепторы 1 типа (АТ1-рецепторы), вследствие чего при их применении возникает вазодилатация, тормозится рост и пролиферация гладкомышечных клеток в сосудистой стенке, снижается выработка альдостерона, катехоламинов и эндотелина-1, стимулируется натрийурез.

В настоящее время в клинической практике широко используют 8 сартанов: лозартан, валсартан, кандесартан, эпросартан, телмисартан, ирбесартан, олмесартан и азилсартан. Между тем далеко не всегда ясно, какому из сартанов отдать предпочтение в той или иной клинической ситуации. Это обусловлено тем, что, наряду с целым рядом общих свойств всех БРА, именуемых так называемым «класс-эффектом», каждый из них имеет и свои отличительные черты. Так, некоторые БРА взаимодействуют с ангиотензиновыми рецепторами конкурентно (лозартан, эпросартан), часть – подвергается пресистемному метаболизму для получения активной формы (лозартан, кандесартан), что в условиях нарушенного печеночно-почечного метаболизма может создавать различные концентрации препарата в крови у тех или иных пациентов [1]. Индивидуальные особенности каждого из сартанов диктуют их выбор в различных клинических ситуациях. Наиболее ярко данное положение может быть продемонстрировано при применении БРА у больных с артериальной гипертензией (АГ) и хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Так, если все сартаны имеют в своих показаниях АГ, то при ХСН могут быть применены только 3 из них: лозартан, валсартан и кандесартан [2].

ОБЩИЕ СВОЙСТВА БРА (КЛАСС-ЭФФЕКТ)

Важнейшие клинические эффекты сартанов показаны в ряде крупных рандомизированных клинических исследований – LIFE, RENAAL, MARVAL, RESOLVD, CHARM, SCOPE, CALM, ACCESS, IRMA II, IDNT, AMADEO, MOSES, а также мета-анализов. К ним относится, в первую очередь, антигипертензивный эффект БРА. В крупном мета-анализе, выполненном R. Nixon и соавт., показано, что снижение систолического артериального давления (САД) на 12–15 мм рт. ст. и диастолического артериального давления (ДАД) на 9–11 мм рт. ст. вызывают эквивалентные дозы сартанов: валсартан 160 мг, лозартан 100 мг, ирбесартан 150 мг, кандесартан 16 мг [3]. Во многих исследованиях показано тормозящее влияние БРА на развитие гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) – важнейший фактор сердечно-сосудистого риска. В мета-анализе R. Fagard и соавт. (n=6001) сартаны по сравнению с другими антигипертензивными средствами показали наилучший результат, снизив массу миокарда ЛЖ на 12,5% [4]. Данное влияние обусловливает кардиопротективный эффект БРА. Существенным является воздействие сартанов на важнейшие показатели деятельности почек: динамику уровня креатинина, скорость клубочковой фильтрации, показатели протеинурии. В крупном мета-анализе R. Kunz и соавт. (49 исследований, 6181 пациент) выявлено достоверное антипротеинурическое действие БРА в исследованиях продолжительностью от 4 мес до 1 года [5]. Таким образом, установлен нефропротективный эффект сартанов. Позитивное влияние БРА на течение цереб­роваскулярных заболеваний связано, вероятно, не только с их способностью снижать АД, но и со специфическим воздействием на ангиотензиновые рецепторы в нейронах и эндотелии мозговых сосудов. В мета-анализе, включавшем данные 49 924 пациентов, установлено, что сартаны снижают риск развития инсульта на 26% [6], что свидетельствует о церебропротективном эффекте этого класса препаратов. Важное значение имеют результаты исследований влияния БРА на углеводный обмен. В мета-анализе S. Bangalore и соавт. (13 исследований, 92 408 пациентов) БРА снижали риск возникновения сахарного диабета 2 типа на 27% [7]. Исследователи связывают полученные данные с усилением утилизации глюкозы, улучшением функции поджелудочной железы ввиду стимуляции PPAR-рецепторов (активирующих пролиферацию пероксисом) и функции адипоцитов. Данные механизмы обеспечивают, по-видимому, и гиполипидемическое действие БРА. Все описанные воздействия доказывают положительный метаболический эффект сартанов. Нельзя не отметить и несомненное воздействие БРА на возникновение такого неблагоприятного явления, как фибрилляция предсердий. При их применении выявлено уменьшение риска развития фибрилляции на 28%, а при наличии ХСН – на 46%. Возможные механизмы подобного действия БРА: гемодинамическая разгрузка, уменьшение ремоделирования, задержка выведения калия и суммарное антиаритмическое действие [8].

