Болезни костно-мышечной системы (БКМС) занимают одно из лидирующих мест в структуре заболеваемости народов всех стран мира. По данным Росстата, в 2014 г. в России по распространенности они превзошли сердечно-сосудистые заболевания – 4 647 000 случаев против 4 205 000.

По данным эпидемиологических исследований, БКМС представлены прежде всего неспецифической болью в спине (НБС) [1, 2], остеоартритом (ОА) [3–5] и патологией околосуставных мягких тканей – тендинитами, бурситами, теносиновитами, миалгиями разной локализации [6]. Для БКМС характерно возникновение острой или хронической боли в суставах, периартикулярных и мягких тканях. Течение БКМС сопровождается функциональными нарушениями, ограничением самообслуживания, нарушением сна, снижением качества жизни, возникновением тревоги, депрессии, обострением коморбидных состояний, что приводит к снижению трудоспособности и инвалидизации.

Затраты на лечебные и реабилитационные мероприятия при БКМС чрезвычайно велики, они ложатся тяжелым бременем на экономику России и других стран мира. Например, в США финансовые потери из-за хронической боли составляют 240 млрд долл. в год [7], из них 75% приходится на выплаты по инвалидности.

Хроническая боль увеличивает риск смерти независимо от социальных и демографических факторов. Что касается последнего, то особенность современности – неуклонное увеличение численности населения старшего возраста. По данным среднего варианта прогноза Федеральной службы государственной статистики, к 2025 г. доля граждан старше трудоспособного возраста в России относительно 2016 г. возрастет с 24,6 до 27%, и составит 39,9 млн человек. При этом сохранится гендерная диспропорция населения старше трудоспособного возраста (на начало 2015 г. на 1000 мужчин в возрасте 60 лет и старше приходилось 1854 женщины) [8]. Известно, что показатели индивидуального здоровья ухудшаются с возрастом. Около 80% лиц старшего поколения страдают хроническими заболеваниями. В среднем у одного человека старше 60 лет выявляются 4–5 различных хронических заболеваний. Расходы на медицинскую помощь пациентам 70 лет и старше в 7 раз превышают стоимость лечения 16–64-летних. Потребность в оказании первичной медико-санитарной и специализированной медицинской помощи гражданам старшего поколения выше, чем лицам трудоспособного возраста [9].

Несмотря на многообразие нозологических форм БКМС, различие этиологических факторов возникновения заболевания, существуют общие для всех них механизмы и закономерности развития локального/системного воспаления, которые лежат в основе возникновения боли. Воспаление может протекать субклинически, распространяться на сухожилия и связки, вызывать стойкое напряжение мышц, нарушение биомеханики, недостаточность антиноцицептивных механизмов и иметь признаки периферической и центральной сенситизации [10, 11]. Ярким подтверждением этого положения является остеоартрит (остеоартроз) – наиболее распространенная форма поражения суставов (мелких, средних, крупных), которая занимает лидирующие позиции среди всех БКМС.

Долгие годы в определении болезни делался акцент на то, что остеоартрит (ОА) – это гетерогенная группа заболеваний различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими, клиническими проявлениями и исходом, в основе которых лежит поражение всех компонентов сустава, в первую очередь хряща, а также субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы, околосуставных мышц [12]. По мере накопления данных о патогенетических механизмах ОА появилось обоснование называть его именно остеоартритом, а не остеоартрозом, потому что среди механизмов развития болезни преобладает клеточный стресс и деградация экстрацеллюлярного матрикса, инициирующие микро- и макроповреждения, активацию неадекватного восстановительного ответа и запускающие провоспалительные пути врожденного иммунитета. Болезнь начинается как молекулярное расстройство (нарушение метаболизма тканей сустава) с последующими анатомическими и/или физиологическими расстройствами (деградацией хряща, нарушением ремоделирования кости, формированием остеофитов, воспалением сустава и снижением функции сустава), что может привести к болезни [13]. Были сделаны попытки (пока, к сожалению, безуспешные) применения в качестве патогенетических средств лечения ОА современных генно-инженерных биологических препаратов и других базисных средств, применяемых для лечения ревматоидного артрита и других системных воспалительных заболеваний соединительной ткани.

