Системная склеродермия (ССД), или прогрессирующий системный склероз, важнейший представитель склеродермической группы болезней – относительно редкое иммуновоспалительное системное заболевание, распространенность которого составляет 30–300 случаев на 1 млн. CCД – полиорганное заболевание, в основе которого лежат иммунные нарушения и вазоспастические сосудистые реакции по типу синдрома Рейно, сопровождающиеся активацией фиброзообразования и избыточным отложением компонентов внеклеточного матрикса (коллагена) в тканях и органах [1, 2]. ССД чаще встречается у женщин (соотношение 5–7:1) в возрасте 30–60 лет. Около 10% больных заболевают в детском возрасте. Болезнь отличается выраженным клиническим полиморфизмом, отражающим сложный патогенез, имеет прогрессирующее течение, которое может приводить к развитию необратимых распространенных фиброзных изменений и нарушению функции органов [2]. При самом тяжелом варианте в первые 2–3 года от начала болезни остро развивается и быстро прогрессирует генерализованный фиброз кожи (диффузная форма) и внутренних органов (сердца, легких, почек, желудочно-кишечного тракта). Подострое, умеренно прогрессирующее течение клинически и лабораторно характеризуется преобладанием признаков иммунного воспаления (плотный отек кожи, артрит, миозит). Относительно доброкачественный хронический вариант ССД дебютирует синдромом Рейно, который развивается за несколько лет до возникновения других проявлений болезни и отличается доминированием сосудистой патологии. При этом варианте кожные изменения имеют ограниченный характер или мало выражены (лимитированная форма), прогрессируют медленно и сопровождаются периферическими сосудистыми ишемическими расстройствами (дигитальные язвы и некрозы) и висцеральной патологией, в частности легочной артериальной гипертензией (ЛАГ). Прогноз жизни при различных вариантах течения различен и наиболее серьезен при остром быстропрогрессирующем течении болезни, а также при развитии ЛАГ [3].

Нередко диагноз ССД устанавливается поздно, когда фиброзные изменения в органах приобрели выраженный или необратимый характер. Отчасти это связано с тем, что феномен Рейно – маркер ССД, который встречается у 90–95% больных, – годами может быть единственным проявлением болезни, а другие симптомы развиваются медленно и длительно остаются настолько скромно выраженными, что не побуждают больного обратиться к врачу [4, 5]. При ранней диагностике и своевременном назначении лечения прогноз заболевания улучшается, поэтому в настоящее время всех больных с феноменом Рейно, особенно в сочетании с отечностью кистей, рекомендовано тестировать на антинуклеарный фактор (АНФ). Позитивность по АНФ у больных с феноменом Рейно (с или без отека кистей) свидетельствует о вторичном характере феномена, т.е. его возможной связи с системными ревматическими заболеваниями (СРЗ), и служит основанием для направления пациента на консультацию опытного ревматолога [6]. Феномен Рейно встречается при многих СРЗ – системной красной волчанке, ревматоидном артрите, полидерматомиозите, болезни Шегрена, системных васкулитах, поэтому у больных с феноменом Рейно, особенно женского пола и младше 50 лет, целесообразно обратить внимание на признаки, которые могут свидетельствовать о возможном СРЗ. При сборе анамнеза важно расспросить о признаках феномена Рейно, кожных изменениях (эритематозные или геморрагические высыпания), артралгиях или артрите (припухлости суставов), утренней скованности, проксимальной мышечной слабости, сухости рта и глаз, признаках фотосенсибилизации или фотодерматоза, гематологических нарушениях – анемии, лейко- и/или тромбоцитопении. Больные могут жаловаться на дисфагию, связанную с гипотонией пищевода на фоне гастроэзофагеального рефлюкса. При осмотре, кроме феномена Рейно, можно обнаружить кожные язвочки на кончиках пальцев, мелкие отложения кальция в мягких тканях, «руку механика» (сухая с трещинами кожа кистей), склеродактилию (уплотнение кожи пальцев рук со сгибательными контрактурами), телеангиэктазии, папулы Готтрона (гиперемия и уплотнение кожи над пястно-фаланговыми и межфаланговыми суставами кистей), участки алопеции, кожные «васкулитные» высыпания, язвы слизистой оболочки рта, припухлость суставов, проксимальную мышечную слабость, эритему и/или периорбитальный отек, «сухой синдром» (ксеростомия/ксерофтальмия) и др. [7].

