English
Зависимость гепатотоксического действия и фармакокинетики изониазида от скорости его ацетилирования у больных лекарственно-чувствительным туберкулезом легких
DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2022.4.41-48
Н.М. Краснова, В.М. Николаев, Е.Н. Ефремова, А.А. Егорова, Т.Е. Татаринова, Н.Е. Максимова, Е.С. Прокопьев, А.Ф. Кравченко, О.В. Татаринова, А.И. Венгеровский, Д.А. Сычев
1) Медицинский институт ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова», г. Якутск; 2) ФГБНУ «Якутский научный центр комплексных медицинских проблем», г. Якутск; 3) ГБУ Республики Саха (Якутия) «Научно-практический центр “Фтизиатрия” им. Е.Н. Андреева», г. Якутск; 4) ГАУ Республики Саха (Якутия) «Республиканская клиническая больница № 3», г. Якутск; 5) ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Томск; 6) ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, г. Москва
Цель – изучить влияние скорости ацетилирования при участии NAT2 на фармакокинетику изониазида и риск развития гепатотоксических реакций при лечении этим средством туберкулеза легких у больных, проживающих в Республике Саха (Якутия).
Материал и методы. В фармакогенетическое исследование включены 146 пациентов с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания. Генотипирование проводили методом ПЦР-РВ, исследовали однонуклеотидные полиморфизмы rs1801280, rs1799930, rs1799931, rs1799929, rs1208, rs1041983. Гепатотоксичность оценивали по результатам клинико-лабораторного мониторинга с использованием критериев, разработанных экспертами EASL (2019). Фармакокинетику изониазида исследовали у 35 пациентов. Концентрацию изониазида в сыворотке крови определяли в градиентном режиме на микроколоночном жидкостном хроматографе «Милихром А-02».
Результаты. Вероятность развития патологии печени на фоне приема изониазида у медленных ацетиляторов возрастала в 8,57 раз по сравнению с быстрыми ацетиляторами (ОШ=8,57; 95% ДИ: 2,92–25,18). Стационарная концентрация (Cav) исследуемого лекарственного средства у медленных ацетиляторов в 2,5 раза превышала этот показатель у промежуточных ацетиляторов (p=0,0066) и в 3,5 раза у быстрых ацетиляторов (p=0,0073).
Заключение. Медленный тип ацетилирования является значимым предиктором гепатотоксических реакций при лечении лекарственно-чувствительного туберкулеза легких изониазидом в стандартных дозах. Высокая индивидуальная вариабельность показателей фармакокинетики этого препарата зависит от скорости его ацетилирования. При химиотерапии туберкулеза легких рекомендуется определять фенотип ацетилирования и особенности фармакокинетики изониазида.
Литература
1. Khan S., Mandal R.K., Elasbali A.M. et al. Pharmacogenetic association between NAT2 gene polymorphisms and isoniazid induced hepatotoxicity: Trial sequence meta-analysis as evidence. Biosci Rep. 2019; 39(1): BSR20180845. https://dx.doi.org/10.1042/BSR20180845. 2. Rens N.E., Uyl-de Groot C.A., Goldhaber-Fiebert J.D. et al. Cost-effectiveness of a pharmacogenomic test for stratified isoniazid dosing in treatment of active tuberculosis. Clin Infect Dis. 2020; 6: ciz1212. https://dx.doi.org/10.1093/cid/ciz1212. 3. Imam F., Sharma M., Khayyam K.U. et al. Determination of isoniazid acetylation patterns in tuberculosis patients receiving DOT therapy under the Revised National tuberculosis Control Program (RNTCP) in India. Saudi Pharm J. 2020; 28(6): 641–47. https://dx.doi.org/10.1016/j.jsps.2020.04.003. 4. Jarrar Y.B., Balasmeh A.A., Jarrar W. Sequence analysis of the N-acetyltransferase 2 gene (NAT2) among Jordanian volunteers. Libyan J Med. 2018; 13(1): 1408381. https://dx.doi.org/10.1080/19932820.2017.1408381. 