Характерной жалобой пациентов с ОА является боль (острая или хроническая, преимущественно механическая, у подавляющего большинства ноцицептивная, разной степени интенсивности и локализации и т.д.). Исследователи отмечают, что в настоящее время ОА значительно «помолодел». Клинические и рентгенологические признаки ОА отмечаются в возрасте 30–40 лет. По данным эпидемиологических исследований российских ученых, ОА коленных и/или тазобедренных суставов страдает 13% населения России старше 18 лет [14], в США ОА встречается у 2% населения моложе 45 лет, у 30 % в возрасте 45–64 лет и у 63–85% старше 65 лет [15]. По данным официальной статистики, в 2016 г. в России общая заболеваемость ОА составила 4 285 464 случаев, или 3646,3 случая на 100 тыс. взрослого населения, а первичная заболеваемость – 683,4 случая на 100 тыс. взрослого населения [16]. Однако эти данные не отражают истинную распространенность ОА в нашей стране.

ОСТЕОАРТРИТ: СОВРЕМЕННЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ТЕРАПИИ

Выбор терапии БКМС предполагает анализ факторов риска заболевания с учетом возраста пациента на момент возникновения болезни или назначения лечения, спектр коморбидных состояний, локализацию и степень выраженности изменений в суставе (суставах), анализ доказательной базы эффективности и безопасности препаратов, которые планируется использовать, и многое другое. Лечение должно быть направлено прежде всего на уменьшение боли и улучшение функционального состояния пациента. Назначение анальгетиков, и в первую очередь нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), ограничено или противопоказано пациентам с высоким риском тромбоэмболических осложнений (неконтролируемая артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, прием оральных антикоагулянтов, состояние после перенесенного инфаркта миокарда, инсульта, тромбоза), хронической болезнью почек, язвой желудка или желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе, бронхиальной астмой и др. Этой категории больных должны назначаться локальные препараты и/или альтернативные средства снижения боли (например, анальгетики с центральным механизмом действия). Всем больным необходима также ортопедическая коррекция (использование наколенников, реклинаторов, фиксаторов для суставов, грудо-поясничные бандажи и др.).

В 2014 г. Европейское общество по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (ESCEO) впервые предложило единый «пошаговый» алгоритм лечения ОА, который успешно внедрен во многих странах мира, включая Россию [17]. Алгоритм ESCEO позволяет обновлять и адаптировать руководящие принципы лечения ОА (при тщательном анализе доказательств), определять приоритетность мероприятий в зависимости от клинических проявлений заболевания, эффективности проводимого лечения, с учетом коморбидности. Эти рекомендации – первый опыт создания подробного алгоритма, который дает возможность врачам разных специальностей ориентироваться в многочисленных методах лечения ОА и выбирать адекватную терапию на различных стадиях развития заболевания.

В 2019 г. алгоритм ESCEO был переработан в связи с появлением доказательств того, что парацетамол не может считаться «анальгетиком выбора», поскольку обеспечивает минимальные и, вероятно, клинически не значимые преимущества у пациентов с ОА тазобедренного или коленного сустава [18, 19].

Следует отметить, что арсенал лекарственных средств лечения больных ОА в последние годы существенно расширился. В частности, широкое распространение получили симптоматические лекарственные средства замедленного действия (symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis – SYSADOA), в первую очередь глюкозамина сульфат и хондроитина сульфат. Получены доказательства того, что эти препараты обладают противовоспалительной активностью, стимулируют синтез протеогликанов и гиалуроновой кислоты, ингибируют катаболическую активность хондроцитов, синтез протеолитических ферментов и оксида азота, уменьшают атерогенез при ожирении. В суставном хряще высокое содержание хондроитина сульфата играет важную роль в создании высокого осмотического потенциала, дающего плотность и упругость хрящевому матриксу. Появились убедительные данные о предотвращении (снижении) неоангиогенеза в хрящевой и синовиальной ткани, показано, что эти препараты при длительном применении способны уменьшить резорбцию субхондральной кости, предотвратить эрозирование суставных поверхностей суставов кистей рук при ОА верхних конечностей и замедлить сужение суставной щели при гонартрозе. Получены экспериментальные данные, подтверждающие гипотезу, что хондроитина сульфат и глюкозамина сульфат могут ингибировать фактор ядерной транслокации NF-kB в хряще, синовиальной мембране и других тканях. Эти препараты обладают доказанной эффективностью в плане снижения боли в суставах (мелких, средних, крупных), а при длительном применении демонстрируют структурно-модифицирующие и болезнь-модифицирующие эффекты [20, 21].