ОТЛИЧИТЕЛЬНЫЕ СВОЙСТВА РАЗЛИЧНЫХ БРА

Наряду с описанными выше класс-эффектами, каждый из сартанов обладает индивидуальными свойствами, что важно учитывать при выборе препарата для конкретного больного. Так, лозартан обладает выраженным гипоурикемическим действием. Хотя данный эффект свойственен всем сартанам, но в наибольшей степени и с высоким уровнем доказательности он присущ лозартану [9]. Валсартан, подобно лозартану и кандесартану, может быть применен не только для лечения АГ, но и ХСН, особенно после перенесенного инфаркта миокарда [10]. Отличительным свойством эпросартана является его способность снижать активность не только РААС, но и симпатической нервной системы. Данная особенность делает особенно оправданным его применение при стресс-индуцированной АГ. Телмисартан в наибольшей степени способен активировать специфические PPAR-рецепторы, что обеспечивает приоритет данного препарата в регуляции углеводного обмена [11]. Наиболее выраженный нефропротективный эффект среди БРА доказан для ирбесартана [12]. Олмесартан обладает доказанным позитивным действием на обратное ремоделирование сосудистого русла [13]. Азилсартан отличается наиболее мощным антигипертензивным эффектом, что делает его препаратом выбора у пациентов с резистентной АГ [14].

РОЛЬ И МЕСТО КАНДЕСАРТАНА СРЕДИ БРА

В отличие от большинства перечисленных сартанов, кандесартан имеет 4 сайта связывания с ангиотензиновыми рецепторами (лозартан – 2, вальсартан – 3), что обеспечивает препарату устойчивость и разнообразие клинического воздействия. Кроме того, он необратимо связывается с АТ1-рецепторами, вследствие чего период его полувыведения является наибольшим среди всех БРА. Данное обстоятельство объясняет сверх­длительность действия кандесартана (более 24 ч, в меньшей концентрации – 36–48 ч), что также выгодно отличает данный препарат не только от всех БРА, но и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). В связи с этим кандесартан часто называет лекарством для «забывчивых» пациентов, т.к. пропуск очередной дозы не сказывается существенно на его антигипертензивном эффекте, в т.ч. и в ранние утренние часы.

Немаловажным является тот факт, что сартаны, в отличие от иАПФ, полноценно проявляют свои эффекты независимо от возраста. Это, по-видимому, связано с тем, что иАПФ блокируют переход АТ I в АТ II. Между тем известно, что активность РААС наиболее выражена в молодом и зрелом возрасте, меньше – в пожилом. В то же время БРА блокируют рецепторы, и их эффективность в меньшей степени зависит от содержания в крови ангиотензинов, т.е. активности РААС. В связи с этим в последние годы БРА получили дополнительное показание – пожилые пациенты [15]. Весьма наглядно данное преимущество сартанов было продемонстрировано в SCOPE – проспективном рандомизированном двойном слепом параллельном исследовании эффективности использования кандесартана у пациентов с АГ в возрасте 70–89 лет [16]. Результаты исследования основаны на оценке эффективности применения кандесартана почти у 5 тысяч больных из 12 стран мира. В отличие от ряда других рандомизированных клинических испытаний большинство больных имели АГ 2–3 степени, т.е. отличались выраженностью повышения АД. Контрольную группу составили пациенты, которые принимали другие антигипертензивные препараты, в т.ч. и сартаны. В группе приема кандесартана произошло более существенное снижение АД на 3,2/1,6 мм рт. ст. (р<0,001). Еще более значимым было достоверное снижение частоты инсультов в основной группе на 28% (р=0,041). Также в исследовании установлена тенденция к снижению частоты инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти на 11%, сахарного диабета – на 20%. Если больные не принимали другие антигипертензивные средства (кандесартан по сравнению с плацебо), то препарат обеспечивал снижение частоты развития сердечно-сосудистых осложнений на 32% (р=0,01).

