Нет сомнений в том, что цереброваскулярная болезнь (ЦВБ) непосредственно связана с неврологической патологией. Между тем причины, лежащие в основе ЦВБ, чаще всего лежат в поле зрения врачей-терапевтов, и лишь во вторую очередь – врачей-неврологов.

Общеизвестно, что основными факторами риска ЦВБ являются артериальная гипертензия, дислипидемия, ведущая к атеросклерозу, сахарный диабет II типа, метаболический синдром, однако такие пациенты наблюдаются в первую очередь у терапевтов, кардиологов, эндокринологов. К неврологу пациент попадает только тогда, когда появляются осложнения, такие как транзиторное нарушение мозгового кровообращения, мозговой инсульт, проявления сосудистой деменции. Иными словами, пациент с ЦВБ должен наблюдаться у врачей нескольких специальностей; ведущая и порой координирующая роль при этом отводится терапевту. Именно благодаря этому можно наиболее полно совместить специализированную помощь с профилактикой. С полным правом можно считать, что залог успешной борьбы с ЦВБ – это мультидисциплинарный подход к этой проблеме, когда для ее решения прилагаются совместные усилия врачей разных специальностей, благодаря которым можно остановить это заболевание на начальном этапе, когда еще нет его серьезных осложнений.

Цереброваскулярные заболевания представляют собой вторую по частоте причин развития когнитивных нарушений. По результатам европейских исследований, сосудистая деменция составляет 17,6% в структуре всех деменций [1]. Сосудистая деменция является результатом прогрессирующего развития хронической ишемии головного мозга: на начальном этапе эти изменения могут быть обратимы, в дальнейшем, по мере прогрессирования недостаточности мозгового кровообращения, возникают диффузные морфологические повреждения мозга. Среди этиологических факторов развития сосудистых когнитивных расстройств важнейшее место занимают такие заболевания, как атеросклероз, артериальная гипертензия, сахарный диабет. Одним из важнейших направлений терапии больных с когнитивными расстройствами является контроль сосудистых факторов риска, который позволяет предупредить или существенно замедлить прогрессирование заболевания. Особое внимание следует уделять первичной и вторичной профилактике инсультов, лечению хронической цереброваскулярной недостаточности. Таким образом, растет актуальность проблемы хронических прогрессирующих сосудистых заболеваний мозга, что определяет ее социальную значимость: неврологические и психические расстройства при ЦВБ могут быть причиной тяжелой инвалидизации больных. В связи с этим представляются важными поиск новых направлений воздействия на различные звенья патогенеза ишемических повреждений мозга, а также расширение представлений о механизмах действия уже известных лекарственных препаратов. В данной статье особое внимание уделено аспектам применения дипиридамола (ДД) при ЦВБ и ее осложнениях, а также основным фармакологическим свойствам препарата.

На протяжении последних десятилетий классические и плейотропные эффекты ДД продолжают оставаться предметом как клинических, так и экспериментальных исследований. Основные показания для его назначения – лечение и профилактика нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу, дисциркуляторная энцефалопатия. Профилактическое и терапевтическое действие ДД реализуется через антитромбоцитарное и вазодилатирующее действия. Необходимо также отметить, что комбинированный антиагрегантный и вазодилатирующий эффект ДД способствует улучшению перфузии мозговой ткани. Как известно, в физиологических условиях преобладает высвобождение релаксирующих факторов, что обеспечивает нормальную дилатацию сосуда. При ЦВБ, как и при ряде других сосудистых заболеваний, способность эндотелиальных клеток высвобождать релаксирующие факторы снижается, а высвобождение сосудосуживающих факторов сохраняется или даже увеличивается, что ведет к развитию дисфункции эндотелия. Нарушение эндотелийзависимой вазодилатации, в первую очередь за счет снижения выделения оксида азота, приводит к вазоконстрикции, локальным иммунологическим воспалительным реакциям, агрегации тромбоцитов, образованию тромбов. Результаты ряда исследований продемонстрировали, что ДД усиливает опосредованный оксидом азота вазодилатирующий эффект [2]. Кроме того, в терапевтических концентрациях ДД подавляет образование эндотелиальных клеток, выделяющих активные формы кислорода, что улучшает окислительно-восстановительный баланс эндотелия. Таким образом ДД одновременно регулирует и опосредованную оксидом азота вазодилатацию, и выделение супероксида из эндотелия [3]. Комбинированный антиагрегантный и вазодилатирующий эффект ДД способствует улучшению перфузии ткани.