Определенный интерес вызывают и другие препараты SYSADOA: румалон, диацереин, неомыляемые соединения авокадо и сои, ранелат стронция и др. Следует отметить, что доказательства эффективности и соотношение «польза–риск» у этих препаратов существенно отличаются от глюкозамина сульфата и хондроитина сульфата.

Наряду с известными традиционными методами лечения ОА, которые принято использовать в соответствии с международными, национальными клиническими рекомендациями и протоколами ведения пациентов, существуют альтернативные методы воздействия на заболевания суставов. К ним относятся биорегуляционная терапия (фитотерапия), использование биологически активных добавок (БАД), функционального питания и др. При этом следует отметить, что в Северной Америке (США, Канада), именно БАД широко используются в качестве SYSADOA при лечении ОА. Ответственность за безопасность использования таких препаратов несет Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA).

БАД занимают промежуточное место между фармакологией (лекарственными средствами) и диетологией (продуктами питания): они применяются как дополнительный источник пищевых и биологически активных веществ с целью оптимизации различных видов обмена веществ, нормализации и/или улучшения функционального состояния органов и систем, снижения риска заболеваний, нормализации микрофлоры желудочно-кишечного тракта и др. Соответствующая область знаний имеет несколько названий, в том числе фармаконутрициология. Существуют различные классификации БАД в зависимости от состава и физиологического действия, а также способов получения и формы производства.

Учитывая нарастающую потребность пациентов в препаратах SYSADOA, обусловленной большой распространенностью ОА, особое внимание уделяется изучению безопасности этой группы препаратов. Очевидно, что токсичность SYSADOA очень низкая, поскольку эти вещества широко представлены в организме, ими богаты некоторые продукты питания и блюда из них. Так, было проведено исследование на крысах острой и субхронической токсичности препаратов, полученных из хряща грудины цыплят (Collagen II) и содержащих коллаген II типа, хондроитина сульфат и гиалуроновую кислоту. При исследовании острой токсичности крысы Спрег–Доули (Sprague–Dawley) получали исследуемые продукты в дозе 5000 мг/кг массы тела и наблюдались в течение 14 дней. Гибели животных, клинических признаков токсичности и патологических изменений со стороны внутренних органов выявлено не было. При исследовании субхронической токсичности крысам Спрег–Доули исследуе-мые продукты вводились в дозах 30, 300 или 1000 мг/кг массы тела в течение 90 дней. Все животные выжили, при этом у них не наблюдались существенные изменения со стороны массы тела и патологические изменений со стороны внутренних органов при гистопатологическом исследовании [22, 23].

Интерес к коллагену II типа при ОА очевиден. Это основной структурный компонент межклеточного матрикса хряща, который, помимо этого, служит внеклеточной сигнальной молекулой, регулирующей пролиферацию, метаболизм и дифференцировку хондроцитов [24]. Мутации в гене коллагена II типа приводят к широкому спектру проявлений – от ахондроплазиий, вызывающих антенатальную гибель плода, до преждевременного развития ОА [25]. Установлено, что деградация и уменьшение количества коллагена II типа наблюдается в хряще при ОА [26]. Продукт деградации коллагена 2 типа, такой как С-телопепдид коллагена II типа (CTX-II), выступает одним из важнейших маркеров деструкции хряща [27].