Весьма показательными для клиницистов стали результаты недавно завершившегося исследования с кандесартаном HOPE-3 [17]. Целью исследования являлась оценка возможности снижения частоты развития сердечно-сосудистых событий у 12 705 пациентов с умеренным риском их возникновения. Пациенты с АГ получали кандесартан в дозе 16 мг в сочетании с 12,5 мг гидро­хлортиазида в течение 7 лет. Данная комбинация снизила АД на 6,0/3,0 мм рт. ст. При этом число сердечно-сосудистых событий достоверно снизилось в группе пациентов с САД >143,5 мм рт. ст. В то же время результаты были нейтральными в группе пациентов с САД 131,6–143,5 мм рт. ст. и имели негативную тенденцию в группе с АД <131,6 мм рт. ст. Полученные данные еще более рельефно подтвердили мнение о том, что активное медикаментозное снижение АД целесообразно лишь при повышении САД >140 мм рт. ст.

Среди трех сартанов, разрешенных к применению при ХСН, наибольшую доказательную базу имеет кандесартан. В частности, эффективность и профиль безопасности кандесартана у пациентов с ХСН со сниженной или сохранной ФВ ЛЖ были изучены в проекте CHARM, состоящим из трех независимых исследований: CHARM-Alternative, CHARM-Added и CHARM-Preserved, результаты которых в дальнейшем были объединены. В целом проект включал 7601 пациента. Во всех трех исследованиях пациенты в дополнение к стандартной терапии ХСН получали либо кандесартан (от 4 до 32 мг/сут), либо плацебо. Основной первичной конечной точкой во всех исследованиях являлся комбинированный показатель смертности от сердечно-сосудитых причин и частоты госпитализации в связи с утяжелением симптомов ХСН [18].

В исследованиях CHARM-Alternative (пациенты с низкой ФВ [менее 40%] и непереносимостью иАПФ, n=2028) и CHARM-Added (пациенты с низкой ФВ [менее 40%] и получающие совместно иАПФ, n=2548) кандесартан назначался в дозе 16–32 мг на протяжении в среднем 37,7 мес [18]. В исследование CHARM-Preserved (n=3025) вошли пациенты с сохранной ФВ, не получающие иАПФ.

При анализе обобщенных данных, полученных в результате всех трех исследований, было показано, что в группе кандесартана и группе плацебо общая смертность составила 23 и 25% соответственно (р=0,032).

В исследовании CHARM-Alternative в группе кандесартана по сравнению с группой плацебо отмечено статистически значимое снижение относительного риска смерти от сердечно-сосудистых причин или госпитализации по поводу утяжеления симптомов ХСН на 23% (р=0,0004).

В исследовании CHARM-Added в группе кандесартана по сравнению с группой плацебо отмечено статистически значимое снижение основного комбинированного показателя неблагоприятных клинических исходов на 15% (р=0,011).

В исследовании CHARM-Preserved в группе кандесартана по сравнению с группой плацебо выявлена недостоверная тенденция к снижению основного комбинированного показателя на 11% (р=0,118). [18 ].

Таким образом, кандесартан особенно эффективен при ХСН со сниженной систолической функцией ЛЖ. В том же исследовании использование кандесартана приводило к снижению риска развития фибрилляции предсердий на 17,7%, а при сниженной фракции выброса – на 22%. Особенно эффективным применение кандесартана оказалось при сочетании ХСН с АГ и диабетической нефропатией, протеинурией, гипертрофией ЛЖ. К настоящему времени убедительно доказано, что класс сартанов является высокоэффективным при различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы, головного мозга, почек, сахарном диабете, метаболическом синдроме, подагре. При этом нежелательные явления при их применении сопоставимы с плацебо. Дифференцированный подход к назначению сартанов в различных клинических ситуациях помогает в еще большей степени оптимизировать назначаемое лечение.

В России зарегистрирован кандесартан под названием Гипосарт («Польфарма АО», Польша). Биоэквивалентность Гипосарта оригинальному препарату была доказана в исследовании с участием добровольцев (рисунок).


