Терапия » Роль интерлейкина 12 в развитии сердечно-сосудистых заболеваний

Роль интерлейкина 12 в развитии сердечно-сосудистых заболеваний

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2022.6.64-75

А.М. Алиева, Н.В. Теплова, О.А. Эттингер, Е.В. Резник, И.Е. Байкова, Л.Р. Саракаева, Л.М. Шнахова, Р.А. Аракелян, Р.К. Валиев, И.Г. Никитин
1) ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва; 2) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова», г. Санкт-Петербург; 3) ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России; 4) ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы

Аннотация. Несмотря на достижения в области диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), они по-прежнему остаются основной причиной летальных исходов во всем мире. Углубленное изучение патофизиологических аспектов ССЗ позволит более точно прогнозировать неблагоприятные исходы и влиять на них с помощью новых лекарств и методик. В последние десятилетия стремительно изучается связь новых факторов и медиаторов воспаления, неоангиогенеза, деструкции тканей, тромбообразования с кардиоваскулярной патологией. Таким образом, идентификация новых биомаркеров как вероятных терапевтических мишеней остается одним из приоритетных направлений в кардиологии. В предлагаемом обзоре показана роль членов семейства интерлейкина 12 в патогенезе ССЗ, а также обсуждены вопросы их внедрения в клиническую практику в качестве потенциальных диагностических и прогностических факторов. Дальнейшие исследования могут продемонстрировать возможности использования этой группы биомаркеров как дополнительного лабораторного инструмента.

Ключевые слова: интерлейкин 12, биологические маркеры, сердечно-сосудистые заболевания, ишемическая болезнь сердца, атеросклероз

ВВЕДЕНИЕ

Несмотря на разработку эффективных лекарственных средств и другие достижения в области кардиологии, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) по-прежнему являются основной причиной летальности во всем мире [1]. Глубинное познание патофизиологических аспектов ССЗ позволит улучшить прогнозирование их прогрессирования и применение новейших терапевтических разработок [2]. В последние десятилетия стремительно изучается связь новых факторов и медиаторов воспаления, неоангиогенеза, деструкции тканей, тромбообразования с кардиоваскулярной патологией. Изучение патогенеза ССЗ, идентификация новых биологических маркеров и мишеней для терапевтического воздействия остается одним из приоритетных научно-исследовательских направлений [3–5].

Цель представленного обзора – систематизировать исследования по возможностям использования интерлейкина 12 (ИЛ-12) и членов его семейства при ССЗ.

МЕТОДОЛОГИЯ ПОИСКА ИСТОЧНИКОВ

В статье представлен обзор актуальных публикаций. Анализ литературных источников проводился в базах данных PubMed, РИНЦ, MedLine, Google Scholar, Science Direct. Поиск проводился по следующим ключевым словам: «биологические маркеры», «сердечно-сосудистые заболевания», «интерлейкин 12 (ИЛ-12)», biological markers, cardiovascular diseases, interleukin 12 (IL-12). Обзор в основном включает описание исследований, проведенных за последние 10 лет. Также мы ссылаемся на отдельные основополагающие источники, написанные в более ранний период времени. Результаты различных исследований показывают, что существует значительный научный интерес к роли ИЛ-12 при кардиоваскулярной патологии.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СЕМЕЙСТВА ИНТЕРЛЕЙКИНА 12

Семейство ИЛ-12 включает следующие цитокины (ЦК): ИЛ-12, ИЛ-23, ИЛ-27 и ИЛ-35 [2]. Они действуют как связующее звено между врожденной и приобретенной иммунной системами, опосредуя соответствующую дифференцировку наивных CD4 Т-клеток в подмножества Т-хелперов (Th), а также регулируя функции различных типов эффекторных клеток [2, 6].

Особенность членов семейства ИЛ-12 заключается в том, что каждый из них состоит из гетерогенных димеров, содержащих субъединицу α (p19, p28 и p35) и субъединицу β (p40) [2, 6]. Удаление либо α-, либо β-субъединицы может нивелировать биологические эффекты ЦК семейства ИЛ-12 [2, 6]. Рецептор (R) для членов семейства ИЛ-12 также состоит из двух белковых цепей. Среди них рецептор ИЛ-12 (ИЛ-12R) использует ИЛ-12Rβ1 и ИЛ-12Rβ2, передача сигналов ИЛ-23 происходит через ИЛ-12Rβ1 и ИЛ-23R, а ИЛ-27 – через гликопротеин 130 (gp130) и цитокиновый рецептор WSX-1 [2, 6]. Исключением служит ИЛ-35R, для которого характерна передача сигналов через комплексы gp130-gp130 или ИЛ-12Rβ1-ИЛ-12Rβ1 [7]. Молекулярные сигнальные механизмы с участием членов семейства ИЛ-12 в основном схожи и опосредованы сигнальными преобразователями Янус киназы (JAK) и активаторами транскрипции (signal transducer and activator of transcription, STAT), особенно JAK1/2-STAT1/3/4/5 [8]. Связь этих активированных факторов транскрипции с гомо- или гетеродимерами обеспечивает последующую ядерную транслокацию. STAT4 выступает наиболее важной мишенью ИЛ-12, в то время как его воздействие на молекулы STAT1, STAT3 и STAT5 играет второстепенную роль [9].