При подозрении на ССД целесообразно выполнить функциональные легочные тесты (ФЛТ) – спирометрию и определение диффузионной способности легких (ДСЛ) для выявления рестриктивных и других вентиляционных нарушений, а также электрокардиографию и Эхо-кардиограмму для исключения ЛАГ, компьютерную томографию органов грудной клетки для исключения ИПЛ или (менее предпочтительно из-за низкой чувствительности) рентгенографию органов грудной клетки.

Поражение респираторного тракта при ССД встречается часто, ухудшает прогноз и повышает смертность [8]. Самые частые проявления – ИПЛ и ЛАГ, приводящие к структурно-функциональным нарушениям со стороны органов дыхания, снижению толерантности к физической нагрузке, качества жизни и общего уровня здоровья. Вышеуказанные клинические проявления ССД имеют различные патофизиологические механизмы, различаются по своим клиническим проявлениям, прогнозу и подходам к терапии. Показано, что раннее назначение адекватной терапии ИПЛ и ЛАГ может улучшить прогноз заболевания, в связи с чем необходимо уточнить вариант легочного поражения, имеющийся у конкретного пациента до появления клинической симптоматики дыхательной недостаточности [9].

Поражение паренхимы легких при ССД встречается в 50–80% случаев и варьирует от бессимптомных, субклинических хронических состояний до быстро прогрессирующих тяжелых легочных повреждений. Субклинические легочные проявления наблюдаются чаще, чем клинически очевидные, особенно при хроническом течении. У многих больных ССД фиброзирующий процесс в легких имеет ограниченный характер, прогрессирует медленно и в течение длительного времени не имеет клинических проявлений. В редких случаях (4–5%) ССД, как и другие СРЗ, дебютирует с ИПЛ, поэтому определенный период времени в клинической картине доминирует поражение легких, а симптомы системного процесса отсутствуют или выражены незначительно и не привлекают внимания. Примерно у 20–25% больных с самого начала и на протяжении всей болезни ИПЛ имеет прогрессирующее течение, и по мере распространения фиброзного процесса происходит постепенное развитие дыхательной недостаточности разной степени выраженности. Тяжелое поражение легких, т.е. снижение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) <50%, развивается только у 10–15% больных [10].

Ведущие жалобы больных – одышка и сухой или малопродуктивный кашель, которые при ССД связаны не только с поражением респираторного тракта, но и с другими проявлениями системности – поражением сердца, сосудов, мышц и др. При аускультации можно услышать своеобразную «целлофановую» крепитацию – важный физикальный признак, который ассоциируется преимущественно с распространенными фиброзными изменениями в легких. В связи со скудностью, неспецифичностью и зачастую поздним появлением клинических признаков ИПЛ информация, получаемая при физикальном обследовании, имеет второстепенное значение для своевременной диагностики поражения легких при ССД.

ИПЛ при ССД представлена практически всем известным спектром гистологических вариантов, из которых наиболее часто – до 70–80% всех случаев встречаются неспецифическая интерстициальная пневмония (НСИП) и в 5–10% – обычная интерстициальная пневмония [11]. У больного ССД могут быть обнаружены разные гистологические варианты пневмоний при исследовании нескольких биопсий в пределах одной доли легкого, свидетельствуя об условности выделения гистологических типов для ССД. Исследований по прогностическому значению гистологического варианта ИПЛ при СРЗ в целом и при ССД, в частности, недостаточно. В отличие от идиопатических пневмоний, имеющиеся данные не показали различий в прогнозе между обычной интерстициальной пневмонией и НСИП, ассоциированными с СРЗ [12]. Поэтому в настоящее время хирургическая биопсия легкого для верификации морфологического диагноза при ССД проводится редко и применяется преимущественно с целью дифференциальной диагностики осложнений, чтобы исключить присоединение инфекции, опухоли и др.