Литература


  1. Еремина Ю.Н., Леонова М.В., Галицкий А.А. Антагонисты рецепторов к ангиотензину II: обзор эффективности и безопасности. Consilium medicum. 2013;1:25–9.
  2. Рекомендации ESC по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности 2016. РМЖ. 2017;1:7–81.
  3. Nixon R.M., Muller E., Lowy A., Falvey H. Valsartan vs. other angiotensin II receptor blockers in the treatment of hypertension: a meta-analytical approach. Int. J. Clin. Pract. 2009;63(5):766–75.
  4. Fagard R.H., Celis H., Thijs L., Wouters S. Regression of left ventricular mass by antihypertensive treatment: a meta-analysis of randomized comparative studies. Hypertension. 2009;54:1084–91.
  5. Kunz R., Friedrich C., Wolbers M., Mann J. Meta-analysis: Effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin-angiotensin system on proteinuria in renal disease. Ann. Intern. Med. 2008;148:30–48.
  6. Blood pressure lowering treatment trialists collaboration, Turnbull F., Neal B., Pfeffer M., Kostis J., Algert C., Woodward M., Chalmers J., Zanchetti A., MacMahon S. Blood pressure-dependent and independent effects of agents that inhibit the renin-angiotensin system. J. Hypertens. 2007;25:951–8.
  7. Bangalore S., Parkar S., Grossman E., Messerli F. A meta-analysis of 94,492 patients with hypertension treated with beta-blockers to determine the risk of new-onset diabetes mellitus. Am. J. Cardiol. 2007;100(8):1254–62.
  8. Goette A., Schon N., Kirchhof P., Breithardt G., Fetsch T., Häusler K.G., Klein H.U., Steinbeck G., Wegscheider K., Meinertz T. Angiotensin II-antagonist in paroxysmal atrial fibrillation (ANTIPAF) trial. Circ. Arrhyshm. Electrophysiol. 2012;5(1):43–51.
  9. Недогода С.В., Чумачок Е.В., Ледяева А.А., Цома В.В. Возможности коррекции гиперурикемии лозартаном при метаболическом синдроме и артериальной гипертензии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011;6:24–30.
  10. Cohn J.N., Tognoni G. Valsartan heart failure trial investigators: A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N. Engl. J. Med. 2001;345(23):1667–75.
  11. Драпкина О.М., Фомичева Е.И. Кардиометаболические свойства телмисартана: новые перспективы для использования. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2015;11(6):650–4.
  12. Подзолков В.И., Тарзиманова А.И. Значение ирбесартана в клинической практике. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2014;10(6):654–9.
  13. Барышникова Г.А., Чорбинская С.А., Степанова И.И., Чупрова Н.В. Роль олмесартана в клинической практике. Consilum medicum. 2013;1:18–22.
  14. Скибицкий В.В., Фендрикова А.Ф., Сиротенко Д.В., Скибицкий А.В. Хронотерапевтические аспекты эффективности азилсартана медоксомила в составе комбинированной терапии у пациентов с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом. Кардиология. 2016;10:35–40.
  15. Диагностика и лечение артериальной гипертонии (клинические рекомендации). Кардиологический вестник. 2015;1:5–30.
  16. Lithell H., Hansson L., Skoog I., Elmfeldt D., Hofman A., Olofsson B., Trenkwalder P., Zanchetti A.; SCOPE Study Group. The study on cognition and prognosis in the elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. J. Hypertens. 2003;21(5):875–86.
  17. Lonn E., Bosch J., Lopez-Jaramillo P., Zhu J., Liu L., Pais P., Diaz R., Xavier D., Sliwa K., Dans A., Avezum A., Piegas L.S., Keltai K., Keltai M., Chazova I., Peters R.J., Held C., Yusoff K., Lewis B.S., Jansky P., Parkhomenko A., Khunti K., Toff W.D., Reid C.M., Varigos J., Leiter L.A., Molina D.I., McKelvie R., Pogue J., Wilkinson J., Jung H., Dagenais G., Yusuf S.; HOPE-3 Investigators. Blood-Pressure lowering in intermediate-risk persons without cardiovascular disease. N. Engl. J. Med. 2016;374(21):2009–20.
  18. Pfeffer M.A., Swedberg K., Granger C.B., Held P., McMurray J.J., Michelson E.L., Olofsson B., Ostergren J., Yusuf S., Pocock S.; CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall program. Lancet. 2003;362(9386):759–66.


Об авторах / Для корреспонденции


Игорь Иосифович Шапошник, д.м.н., профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет», главный кардиолог Управления здравоохранения г. Челябинска. Адрес: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, д. 64. Тел.: (908) 823-51-20.
E-mail: shaposhnik@yandex.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа