Тиреотоксикоз представляет собой распространенное (около 2%) эндокринное расстройство у женщин репродуктивного возраста [1]. При этом одним из вариантов лечения болезни Грейвса–Базедова (диффузного токсического зоба), наряду с радиойодтерапией и тиреоидэктомией, является длительная терапия тиреостатиками. В разных странах частота использования этой группы лекарственных средств неодинакова. Например, в США врачи предпочитают назначать радиойодтерапию, в то время как в России и Европе традиционно больше применяют препараты из группы тионамидов, поскольку имеющийся в этих странах легкий дефицит йода повышает чувствительность пациентов к тиреостатиками. Наиболее широко в нашей стране применяются пропилтиоурацил и тиамазол, нарушающие синтез тиреоидных гормонов. C помощью этих препаратов у 50% пациентов удается добиться стойкой ремиссии [1].

К редким (0,2–0,5%), но грозным осложнениям применения тиреостатиков относится агранулоцитоз (ТС-индуцированный агранулоцитоз) [2]. Летальность при этом состоянии составляет 21,5%. Первый случай агранулоцитоза на фоне приема тионамидов был зафиксирован 1952 г. Bartels E.C. et al. у 1 из 250 наблюдаемых ими пациентов с болезнью Грейвса, получавшего тиамазол (синоним – methimazole, метимазол) [3]. В том же году была впервые зарегистрирована смерть больного от билатеральной пневмонии вследствие развившегося лекарственного агранулоцитоза [4].

В данной статье представлен клинический случай тяжелого агрнулоцитоза при приеме тиамазола и обзор литературы, позволяющий разобраться в механизмах, факторах риска и методах лечения этого грозного осложнения на фоне консервативной терапии болезни Грейвса.

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ

Пациентка П., 61 года, в течение последних 2 лет наблюдалась у терапевта и кардиолога с диагнозом «ишемическая болезнь сердца (ИБС): стенокардия напряжения II функционального класса (ФК), пароксизмальная форма фибрилляции предсердий; гипертоническая болезнь 2 ст., риск 3». Приступы фибрилляции предсердий около 1–2 раз в месяц, регулярно принимала ривароксабан (по 20 мг вечером), соталол (по 80 мг 2 раза/сут), аторвастатин (по 10 мг вечером), эналаприл (по 5 мг 2 раза/ сут). В анамнезе имело место длительное применение амиодарона. Учитывая частые обострения, отсутствие эффективности консервативной терапии планировалось проведение радиочастотной изоляции устьев легочных вен.

Перед проведением лечения пациента была проконсультирована эндокринологом в связи с жалобами на тремор рук, потливость, сердцебиение, слабость, снижение массы тела на 5 кг за 1 мес. В ходе расспроса установлено, что с 2010 г. она наблюдается по поводу многоузлового зоба, в 2013 г. ей было выполнено тонкоигольная аспирационная биопсия узлов щитовидной железы; цитологическое заключение – коллоидный пролиферирующий зоб (Bethesda II).

Данные ультразвукового исследования (УЗИ) щитовидной железы: объем 36 мл, паренхима диффузно неоднородная, во всех отделах округлые и овальные образования с четкими ровными контурами неоднородной структуры, гипо- и резко гипоэхогенные от 0,7×0,8 см до максимального размера в правой доле 2,2×1,6 см. При гормональном исследовании выявлено снижение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) <0,0025 мЕд/л.

Результаты проведенной сцинтиграфии щитовидной железы Тс-99м-пертехнетатом: захват радиофармпрепарата повышен в обеих долях – 44% в правой, 56% в левой (картина диффузного токсического зоба, признаков функционально активных автономных образований не выявлено).

Общий анализ крови (ОАК) в пределах нормы: лейкоциты – 4,54×109, нейтрофилы – 2,58×109.

На основании проведенных исследований диагностирован диффузный токсический зоб I степени по ВОЗ. Манифестный тиреотоксикоз.

Данные измерения антител к рецепторам ТТГ: 39 МЕ/л (норма – менее 1).

Пациентке был назначен тиамазол в начальной дозе 30 мг/сут. Через 2 нед от начала лечения уровень свободного трийодтиронина (Т3св) составил 20,6 пмоль/л (норма 2,6–5,7), свободного тироксина (Т4св) – 70,25 пмоль/л (норма 9–19). Учитывая тяжелый тиреотоксикоз, отягощенную кардиальную патологию, доза тиамазола была увеличена до 40 мг/сут. При контроле через 2 нед уровень Т3св уменьшился до 11 пмоль/л, Т4св – до 31,42 пмоль/л, пациентка отметила значимое улучшение общего самочувствия, уменьшение тремора и сердцебиения.

Через 2 мес от начала лечения пациентка обратилась к терапевту с жалобами на боли в горле при глотании, затруднение глотания, кашель со слизистой мокротой, повышение температуры до 38 °C. Данные ОАК по cito от 14.04.2017: лейкоциты – 0,61×109, лимфоциты – 0,44×109, гранулоциты – 0,02×109 (палочки – 1%, сегменты – 7%, лимфоциты – 72%, моноциты – 20%), эритроциты – 4,53×1012, тромбоциты – 295×109, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) – 64 мм/ч.

В результате тиамазол был отменен. Больная была срочно госпитализирована в гематологическое отделение Городской клинической больницы им. С.П. Боткина с диагнозом тяжелый лекарственный агранулоцитоз, кандидозный стоматит. В ходе обследования выявлено транзиторное повышение уровня билирубина до 26 ммоль/л (норма до 20), остальные показатели биохимического анализа крови находились в пределах нормы.

Больной была проведена терапия антибиотиками широкого спектра действия (амоксициллин + клавулановая кислота 875+125 мг per os), введен G-csf (колониестимулирующий фактор) из расчета 3 мг/ кг массы тела. На фоне лечения состояние улучшилось, боли в горле купировались, наблюдалась выраженная положительная динамика уровня лейкоцитов – повышение общего числа с 1,62×109 при поступлении до 3,69×109 при выписке. При этом уровни нейтрофилов при поступлении и выписке были равны 0,25×109 и 1,06×109 соответственно. Длительность госпитализации составила 5 дней.

Через неделю после выписки пациентка повторно обратилась к терапевту с жалобами на увеличение и болезненность поднижнечелюстных лимфоузлов, повышение температуры тела до 37 °C. Вышеуказанные симптомы больная связывала с отменой антибиотиков. Проконсультирована челюстно-лицевым хирургом: визуально отмечалась асимметрия шеи за счет выбухания инфильтрата по передней поверхности кивательной мышцы. При пальпации выявлялся конгломерат лимфоузлов 6,0×4,0×4,0 см, слабоболезненный, малоподвижный без четких признаков флюктуации. При УЗИ мягких тканей в верхней трети шеи слева визуализируются верхние югулярные лимфоузлы до 13,5×9 мм (эхоструктура не дифференцируется, эхогенность снижена, указанные лимфоузлы с четкими и ровными контурами), при цветном допплеровском картировании (ЦДК) выявляется умеренный интранодулярный кровоток, лоцируется верхний югулярный лимфоузел до 40×15,2×30 мм (контуры четкие и ровные, эхоструктура не изменена и отчетливо дифференцируется при ЦДК, аваскулярный). Лоцируются средние югулярные лимфоузлы до 19×4,7×15,8 мм пониженной эхогенности, контуры четкие и ровные, эхоструктура стерта. Поднижнечелюстная слюнная железа не увеличена, с ровными и четкими контурами, эхоструктура не изменена Заключение: признаки лимфаденопатии верхних югулярных лимфоузлов слева.

Ситуация была обсуждена по телефону с лечащим гематологом, был проведен дифференциальный диагноз между реактивной лимфаденопатией после перенесенного кандидозного стоматита и дебютом лимфомы. Пациентке был рекомендован повторный курс антибиотикотерапии (цефуроксим по 500 мг 2 раза/сут в течение 10 дней per os) с оценкой состояния лимфоузлов в динамике, решением вопроса о проведении биопсии лимфоузла после завершения лечения.

На третий день повторного лечения антибиотиками у пациентки отмечалась выраженная положительная динамика: лимфоузлы значительно уменьшились в размере, ушла болезненность, симметрия шеи восстановилась.

Учитывая сохраняющийся тяжелый тиреотоксикоз (Т4св – 42,05 пмоль/л, Т3св – 20,1 пмоль/л), отягощенную кардиальную патологию, пациентка была направлена на радиойодтерапию. По данным УЗИ, объем щитовидной железы составил более 53 мл, вся железа представлена конгломератом разнокалиберных узлов преимущественно сниженной эхогенности, имеет неоднородную структуру. Контуры узлов четкие и ровные, размеры от 10–11 до 20–30 мм.

Радиотерапия была проведена йодом 131 1,2 ГБк в Национальном медицинском исследовательском центре эндокринологии. Через 3 мес после нее уровень Т4св составил 11 пмоль/л, Т3св – 5,47 пмоль/л (эутиреоз). В настоящее время (через 1 год после терапии), у пациентки развился гипотиреоз, получает L-тироксин 100 мкг (ТТГ – 1,2 мЕД/л).

ОБСУЖДЕНИЕ

Побочные гематологические эффекты тиреостатиков могут варьировать в диапазоне от умеренной лейкопении до агранулоцитоза и апластической анемии [5]. Умеренная лейкопения (общее число лейкоцитов менее 4000/мкл) выявляется у 12% взрослых и 25% детей, принимающих пропилтиоурацил [6]. Однако этот феномен зачастую является транзиторным, не всегда ведет к повышению риска инфекций и не выступает предвестником агранулоцитоза, в связи с чем не требует отмены препаратов. Кроме того, важно отметить, что умеренная нейтропения может быть вариантом нормы для определенных этических групп (евреи-сефарды и фалаши, чернокожие бедуинские арабы и некоторые африканцы) [6, 7].

В дальнейшем для определения тяжести нейтропении мы будем пользоваться понятием «абсолютное число нейтрофилов» (АЧН), которое рассчитывается по формуле: абсолютное количество лейкоцитов × (полиморфноядерные% + сегментоядерные%)/100.

По тяжести течения нейтропения подразделяется на умеренную (АЧН 1000–1500/мл), среднюю (АЧН 500–1000/мл) и тяжелую (АЧН <500/мл) [8]. Агранулоцитоз диагностируется при снижении АЧН <500/мл.

Benichou C. et al. [9] сформулировали 3 основных критерия для постановки диагноза лекарственный агранулоцитоз.

1. Дебют во время лечения тиреостатиками или через 7–10 дней после отмены.

2. Полное восстановление АЧН (1500/мл) в течение месяца после отмены лекарственных средств.

3. Повторение эпизода лейкоцитоза при повторном назначение тиреостатиков.

Критериями исключения при этом служат врожденная или аутоиммунная нейтропения в анамнезе, предшествующие инфекционные заболевания, химио-, иммуно- или лучевая терапия по поводу онкологических и гематологических заболеваний.

Согласно данным самой большой серии наблюдений за больными с агранулоцитозом, индуцированного тиреостатиками (754 случаев), в Японии, распространенность этого состояния составляет 0,2–0,5%. Средний возраст дебюта заболевания составил 43,4±15,2 года. Среди факторов риска были названы женский пол (р=0,0001), возраст старше 50 лет (p=0,001) и доза тиамазола более 40 мг (p=0,001) [10].

По результатам ретроспективного исследования Tajiri J. et al. [11], проведенного с 1975 по 2001 г., распространенность агранулоцитоза составила 0,35% на фоне приема тиамазола и 0,37% – пропиотиоурацила.

Агранулоцитоз развивается в среднем через 3 мес от начала терапии тиреостатиками; средняя продолжительность лечения до развития клинических признаков составляет 36 дней для пропилтиоурацила и 42 – для тиамазола [2, 12]. По данным японского исследования, которое охватило 50 385 больных с диффузным токсическим зобом, пролеченных в Ito Hospital в промежутке между 1983 и 2010 г., медиана периода между назначением тиреостатика и развитием агранулоцитоза составила 69 дней для тиамазола (11–233) и 41 – для пропилтиоурацила (32–97) [13].

Некоторые исследования указывают на взаимосвязь между развитием агранулоцитоза и дозой тиреостатика. Так, Tsuboi K. et al. [14] установили, что у пациентов, получавших большую стартовую дозу тиамазола (30 мг), агранулоцитоз развивался в 10 раз чаще по сравнению с теми, кто получал 15 мг в качестве начальной терапии. В схожем исследовании Cooper D.S. [4] риск развития агранулоцитоза повышался в 8 раз при увеличении дозы тиамазола выше 40 мг.

Агранулоцитоз может манифестировать не только после первого курса лечения тиреостатиками, но и при повторных курсах [2, 12, 15]. Основными клиническими проявлениями заболевания выступают высокая температура, боль в горле, усиливающаяся при глотании. Чаще всего у пациентов диагностируют острый фарингит и другие инфекции (тяжелую пневмонию, аноректальные и кожные инфекции) [16]. Помимо признаков инфекционного воспаления, клиника включает симптомы, обусловленные тиреотоксикозом: тахикардию, орбитопатию, тремор. Однако в 15% случаев агранулоцитоз может протекать бессимптомно, а яркая клиническая картина разворачивается уже после постановки диагноза [16]. В литературе описаны несколько случаев сочетанного с агранулоцитозом токсического поражения печени, сопровождавшегося значительным подъемом уровней аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), билирубина [12].