Учитывая медленно прогрессирующее течение ИПЛ у большинства пациентов с ССД и частое развитие ЛАГ через годы от начала ССД, большое значение приобретают данные инструментальных и лабораторных методов обследования, позволяющие достаточно рано прогнозировать развитие того или иного варианта легочного поражения. С высокой частотой изменения паренхимы легких выявляются при МСКТ грудной клетки – в 70–85% случаев [13, 14]. Общая рентгенологическая семиотика поражения интерстиция у больных ССД близка к таковой при идиопатических ИПЛ [15, 16]. При ассоциированном с ССД поражении паренхимы часто обнаруживают признаки «матового стекла» (35–50% больных) в сочетании с элементами умеренно выраженного легочного фиброза (ретикулярные изменения в 80–90%), что характерно для гистологического варианта НСИП. В то же время у больных ССД нередко (примерно в 1/3 случаев) выявляются элементы сотового легкого. По нашим данным, на компьютерной томографии наиболее часто регистрировались признаки фиброза: линейные и ретикулярные изменения, «матовое стекло», бронхоэктазы (тракционные, мешотчатые), сотовое легкое [17]. Редкими находками были очаговые инфильтративные изменения, зоны консолидации, буллы и основные типы эмфизематозной перестройки паренхимы. Изменения интерстиция в половине случаев сочетались с уплотнением плевры вследствие ее фиброзных изменений. Практически не наблюдался плевральный выпот (экссудативный плеврит). Увеличенные лимфатические узлы средостения встречались редко (табл. 1).

При ИПЛ, ассоциированной с ССД, наиболее часто отмечается симметричное поражение, которое у подавляющего числа больных начинается с базальных отделов. Для ССД характерно субплевральное расположение начальных признаков фиброзирующего процесса в «плащевой зоне». В последующем процесс может распространяться на вышележащие отделы легких, но это происходит не у всех больных. По данным компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР), изолированное поражение базальных отделов встречалось у 23% больных, распространение процесса на VI сегмент – еще у 22%, вовлечение нижней и средней долей – в 28% случаев, а признаки поражения всех отделов легких – в 27% случаев [14]. Следует подчеркнуть, что средние и, особенно, верхние отделы легких практически никогда не вовлекаются изолированно, без поражения нижележащих отделов. Такое «восходящее» распространение процесса очень характерно для ССД. При изменениях во всех отделах легких симптоматика фиброзного процесса была более выраженной и разнообразной, чем при изолированном поражении нижних долей. Закономерным представляется тот факт, что по мере вовлечения средних и верхних отделов легких клинические проявления ИПЛ становились более манифестными, нарастала частота одышки, кашля, крепитации. Распространенность поражения ИПЛ и выраженность рентгенологических признаков фиброза при ССД – две взаи­мосвязанные характеристики. При поражении только нижних долей частота «матового стекла» и сотового легкого составила в нашей группе больных ССД 50 и 21%, при вовлечении нижних и средних отделов легких – 78 и 31%, а при одновременном вовлечении всех отделов, включая верхние, 97 и 61% соответственно [17]. По мере распространения процесса также значительно увеличивался процент выявления бронхоэктазов. Эти данные объясняют тот факт, что распространенность ИПЛ при ССД влияет на выживаемость. Так, при объеме поражения легких >20% выживаемость оказалась достоверно хуже, чем у больных с меньшим объемом поражения [18]. В более поздней работе было показано, что распространенность интерстициальных изменений в легких более 20% ассоциировалась с трехкратным повышением риска ухудшения течения заболевания и смерти [19]. На основании оценки объема поражения паренхимы легких N. Goh и соавт. предложили выделять два варианта ИПЛ у больных ССД – выраженное и ограниченное [18]. Если разделение по объему на уровне 20% вызывает затруднения, дополнительно учитывается ФЖЕЛ: при значениях показателя менее 70% больного относят в группу с выраженным поражением (рис. 1).