5. Suvichapanich S., Fukunaga K., Zahroh H. et al. NAT2 ultraslow acetylator and risk of anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a genotype-based meta-analysis. Pharmacogenet Genomics. 2018; 28(7): 167–76. https://dx.doi.org/10.1097/FPC.0000000000000339. 6. Zhang M., Wang S., Wilffert B. et al. The association between the NAT2 genetic polymorphisms and risk of DILI during anti-TB treatment: A systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2018; 84(12): 2747–60. https://dx.doi.org/10.1111/bcp.13722. 7. Metushi I., Uetrecht J., Phillips E. Mechanism of isoniazid-induced hepatotoxicity: then and now.Br J Clin Pharmacol. 2016; 81(6): 1030–36. https://dx.doi.org/10.1111/bcp.12885. 8. Wang P., Pradhan K., Zhong X-bo, Ma X. Isoniazid metabolism and hepatotoxicity. Acta Pharm. 2016; 6(5): 384–92. https://dx.doi.org/10.1016/j.apsb.2016.07.014. 9. Mthiyane T., Millard J., Adamson J. et al. N-acetyltransferase 2 genotypes among Zulu-speaking South Africans and isoniazid and N-acetyl-isoniazid pharmacokinetics during antituberculosis treatment. Antimicrob Agents Chemother. 2020; 64(4): e02376-19. https://dx.doi.org/10.1128/AAC.02376-19. 10. Human NAT2 Alleles (Haplotypes). URL: http://nat.mbg.duth.gr/Human%20NAT2%20alleles_2013.htm (date of access – 04.04.2022). 11. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol. 2019; 70(6): 1222–61. https://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2019.02.014. 12. Наследов А.Д. Профессиональный статистический анализ данных. С.-Пб: Питер. 2011: 400 с. 13. Kwon B.S., Kim Y., Lee S.H. et al. The high incidence of severe adverse events due to pyrazinamide in elderly patients with tuberculosis. PLoS One. 2020; 15(7): e0236109. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0236109. 14. Краснова Н.М., Евдокимова Н.Е., Егорова А.А. с соавт. Влияние типа ацетилирования на частоту гепатотоксичности изониазида у пациентов с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания. Антибиотики и химиотерапия. 2020; 7–8: 31–36. 15. Качанова А.А., Пименова Ю.А., Шуев Г.Н. с соавт. Изучение влияния полиморфных маркеров гена NAT2 на риск развития нежелательных реакций у пациентов с легочными формами туберкулеза, получавших изониазид и рифампицин. Безопасность и риск фармакотерапии. 2021; 1: 25–33. 16. Combrink M., Loots D.T., du Preez I. Metabolomics describes previously unknown toxicity mechanisms of isoniazid and rifampicin. Toxicol Lett. 2020; 322: 104–10. https://dx.doi.org/10.1016/j.toxlet.2020.01.018. 17. Jung J.A., Kim T.E., Lee H. et al. A proposal for an individualized pharmacogenetic-guided isoniazid dosage regimen for patients with tuberculosis. Drug Des Devel Ther. 2015; 9: 5433–38. https://dx.doi.org/10.2147/DDDT.S87131. 18. Park J.S., Lee J.Y., Lee Y.J. et al. Serum levels of antituberculosis drugs and their effect on tuberculosis treatment outcome. Antimicrob Agents Chemother. 2015; 60(1): 92–98. https://dx.doi.org/10.1128/AAC.00693-15. 19. Erwin E.R., Addison A.P., John S.F. et al. Pharmacokinetics of isoniazid: The good, the bad, and the alternatives. Tuberculosis (Edinb). 2019; 116S: S66–S70. https://dx.doi.org/10.1016/j.tube.2019.04.012. 20. Pasipanodya J.G., McIlleron H., Burger A. et al. Serum drug concentrations predictive of pulmonary tuberculosis outcomes. J Infect Dis. 2013; 208(9): 1464–73. https://dx.doi.org/10.1093/infdis/jit352. 21. Sileshi T., Tadesse E., Makonnen E. et al. The impact of first-line anti-tubercular drugs’ pharmacokinetics on treatment outcome: A systematic review. Clin Pharmacol. 2021; 13: 1–12. https://dx.doi.org/10.2147/CPAA.S289714.