Все члены семейства ИЛ-12 могут продуцироваться как иммунными, так и неиммунными клетками [2]. ИЛ-12, ИЛ-23 и ИЛ-27 секретируются эффекторными Т-лимфоцитами, макрофагами и дендритными клетками (DC), а ИЛ-35 в основном регуляторными Т-лимфоцитами (Т-регуляторные клетки, Т-супрессоры, regulatory T cells, suppressor T cells, TregTregs) [2, 10, 11]. ИЛ-12 и ИЛ-23 являются провоспалительными факторами, тогда как ИЛ-35 играет противовоспалительную роль [2]. ИЛ-27 оказывает двоякое влияние на регуляцию воспаления: он может выполнять не только противовоспалительную, но и провоспалительную функцию [2, 12].

РОЛЬ ЧЛЕНОВ СЕМЕЙСТВА ИНТЕРЛЕЙКИН 12 ПРИ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ И ИБС: ИССЛЕДОВАНИЯ НА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ

В настоящее время доказана большая значимость воспалительных процессов на всех стадиях атеросклероза [2, 13].

Было показано, что повышенные уровни ИЛ-12 в сыворотке крови наблюдаются при атеросклерозе у мышей с дефицитом аполипопротеина E (ApoE-KO мыши, KO-нокаут) и связаны с прогрессированием атеросклероза [14]. Накопленные данные экспериментальных исследований показали, что введение экзогенного рекомбинантного мышинного ИЛ-12 значительно усугубляет прогрессирование атеросклероза и увеличивает размеры атеросклеротических бляшек в аорте как у мышей ApoE-KO, так и мышей с дефицитом рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛПНП, LDLR) [15, 16]. Kan X. et al. на моделях инфаркта миокарда (ИМ) у мышей показали, что дефицит ИЛ-12 улучшал функцию сердца и способствовал ангиогенезу [17].

Исследование Huang Y. et al. было проведено на мышах с двойным дефицитом аполипопротеина E и ИЛ-12p35 (ApoE-/- ИЛ-12p35-/- мыши). Дефицит ИЛ-12p35 уменьшал дисбаланс Th1/Th2, усугублял дисбаланс Th17/Treg (Treg – регуляторные Т-лимфоциты, Т-регуляторные клетки, Т-супрессоры) и уменьшал образование атеросклеротических бляшек у мышей ApoE-/-. Кроме того, лечение экзогенным rИЛ-35 нивелировало дисбаланс Th17/Treg и уменьшало выраженность атеросклероза у мышей ApoE-/-. Эти данные свидетельствуют о том, что дефицит ИЛ-12p35 уменьшает выраженность атеросклероза у мышей ApoE-/- частично за счет ослабления дисбаланса Th1/Th2; дефицит ИЛ-12p35 усугубляет дисбаланс Th17/Treg [18].

Роль ИЛ-23 при атеросклерозе противоречива [2]. Wang J. et al. обнаружили, что терапия с использованием ИЛ-23p19, субъединицы ИЛ-23, не оказывала существенного влияния на развитие атеросклероза у мышей с дефицитом аполипопротеина E, хотя было отмечено уменьшение выраженности воспаления [19]. Engelbertsen D. et al. не отметили существенной разницы в зоне атеросклероза между мышами с нокаутом ЛПНП и мышами с двойным нокаутом ИЛ-23 + ЛПНП после того, как их всех кормили диетой с высоким содержанием жиров [20]. Fatkhullina A. et al. показали, что дефицит ИЛ-23 значительно снижал экспрессию ИЛ-22 у мышей с дефицитом аполипопротеина E, а также снижал экспрессию ИЛ-22, тем самым уменьшая высвобождение воспалительных факторов и прогрессирование атеросклероза [21]. В свою очередь Subramanian M. et al. сообщили, что гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) увеличивает экспрессию ИЛ-23, что дополнительно способствует дифференцировке макрофагов и способствует развитию атеросклероза [22]. Таким образом, данные исследования говорят о том, что ИЛ-23 оказывает сильное регуляторное влияние на воспаление, опосредованное диетой с высоким содержанием жиров как у мышей с дефицитом аполипопротеина E, так и у мышей с дефицитом ЛПНП [19-22]. При этом досконально не понятна роль ИЛ-23 в утяжелении атеросклеротического процесса [2].