Этот простой и удобный алгоритм используется при решении вопроса о целесообразности назначения терапии иммуносупрессантами. Проведение МСКТ у больных ССД позволяет не только выявить характерные симптомы ИПЛ, но и оценить объем поражения и стадию развития патологического процесса в легких, поэтому оценка исходных рентгенологических проявлений представляется исключительно важной с точки зрения выбора терапевтической стратегии и тактики. Это диктует необходимость углубленного обследования с использованием МСКТ всех больных ССД, независимо от клинической формы, в возможно более ранние сроки, для своевременного выявления и лечения ИПЛ. Представляется очевидной необходимость проведения МСКТ грудной клетки всем больным с впервые установленным диагнозом ССД. На рис. 2 представлен распространенный фиброзирующий процесс в легочной паренхиме, выявленный при первом обращении больной ССД.

Исследование функции внешнего дыхания является обязательным методом обследования больного ССД, так как дает важную информацию для решения вопроса о назначении терапии, а показатели легочных тестов, в том числе при первом осмотре, имеют прогностическое значение. При исследовании функции внешнего дыхания у больных ССД определяются рестриктивные нарушения в виде уменьшения ФЖЕЛ и ДСЛ для моноокисида углерода. Отклонения от нормы при проведении ФЛТ отмечаются у большинства больных ССД, независимо от клиники болезни.

До 40% пациентов с ССД демонстрируют легкий и средний уровень рестрикции (при ФЖЕЛ 50–70% от должных значений), а примерно 15% – имеют тяжелые рестриктивные нарушения (при ФЖЕЛ <50% от должных значений) [10]. Значительные рестриктивные нарушения коррелируют с выраженностью легочного фиброза, одышкой, наличием антител к топоизомеразе-1 (анти-Scl-70) и низкой частотой обнаружения антицентромерных антител. Доказано, что чем больше распространенность и выраженность легочного фиброза по данным КТВР, тем хуже показатели легочной функции [20].

У больных ССД достаточно длительно регистрируется относительно сохранная функция ФЖЕЛ, отражая медленную динамику процессов в легких. У больных ССД с ИПЛ ежегодное снижение ФЖЕЛ составляет примерно 4% независимо от давности болезни – от 0 до 4 лет и свыше 4 лет [21]. В большом проспективном наблюдении за когортой больных с ранней – до 5 лет стадией болезни (и получавших стандартную современную терапию) снижение ФЖЕЛ происходило относительно равномерно у больных с разной длительностью болезни [22]. В этом наблюдении доля больных, у которых в динамике регистрировалось клинически значимое снижение ФЖЕЛ (на 10% и более от исходного), составила 16,7% в первый год проспективного наблюдения, постепенно нарастая в последующие годы и достигнув 46% на восьмом году наблюдения. Таким образом, у больных ССД четко прослеживается прогрессирующее ухудшение легочной функции, темпы прогрессирования которой индивидуальны. Показатель ФЖЕЛ при первом осмотре имеет особое значение. При динамическом наблюдении за больными на ранней стадии (в первые 3 года болезни) оказалось, что при исходно нормальных значениях ФЖЕЛ вероятность ее длительного сохранения на стабильном уровне была значительно выше, чем у больных со сниженной ФЖЕЛ [23]. Было показано, что при исходной ФЖЕЛ менее 80% этот показатель снижается ниже 50% за период 10-летнего наблюдения у 12% больных, а вероятность стабильности показателя за этот период уменьшается до 60%. К предикторам ухудшения легочной функции при ИПЛ у больных ССД относятся: диффузная форма болезни, мужской пол, дебют заболевания в пожилом возрасте, позитивность по антителам к Scl-70, высокий кожный счет, исходная ФЖЕЛ <70%, выраженный фиброз легких по рентгенологическим данным [24].

Снижение ДСЛ обнаруживается у 80% больных ССД, в ряде случаев изолированное, без соответствующих изменений показателя ФЖЕЛ. Примечательно, что редукция ДСЛ происходит уже на самых ранних этапах развития ИПЛ, когда больные еще не предъявляют «пульмонологических» жалоб. Основные причины снижения данного показателя при ССД – патология легочных сосудов и рестриктивные нарушения легких. При ССД эти факторы могут встречаться как вместе, так и по отдельности, в связи с чем определение ДСЛ является важной диагностической процедурой. При проведении многофакторного анализа пожилой возраст и низкие значения ДСЛ были единственными независимыми предикторами смерти при ССД [25].