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ТС-ИНДУЦИРОВАННОГО АГРАНУЛОЦИТОЗА

В основе развития ТС-индуцированного агранулоцитоза лежат 2 основных механизма [17].

1. Реактивные метаболиты тиреостатиков, образующиеся при окислении лекарства в нейтрофилах, активируют инфламмасомы (особый белковый комплекс в макрофагах и нейтрофилах), что ведет к запуску воспалительной реакции, приводящей в конечном счете к разрушению нейтрофила. Эта реакция опосредована миелопероксидазой, ферментом, который появляется в гранулоцитах на ранних этапах его развития в ходе гемопоэза. Процессы окисления могут быть опосредованы и через цитохром Р450 (вот почему некоторые лекарства, вызывающие нейтропению, приводят к прямому повреждению печени).

2. Иммунные механизмы также играют свою роль в патогенезе лекарственного агранулоцитоза. Циркулирующие антитела к дифференцированным гранулоцитам могут быть ответственны за агранулоцитоз, индуцированный пропилтиоурацилом. Эти антинейтрофильные цитоплазматические антитела реагируют со специфическими гранулами в цитоплазме нейтрофилов, индуцируя апоптоз клетки. Кроме этого, они могут взаимодействовать с миелоидными клетками-предшественниками и вызывать опсонизацию нейтрофилов, опосредованную системой комплемента.

Tamai H. et al. [18] в своей работе описали связь гена HLA DRB1*08032 с развитием крабимазол/тиамазол-ассоциированного агранулоцитоза (отношение риска 265,5; 95% доверительный интервал 27,9–2528,0). Этот генотип более распространен в Азии, нежели в Европе.

ЛЕЧЕНИЕ ТС-ИНДУЦИРОВАННОГО АГРАНУЛОЦИТОЗА

При подозрении на агранулоцитоз первым шагом является отмена тиреостатика для предотвращения дальнейшего поражения нейтрофилов. Причем после восстановления уровня лейкоцитов повторное лечение тиреостатиком из другой группы опасно в связи с частыми перекрестными реакциями между препаратами.

Показана срочная госпитализация больного в стационар [16].

Если у пациента имеется лихорадка, необходим забор мочи, крови и слюны для микробиологического исследования, после чего незамедлительно начинают внутривенное введение антибиотиков широкого спектра действия. В ряде случаев для уточнения диагноза проводится трепанобиопсия костного мозга. Пациентам необходимо разъяснить важность соблюдения ежедневной гигиены в зонах высокого риска (таких как рот, кожа, промежность) для снижения риска оппортунистических инфекций. Среднее время между дебютом агранулозитоза и восстановлением АЧН после отмены препарата составляет 10 дней [16].

В литературе сформулировано несколько неблагоприятных прогностических факторов агранулоцитоза [6, 8, 12]:

1. возраст старше 65 лет;

2. абсолютное число нейтрофилов менее 100/ мкл.

В ряде нерандомизированных исследований [16, 19] были получены положительные результаты применения препаратов колиниестимулирующего фактора роста в лечении агранулоцитоза. Согласно имеющимся данным, использование этих препаратов позволяет сократить время восстановления уровня лейкоцитов, длительность антибиотикотерапии и госпитализации.

Однако эти данные подверглись сомнению после публикации результатов проспективного рандомизированного исследования Fukata et al. [20], в ходе которого не было получено значимой разницы между периодом восстановления АЧН у пациентов со среднетяжелым и тяжелым агранулоцитозом, пролеченных колиниестимулирующим фактором роста, и тех, которые не получал такого лечения. Возможным объяснением этого феномена может служить неадекватно низкая доза колиниестимулирующего фактора роста (1–2 мкг/кг/сут, тогда как рекомендуемая доза составляет 5 мкг/кг/сут).

Не следует забывать о сохраняющемся у пациента гипертиреозе, который требует дальнейшего лечения. Методом выбора в данном случае служит радиойодтерапия или оперативное лечение.

В литературе широко обсуждается вопрос необходимости рутинного исследования ОАК у пациентов, получающих тиреостатики. C одной стороны, заболевание развивается внезапно, даже у больных, еще вчера имевших нормальный уровень лейкоцитов. С другой, по данным Tajiri et al. [11], именно рутинный скрининг (ОАК на каждом визите) позволяет поставить диагноз агрануоцитоза и гранулоцитопении в 64 и 94% случаев соответственно при бессимптомном течении заболевания. Как бы то ни было, все исследователи сходятся во мнении об обязательности разъяснения пациентам симптомов агранулоцитоза, а также немедленного обращения ко врачу и исследования ОАК при первых же признаках заболевания [12, 19].