В терапии сердечно-сосудистых заболеваний, в частности ишемической болезни сердца и ишемического инсульта, широко используются антиагреганты, такие как ацетилсалициловая кислота (АСК). Однако при монотерапии АСК, как показали результаты некоторых клинических исследований [4, 5], клинический эффект при указанных заболеваниях достигается лишь в 14–20% случаев. Более того, в исследованиях МАТСН и CHARISMA [6, 7] было показано, что добавление к АСК клопидогрела не повышает протективный эффект в отношении развития инсульта по сравнению с монотерапией этими средствами, при этом возрастает частота кровотечений. Вместе с тем присоединение к АСК ДД снижало риск развития инсульта на 20% по сравнению с монотерапией аспирином с одновременным уменьшением риска развития кровотечений [8, 9]. Результаты этих исследований свидетельствую о том, что ДД может обладать другими фармакологическими эффектами, не связанными с его антиагрегационным действием.

Первоначально ДД был внедрен в клиническую практику как антиангинальный препарат, увеличивающий коронарный кровоток без значительного изменения потребления кислорода [10]. О востребованности препарата свидетельствовал тот факт, что в США ежегодно выписывалось более 750 тыс. рецептов на ДД [11]. Проведенные после внедрения ДД в практику неконтролируемые клинические исследования принесли неоднозначные результаты в отношении эффективности ДД как антиангинального средства, что наряду с выявленным синдромом «обкрадывания» изменили показания к его назначению [12]. Обнаруженная в последующем способность ДД снижать агрегацию тромбоцитов стала основным показанием для его терапевтического применения. Механизм антиагрегационного эффекта ДД связан с его способностью угнетать захват эритроцитами аденозина [13], который быстро переносится в эритроциты из плазмы крови специальным транспортным белком. В терапевтических дозах ДД снижает захват аденозина эритроцитами более чем на 90% и увеличивает его концентрацию в плазме на 60% [14, 15], что стимулирует активность аденилатциклазы в тромбоцитах, способствуя повышению внутриклеточного содержания цАМФ, препятствующего агрегации тромбоцитов. Помимо этого, ДД угнетает активность фосфодиэстеразы, что предупреждает распад цАМФ и усиливает антиагрегационный эффект препарата [16]. Кроме того, показано, что ДД способен угнетать агрегацию тромбоцитов непосредственно в цельной крови [17, 18]. Таким образом, антиагрегационный эффект ДД связан как с его опосредованным эффектом, реализующимся через угнетение фосфодиэстеразы, снижением активности транспортного белка, переносящего аденозин, так и с его прямым действием.

Еще одним возможным механизмом антиагрегационного эффекта ДД является его способность повышать синтез простациклина (PGI2), как было установлено в исследовании Blass K.E. и соавт. [19]. Было показано, что в гомогенате ткани желудка крысы ДД повышал синтез PGI2, причем этот эффект зависел от концентрации препарата (при концентрациях 0,01, 0,05 и 0,20 мМ повышение продукции простациклина составляло 21±7, 51±7 и 95±11%). При этом авторы подчеркивают, что стимулирующий эффект ДД существенно превышал действие других изученных средств, в частности адреналина.

Как известно, PGI2 не только оказывает антиагрегационный эффект, но и обладает вазодилатирующим действием, при этом ДД увеличивает синтез и высвобождение простациклина, а также угнетает его деградацию [20]. Вазодилатирующий эффект ДД (его медленно высвобождающейся формы) благоприятно отражается на кровоснабжении миокарда и его функции [21]. Более того, ДД потенцирует эффект оксида азота (NO) и стимулирует продукцию фактора роста эндотелия сосудов [22], что также способствует вазодилатации.

Стеноз артерий (коронарных, почечных, периферических) после ангиопластики развивается, как правило, вследствие пролиферации гладкомышечных клеток или миофибробластов [23, 24]. Поиск новых возможностей, в частности лекарственных средств, предупреждающих стеноз сосудистого имплантата, имеет большое значение, так как позволяет в отдельных случаях избежать оперативного вмешательства. Результаты ряда исследований показали, что ДД обладает антипролиферативной активностью и препятствует гипертрофии гладкомышечных клеток сосудистой стенки [25, 26]. Таким образом, сочетание антиагрегационного эффекта и антипролиферативных свойств ДД может свидетельствовать о его способности предупреждать стеноз имплантата и гиперплазию неоинтимы. Проведенное с этой целью экспериментальное исследование Zhuplatov S.B. и соавт. [27], в котором изучали механизмы антипролиферативного действия ДД, показало, что препарат может зависимо от дозы подавлять пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки как артерии, так и вены (полученных от человека). Как считают авторы, одним из возможных механизмов развития данного эффекта является способность ДД угнетать активность фосфодиэстеразы, особенно 5 типа, что приводит к увеличению внутриклеточных концентраций цАМФ и цГМФ, которые, как известно, снижают пролиферацию гладкомышечных клеток [28]. Антипролиферативный эффект данных циклических нуклеотидов реализуется за счет повышения активности протеинкиназы А или G [29].