Возможности ранней диагностики легочного фиброза могут быть расширены при использовании белков, синтезируемых в клетках респираторного тракта. К ним относят гликопротеин KL-6, экспрессирующийся преимущественно на альвеолоцитах II типа и дыхательном бронхиолярном эпителии, и сурфактантные протеины (СП), которые продуцируются в альвеолах альвео­лярными пневмоцитами II типа. СП относятся к подгруппе коллектина суперсемейства лектина СС-типа. Показано, что СП являются более чувствительным маркером легочного фиброза при ССД, чем KL-6, при этом KL-6 обладает более высокой специфичностью. При исследовании сывороточного сурфактантного протеина D (SP-D) у больных ССД было показано, что его концентрация достоверно коррелирует с наличием поражения легких при ССД и достоверно выше при наличии легочного фиброза, признаков «матового стекла» и «сотового легкого» [26]. Сывороточные уровни ряда хемокинов также коррелируют с легочным фиброзом и обладают большей чувствительностью в определении активности фиброзного процесса по сравнению с KL-6 или СП при ССД.

Как уже было отмечено выше, у многих больных ССД поражение легких протекает относительно доброкачественно, без явного прогрессирования, поэтому не всех больных с ИПЛ нужно лечить глюкокортикоидами (ГК) и иммуносупрессантами [27]. Выбор – кого и как лечить – осуществляется с учетом исходной тяжести ИПЛ и при очевидном риске прогрессирования. Назначение активного лечения показано больным с одышкой в первые 5 лет от начала болезни, если:

• по данным КТВР грудной клетки объем поражения легких превышает 20%, и/или
• ФЖЕЛ ≤70%, и/или
• отмечено снижение ФЖЕЛ на 10% и более за предшествующие 3–12 мес.

Основное место в лечении ИПЛ при ССД занимает циклофосфан (ЦФ) в сочетании с ГК [28]. ЦФ является единственным иммуносупрессивным препаратом, рекомендованным Европейской антиревматической лигой (EULAR) для лечения ИПЛ при ССД, поскольку имеет уровень доказательности А. ЦФ назначают внутривенно в дозах 500–750 мг/м2 в месяц или перорально в дозах 1–2 мг/кг в день в зависимости от эффективности и переносимости препарата. Способ введения ЦФ (пероральный или внутривенный) значимо не влияет на уровень изменения показателей ФЛТ. Длительность курса ЦФ должна составлять 6–12 мес. Имеются данные о большей эффективности более длительных (12–24 мес) курсов ЦФ с большей его кумулятивной дозой. Применение ЦФ в больших дозах (600–750 мг/м2) в болюсном режиме может оказывать кардиотоксическое действие, особенно у больных пожилого возраста, при этом наиболее выражено оно в течение 4–6 дней после введения ЦФ. Частота развития угрожающих жизни или необратимых нежелательных реакций у пациентов с ССД незначительна. Контроль эффективности терапии осуществляют по уровню ФЖЕЛ, которую нужно определять не реже 1 раза в 6 мес, оптимально – 1 раз в 3–4 мес. Об эффективности терапии свидетельствует стабилизация или повышение уровня ФЖЕЛ.

Современная «стандартная» терапия иммуносупрессантами может приостановить прогрессирование ИПЛ. Пример такого стабилизирующего влияния лечения на выраженное поражение легких приведен ниже. Больная С., 1969 г. р., страдала ССД с 2007 г., впервые диагноз был установлен в НИИР им. В.А. Насоновой в июне 2010 г. Наряду с типичной клинической картиной ССД при проведении МСКТ были выявлены диффузные интерстициальные изменения: уплотнение внутридолькового интерстиция, в субплевральных отделах легких мелкие воздушные кисты на фоне снижения прозрачности легочной ткани. Свободной жидкости в плевральных полостях и полости перикарда выявлено не было, местами были отмечены утолщения костальной плевры, многочисленные мелкие плевральные спайки. Эти изменения остаются стабильными до настоящего времени (рис. 3). В табл. 2 приведены основные показатели ФЛТ в динамике. Как видно из таблицы, ФЖЕЛ за 6 лет оставалась стабильной, с тенденцией к улучшению, при этом снижение ДСЛ продолжалось, не достигнув, однако, за 6 лет клинически значимого значения.