Об авторах / Для корреспонденции
Наталия Михайловна Краснова, к.м.н., доцент кафедры «Госпитальная терапия, профессиональные болезни и клиническая фармакология» Медицинского института ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет
им. М.К. Аммосова». Адрес: 677013, г. Якутск, ул. Ойунского, д. 27. E-mail: krasnova14@mail.ru.
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4811-7801
Вячеслав Михайлович Николаев, к.б.н., старший научный сотрудник отдела эпидемиологии хронических неинфекционных заболеваний ФГБНУ «Якутский научный центр комплексных медицинских проблем». Адрес: 677019, г. Якутск, Сергеляхское шоссе, д. 4. E-mail: nikolaev1126@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4490-8910
Ефросинья Николаевна Ефремова, фтизиатр отделения больных туберкулезом органов дыхания ГБУ Республики Саха (Якутия) «Научно-практический центр “Фтизиатрия” им. Е.Н. Андреева». Адрес: 677015, г. Якутск, ул. Петра Алексеева, д. 93. E-mail: efremovaen@tub.ykt.ru
Александра Алексеевна Егорова, фтизиатр отделения больных туберкулезом органов дыхания ГБУ Республики Саха (Якутия) «Научно-практический центр “Фтизиатрия” им. Е.Н. Андреева». Адрес: 677015, г. Якутск, ул. Петра Алексеева, д. 93. E-mail: egorovaaa@tub.ykt.ru
Татьяна Евгеньевна Татаринова, клинический фармаколог Центра предиктивной медицины и биоинформатики ГАУ РС(Я) «Республиканская клиническая больница № 3». Адрес: 677027, г. Якутск, ул. Кирова, д. 34
Надежда Евгеньевна Максимова, биолог Центра предиктивной медицины и биоинформатики, ГАУ Республики Саха (Якутия) «Республиканская клиническая больница № 3». Адрес: 677027, г. Якутск, ул. Кирова, д. 34
Егор Спиридонович Прокопьев, директор ГБУ Республики Саха (Якутия) «Научно-практический центр “Фтизиатрия” им. Е.Н. Андреева». Адрес: 677015, г. Якутск, ул. Петра Алексеева, д. 93. E-mail: ftiziatria-2010@mail.ru
Александр Федорович Кравченко, д.м.н., зам. директора по медицинской помощи в амбулаторных условиях ГБУ Республики Саха (Якутия) «Научно-практический центр “Фтизиатрия” им. Е.Н. Андреева». Адрес: 677015, г. Якутск,
ул. Петра Алексеева, д. 93. E-mail: kravchenkoaf@tub.ykt.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9210-3407
Ольга Викторовна Татаринова, д.м.н., главный врач ГАУ Республики Саха (Якутия) «Республиканская клиническая больница № 3». Адрес: 677027, г. Якутск, ул. Кирова, д. 34. E-mail: guzrb3@yandex.ru.
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7717-9174
Александр Исаакович Венгеровский, д.м.н., профессор, зав. кафедрой фармакологии ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России. Адрес: 634034, г. Томск, ул. Учебная, д. 39. E-mail: pharm-sibgmu@rambler.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5094-3742
Дмитрий Алексеевич Сычев, д.м.н., профессор, академик РАН, ректор ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России. Адрес: 125445, г. Москва, Смольная ул.,
д. 38. E-mail: rmapo@rmapo.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4496-3680
Похожие статьи