Атеросклеротическое поражение периферических артерий диагностируется у миллионов людей и ассоциируется с высокой летальностью [30]. Помимо использования интервенционных методов, ангиогенез с помощью лекарственных средств также чрезвычайно важен, особенно у больных, имеющих противопоказания к оперативному лечению [31]. В эксперименте хороший эффект в отношении восстановления кровотока в пораженной конечности показан при применении целого ряда веществ, в частности, сосудистого эндотелиального фактора роста, фактора роста фибробластов, NO, однако результаты клинических исследований не позволяют определенно высказаться в отношении их эффективности in vivo, что требует дальнейшего изучения, в том числе с использованием ДД [32–34]. Venkatesh P.K. и соавт. [31] в эксперименте на мышах оценивали способность ДД усиливать артериогенез. Ишемию конечности вызывали путем наложения лигатуры на левую общую бедренную артерию, препарат вводили через зонд в дозе 200 мг/кг дважды в сутки. Плотность сосудов и кровоток в конечностях оценивали в течение 21 дня с помощью лазерной допплеровской флоуметрии. Увеличение кровотока в пораженной конечности отмечали на 5 день введения ДД, причем эффект сохранялся на протяжении всего периода исследования. Одновременно возрастала плотность сосудов и усиливался коллатеральный кровоток. Наблюдаемые изменения авторы связывают с тем, что ДД увеличивает внутриклеточную концентрацию цАМФ, а это повышает активность протеинкиназы А, способствующей активации эндотелиальной NO-синтазы с увеличением образования NO. Помимо этого, ингибируя активность фосфодиэстеразы-5, ДД повышает содержание цГМФ через протеинкиназу G, что также увеличивает ангиогенез. Аналогичные результаты были получены в эксперименте на мышах, у которых моделировали сахарный диабет. В этих условиях ДД не только предупреждал развитие оксидативного стресса, но и оказывал гипогликемический и гиполипидемический эффекты [37]. Полученные данные могут иметь значение с точки зрения лечения больных сахарным диабетом при поражении периферических артерий.

ДД может рассматриваться как акцептор электронов и как антиоксидант. Iuliano L. и соавт. [35], изучая перекисное окисление липидов, показали, что ДД связывает как гидрофильные, так и гидрофобные пероксидные радикалы. В другом исследовании [38] было показано, что ДД в большей степени угнетал окисление липидов низкой плотности по сравнению с аскорбиновой кислотой, α-токоферолом и пробуколом (вывод сделан на основании анализа динамики образовании диена, модификации апопротеина, реактивных гидропероксидов и тиобарбитуровой кислоты) [36]. Помимо этого, ДД в терапевтических концентрациях защищает мембраны эритроцитов от окисления и сохраняет их антиоксидантную способность [37], а в тромбоцитах и эндотелиальных клетках подавляет образование свободных радикалов кислорода и улучшает окислительно-восстановительные реакции на клеточном уровне [38].

Всестороннее изучение фармакологических эффектов ДД позволило выявить его противовоспалительный эффект, механизм которого отчасти реализуется через угнетение тромбоцитарно-моноцитарного взаимодействия, подавления экспрессии молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1), матриксной металлопротеиназы-9 и провоспалительных цитокинов [39, 40]. Было показано, что активированные тромбоциты, взаимодействуя с моноцитами, стимулируют активность последних, которые начинают продуцировать моноцитарный хемоаттрактантный белок МСР-1 и матриксную металлопротеиназу-9 [41]. ДД предупреждал образование этих веществ, притом что АСК не влияла на их синтез. Также ДД снижает адгезию нейтрофилов к сосудистому эндотелию, что было показано у больных ишемическим инсультом; данный эффект реализуется через снижение продукции МСР-1 [42]. Другим возможным механизмом противовоспалительного действия ДД является его способность уменьшать активность лимфоцитов, что способствует снижению секреции провоспалительных медиаторов [43, 44]. Эффекты ДД суммированы в таблице.