После окончания курса ЦФ, а также в случае его неэффективности или непереносимости возможно применение других иммуносупрессивных препаратов: микофенолата мофетила (ММФ), азатиоприна, циклоспорина. На фоне приема ММФ достигается стабилизация процесса в легких, в связи с чем он может применяться в качестве средства поддерживающей терапии. Длительность курса ММФ должна быть не менее 6 мес. Ретроспективно показано улучшение 5-летней выживаемости на фоне приема ММФ. Препарат назначают с дозы 1 г/сут (в два приема), увеличивая ее до 2–3 г/сут (в 2 приема) в случае хорошей переносимости [29]. При применении азатиоприна в дозе 100 мг/сут в сочетании с ГК в течение 12–18 мес отмечалась стабилизация ФЖЕЛ с некоторой тенденцией к ее нарастанию. Прием циклоспорина А при ССД, особенно в дозах, равных или превышающих 3 мг/кг/сут, вызывал развитие нежелательных реакций более чем у половины пациентов. В то же время при длительной (от 3 до 5 лет) терапии циклоспорином А в дозах, не превышающих 2,5 мг/кг/сут, отмечен положительный эффект в отношении легочной патологии при отсутствии серьезных нежелательных реакций. Для лечения ИПЛ при ССД в сочетании с иммуносупрессантами применяются ГК: преднизолон перорально в дозе 10–15 мг/сут. Преимущество высоких доз ГК не подтверждено.

При неэффективности иммуносупрессивной терапии и прогрессировании легочного фиброза показана трансплантация легких при условии отсутствия выраженной патологии других внутренних органов и тяжелого гастроэзофагеального рефлюкса. В настоящее время активно разрабатываются новые терапевтические подходы: трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, применение генно-инженерных биологических препаратов – антител к цитокинам (например, к трансформирующему фактору роста b1, интерлейкину-6), анти-В-клеточная терапия и др. Пока ни один из генно-инженерных биологических препаратов не зарегистрирован для лечения ССД с ИПЛ. Недавно опубликованы данные о многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании II фазы, в котором 43 больных ССД в течение 24 нед еженедельно получали тоцилизумаб (ТЦЗ) подкожно 162 мг и 44 больных – плацебо [30]. Оценка эффективности по выраженности кожного счета проводилась через 24 и 48 нед. Несмотря на то, что не было достоверных различий в среднем изменении кожного счета между группами (p=0,0579), уменьшение плотности кожи было более выраженным у больных, получивших ТЦЗ. Кроме того, у меньшего числа пациентов, получавших ТЦЗ, отмечено снижение ФЖЕЛ по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Серьезные инфекционные осложнения чаще были отмечены у больных, получавших ТЦЗ. Дальнейшие исследования эффективности и переносимости ТЦЗ при ССД продолжаются.

ИПЛ – частое проявление висцеральной патологии при ССД. Независимо от давности и клинической формы заболевания ИПЛ выявляется с одинаково высокой частотой – в среднем у 80% больных. Клинически значимые изменения в паренхиме легких развиваются рано, в первые 3–5 лет болезни. По мере прогрессирования ССД закономерно происходит расширение зоны поражения легких и усугубление проявлений ИПЛ – как клинических, так и рентгенологических. По данным ФЛТ у большинства больных длительно регистрируется относительно сохранная и стабильная ФЖЕЛ, но снижена ДСЛ. Показатели ФЛТ при первом осмотре имеют прогностическое значение. Необходимо проведение МСКТ грудной клетки всем больным с впервые установленным диагнозом ССД. Количественные (распространенность) и качественные («матовое стекло», сотовое легкое) параметры влияют на определение терапевтической тактики. Лечение ИПЛ проводят больным с очевидными признаками прогрессирования. Для лечения ИПЛ применяют иммуносупрессанты, препаратом выбора является ЦФ.