НАТИВНЫЙ КОЛЛАГЕН II ТИПА: МЕСТО В ТЕРАПИИ ОСТЕОАРТРИТА

Известно, что энтеральное введение аутоантигенов может вызывать снижение клинико-иммунологической активности ряда заболеваний, таких как экспериментальные модели аутоимунного энцефалита, сахарного диабета, коллаген-индуцированного артрита [28]. В качестве БАД для комплексной терапии ОА предлагается нативный (неденатурированный) коллаген II типа – вещество, получаемое из хряща грудины курицы. Предполагаемый механизм его действия сложен и связан с феноменом оральной толерантности [28]. Оральная толерантность – это отсутствие системного и местного иммунного ответа на перорально введенные «безопасные» антигены, такие как пищевые антигены. Дисрегуляция этого процесса может привести к развитию пищевых аллергий и целиакии. В формировании оральной толерантности ключевую роль отводят лимфоидной ткани кишечника (GALT-системе), которая включает Пейровы бляшки, изолированные лимфоидные фолликулы и мезентериальные лимфатические узлы. Считается, что в низких дозах энтеральные антигены стимулируют созревание Т-регуляторных клеток, а в высоких – анергию и гибель Т-лимфоцитов (клональную деплецию). Энтерально введенные антигены транспортируются с помощью М-клеток из просвета кишечника в собственную пластинку слизистой оболочки, где захватываются антигенпрезентирующими клетками (дендритными клетками) и представляются наив-ным Т-лимфоцитам, запускается каскад процессов, приводящих к образованию Т-регуляторных клеток-основных клеток, ответственных за ингибирование иммунологического ответа [29]. Таким образом, эпитопы неденатурированного коллагена II типа взаимодействуют с Т-лимфоцитами GALT-системы в двенадцатиперстной кишке и индуцируют развитие оральной толерантности: происходит уменьшение атаки Т-клеток на суставной хрящ, что препятствует его деcтрукции [30].

Для изучения эффективности и безопасности применения неденатурированного коллагена II типа были проведены исследования на животных моделях, добровольцах и пациентах с гонартрозом 1–2 стадии по Kellgren–Lawrence.

На крысиной модели ОА было продемонстрировано, что применение неденатурированного коллагена после воздействия повреждающего фактора приводит к сохранению целостности губчатого вещества кости, повышает способность выдерживать весовую нагрузку у крыс, уменьшает формирование остеофитов и разрушение хряща [31].

В другой работе, также проведенной на крысах, было продемонстрировано, что прием неденатурированного коллагена II типа у крыс в течение 13 дней приводит к достоверно значимому снижению уровня маркера хрящевой деструкции С-телопепдида коллагена II типа (CTX-II) в плазме и моче, а также к повышению порога болевой чувствительности [32].

Оценка безопасности и эффективности неденатурированного коллагена II типа была целью двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 55 здоровых добровольцев, которые не страдали ОА, но имели дискомфорт в коленных суставах при значительной физической нагрузке. Случайным образом все добровольцы были разделены на 2 группы: первая группа (27 человек) в течение 4 мес получала неденатурированный коллаген II типа в дозе 40 мг, вторая (28 человек) – плацебо. Эффективность терапии оценивали по степени сгибания и разгибания коленных суставов, а также времени возникновения дискомфорта в суставах при нагрузке. В группе участников, получавших неденатурированный коллаген II типа, было отмечено статистически значимое улучшение разгибания в коленных суставах, по сравнению с группой плацебо (р=0,011). Кроме этого, было установлено значимое улучшение разгибания в коленных суставах по сравнению с первоначальными показателями (р=0,002). Промежуток между началом физической нагрузки и возникновением дискомфорта в коленных суставах также увеличился (р=0,019). В группе плацебо статистически достоверной разницы обнаружено не было. Добавим, что за все время приема неденатурированного коллагена II типа не были зарегистрированы побочные эффекты [33].

В исследовании D.C. Crowley et al. сравнивалась эффективность комбинации хондроитина и глюкозамина и неденатурированного коллагена II типа у больных ОА. 52 пациента были рандомизированы на 2 группы: первая получала неденатурированный коллаген 2 типа в дозе 40 мг/сут, вторая – 1200 мг/сут хондроитина сульфата в комбинации с 1500 мг/сут глюкозамина хлорида в течение 3 мес. Было установлено, что в группе пациентов, получавших неденатурированный коллаген II типа, зарегистрировано более выраженное снижение индекса WOMAC, чем в группе плацебо (33 vs 14%). Значимое улучшение по шкале WOMAC было продемонстрировано после первого, второго и третьего месяцев лечения (p <0,005), тогда как в группе хондроитин + гликозамин значимое улучшение было отмечено только после первого (p <0,005) и второго месяцев терапии (p <0,5). Помимо этого, было показано, что в группе больных ОА, получавших неденатурированный коллаген II типа, значительно повысилась толерантность к физическим нагрузкам по сравнению с группой хондроитин + глюкозамин. Достоверной разницы между группами в отношении неблагоприятных реакций не было [34].