Как указывалось выше, результаты клинических исследований свидетельствовали о неоднозначном антиангинальном эффекте ДД. В 1990 г. опубликован результат метаанализа 11 рандомизированных клинических исследований, в которых оценивали эффективность ДД у больных стенокардией. Анализ показал, что в 3 исследованиях эффект ДД существенно превосходил плацебо, в 4 исследованиях был выявлен его умеренный эффект, результаты 2 исследований не выявили какого-либо преимущества ДД перед плацебо и в 2 исследованиях плацебо по эффективности превосходило ДД [46]. Такие неоднозначные результаты отчасти обусловлены, по мнению авторов, «различием методических подходов при оценке антиангинального действия» сравниваемых препаратов.

В другом исследовании, включавшем 400 пациентов с хронической стабильной стенокардией, в течение 24 нед изучался эффект модифицированной формы ДД (внутрь 200 мг 2 раза в сутки) в сравнении с плацебо как дополнения к стандартной терапии (1-я фаза исследования) и в течение 4 нед в виде монотерапии (2-я фаза), которую проводили после отмены антагонистов кальция, и/или β-адреноблокаторов, и/или длительно действующих нитратов [47]. Сделан вывод, что у больных стабильной стенокардией на фоне стандартной антиангинальной терапии дополнительное назначение ДД является эффективным и хорошо переносимым средством. Однако противоречивость имеющихся результатов не позволяет определенно сделать вывод об эффективности ДД как антиангинального средства [48].

Большинство клинических исследований ДД были посвящены оценке его эффективности в профилактике цереброваскулярных событий у больных, перенесших инсульт или транзиторные ишемические атаки. Это особенно важно, если принять во внимание тот факт, что инсульт – это глобальная проблема: в мире он ежегодно поражает 15 млн пациентов, из которых только 5 млн возвращаются к активному образу жизни. Более того, в США почти у трети из 800 тыс. пациентов, у которых ежегодно регистрируются цереброваскулярные патологии, развиваются повторные нарушения, часто на 2, 7 или 90 день [49, 50]. Представленные исследования показали, что раннее проведение превентивной терапии, направленной на снижение риска повторных нарушений мозгового кровообращения, уменьшает риск повторного инсульта на 80% [51]. С учетом улучшения выживаемости больных после инсульта [52], а также нередко развития повторных нарушений мозгового кровообращения такого рода профилактика чрезвычайно важна и во многом определяет отдаленный прогноз, в связи с этим применение ДД приобретает особое значение, что было показано в проведенных крупномасштабных клинических исследованиях.

Так, в исследовании ESPS-2 сравнивали способность ДД (таблетки с медленным высвобождением 400 мг/сут), АСК (50 мг/сут) и комбинации ДД с АСК в указанных дозах предупреждать развитие повторного инсульта у 6062 больных [53]. Исследование проводилось в течение 2 лет в сравнении с плацебо. Результаты показали, что превентивный эффект при монотерапии ДД или АСК превосходил действие плацебо, однако наиболее значительное снижение риска повторного инсульта наблюдали при проведении комбинированной терапии.

В других крупных клинических исследованиях также доказана эффективность комбинированной терапии ДД и АСК в профилактике повторных церебоваскулярных нарушений [54–56].

В исследовании PRoFESS [55] установлено, что эффект данной комбинации (соответственно в дозах 200 и 25 мг дважды в сутки) по предупреждению повторного инсульта был таким же, как при лечении клопидогрелом, причем следует подчеркнуть, что доза АСК в этом исследовании была ниже обычно рекомендуемой (отметим также, что установленный сопоставимый эффект с клопидогрелом важен с фармакоэкономической точки зрения).

Наиболее значимым фактором риска развития ишемических повреждений мозга является высокий уровень артериального давления, что подтверждается результатами некоторых исследований, согласно которым снижение диастолического артериального давления на 5–6 мм рт.ст. уменьшает риск развития инсульта на 35–50% [58–60], при этом риск развития инфаркта миокарда снижается незначительно [57]. Способность оказывать мягкое сосудорасширяющее действие и препятствовать агрегации тромбоцитов определяет эффект препарата в отношении предупреждения повторных цереброваскулярных событий, причем выраженный превентивный эффект препарата отмечен при наличии диагностированной церебральной ишемии [61].

В заключение следует подчеркнуть, этот препарат является эффективным и хорошо переносимым лекарственным средством профилактики повторных цереброваскулярных нарушений, эффект которого особенно выражен при комбинации с АСК. Профилактика осложнений ЦВБ нередко находится в поле ответственности врача-терапевта, который наиболее часто является первичным звеном, курирующим подобных пациентов. В связи с этим необходимость понимания фармакологических механизмов действия препаратов направленных на профилактику ЦВБ и обладающих плейотропным действием, как у ДД, сложно переоценить.