В мультицентровом двойном слепом рандомизированном исследовании сравнивалась эффективность неденатурированного коллагена II типа в дозе 40 мг, плацебо и комбинации глюкозамина хлорида (1500 мг/сут) и хондроитина сульфата (1200 мг/сут).

В исследование был включен 191 пациент с гонартрозом, длительность лечения составила 6 мес. Первичной конечной точкой служило изменение индекса WOMAC, вторичной – изменение функционального индекса Лекена, оценка боли по визуальной аналоговой шкале боли, анализ показателей шкалы индекса WOMAC. На фоне приема неденатурированного коллагена II типа было выявлено статистически значимое снижение общего индекса WOMAC по сравнению с плацебо (p=0,002) и комбинацией хондроитина сульфата и глюкозамина (p=0,04). Прием неденатурированного коллагена также ассоциировался со значимыми изменениями всех трех показателей индекса WOMAC: боли (p=0,0003 vs плацебо; p=0,016 vs комбинация хондроитина и глюкозамина); скованности (p=0,004 vs плацебо; p=0,044 vs хондроитин и глюкозамин); оценки двигательных функций (p=0,007 vs плацебо). Профиль безопасности был сопоставимым в группах исследования [35].

На основании проведенных исследований, подтвердивших безопасность неденатурированного коллагена II типа, FDA зарегистрировало его как пищевую добавку для применения с целью профилактики и в комплексной терапии гонартроза.

В России зарегистрирована БАД Сустафлекс – оригинальный препарат, в состав которого входит неденатурированный коллаген II типа в дозе 40 мг, витамин C (аскорбиновая кислота 80 мг), витамин D (холекальциферол 5 мкг), медь (меди бисглицинат 1 мг) и марганец (марганца цитрат 2 мг). Препарат выпускается в капсулах небольшого размера, требует приема 1 раз/сут, что делает его удобным в применении и позволяет повысить комплаенс.

В настоящее время это единственный препарат в нашей стране, содержащий комбинацию неденатурированного коллагена II типа, обладающего уникальным механизмом иммуномодулирующего действия через Пейеровы бляшки, витаминов и минералов, участвующих в синтезе эндогенного коллагена II типа. Препарат отличает высокое европейское качество (полный цикл производства во Франции). Терапевтические свойства неденатурированного коллагена II типа в дозе 40 мг подтверждены клиническими исследованиями.

Сустафлекс может рассматриваться как абсолютно новый подход к профилактике и комплексной терапии ОА коленных суставов и как возможная альтернатива комбинации хондроитина сульфата и глюкозамина сульфата.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Широкая распространенность БКМС, увеличение числа больных пожилого возраста, имеющих большой спектр сопутствующих заболеваний, которые ограничивают возможность назначения традиционных средств лечения боли (НПВП и др.), предполагает комплексный подход при выборе лечения. При выборе стратегии ведения пациентов с острой и хронической болью необходимо проведение тщательного анализа факторов риска заболевания, возраста, коморбидных состояний, локализации и степени выраженности изменений в суставах, анализ доказательной базы эффективности и безопасности препаратов, которые планируется использовать. Лечение должно быть направлено прежде всего на уменьшение боли и улучшение функционального состояния суставов.

Следует особо отметить, что применение БАД с доказанной эффективностью, например, неденатурированного коллагена II типа, в качестве SYSADOA (медленно действующих симптом-модифицирующих препаратов) для профилактики и комплексной терапии ОА, отличается высокой степенью безопасности и может служить альтернативой традиционным SYSADOA, в частности, комбинации хондроитина и глюкозамина.