В настоящее время также получены данные о связи ИЛ-27R и ИЛ-27 с атеросклерозом. Koltsova E. et al. обнаружили, что нокаут ИЛ-27R значительно усиливает активность Th17, способствует экспрессии фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), а ИЛ-17A и в дальнейшем приводит к развитию атеросклероза у мышей с дефицитом аполипопротеина E [23]. В исследовании Hirase T. et al. мышей ЛПНП-/- с дефицитом ИЛ-27 (LDLR -/-Ebi3-/-) и дефицитом по рецептору ИЛ-27 (LDLR -/-WSX-1-/-) кормили диетой с высоким содержанием холестерина, вызывавшей образование атеросклероза. Было показано, что мыши, лишенные ИЛ-27 или рецептора ИЛ-27, более восприимчивы к атеросклерозу по сравнению с мышами дикого типа из-за повышенного накопления и активации макрофагов в стенках артерий. Количество циркулирующих провоспалительных моноцитов Ly6Chi существенно не отличилось у двух типов мышей. Введение ИЛ-27 подавляло развитие атеросклероза in vivo и активацию макрофагов in vitro, о чем свидетельствовало усиление захвата модифицированного липопротеина низкой плотности и усиление продукции провоспалительных ЦК [24]. Ryu H. et al. обнаружили, что у мышей с атеросклерозом и высоким содержанием жиров блокада передачи сигналов ИЛ-27 увеличивала площадь атеросклеротических бляшек за счет стимулирования аутоиммунных реакций с участием Т-хелперов [25].

Wang B. et al. показали, что экспрессия ИЛ-35 в атеросклеротических бляшках мышей была значительно увеличена [26]. В двух исследованиях сообщалось об увеличении экспрессии ИЛ-35 в атеросклеротических бляшках и сыворотке крови у мышей ApoE, которых кормили диетой с высоким содержанием жиров, а также в плазме пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) [27, 28]. Для своего исследования Huang Y. et al. использовали мышей с двойным дефицитом аполипопротеина E и ИЛ-12p35 (ApoE-/- ИЛ-12p35-/- мыши). Авторы исследовали влияние дефицита ИЛ-12p35 на атеросклероз. Дефицит ИЛ-12p35 ослаблял дисбаланс Th1/Th2, усугублял дисбаланс Th17/Treg и уменьшал образование атеросклеротических бляшек у мышей ApoE-/-. Кроме того, лечение экзогенным rИЛ-35 нивелировало дисбаланс Th17/Treg и уменьшало выраженность атеросклероза у мышей ApoE-/-. Эти данные указывают на то, что дефицит ИЛ-12p35 уменьшал выраженность атеросклероза у мышей ApoE-/- частично за счет ослабления дисбаланса Th1/Th2, хотя дефицит ИЛ-12p35 усугублял дисбаланс Th17/Treg [30].

Tao L. et al. продемонстрировали, что введение rИЛ-35 мышам с атеросклерозом значительно уменьшало площадь бляшек, кроме того, при этом усиливалась активность Treg-клеток [29]. Исследование Jia D. et al. позволило заключить, что ИЛ-35 при ИМ способствовал выживанию репаративных макрофагов CX3CR1 + Ly6Clow [31]. Liu X. et al. в свою очередь показали, что при ИБС у крыс лечение ИЛ-35 способствовало ранней эндотелиализации стента с лекарственным покрытием. Такой эффект может быть связан с регуляцией активации макрофагов М2 [32].

Таким образом, полученные данные говорят в пользу того, что ИЛ-35 регулирует дифференцировку различных иммунных клеток, участвующих в прогрессировании атеросклероза.

РОЛЬ ЧЛЕНОВ СЕМЕЙСТВА ИНТЕРЛЕЙКИНА 12 ПРИ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ И ИБС: КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Установлено, что члены семейства ИЛ-12 имеют значительно более высокие уровни экспрессии у пациентов с атеросклерозом и ИБС [2, 33, 34]. Плазменные концентрации ИЛ-12 повышены при стабильной стенокардии, ИМ без подъема сегмента ST, ИМ с подъемом сегмента ST и нестабильной стенокардии [2, 34–36]. Клинические данные продемонстрировали, что у больных с ИБС наблюдаются более высокие уровни циркулирующего ИЛ-23 [2, 37, 38].

Исследование Sun J. et al. было направлено на изучение связи ЦК и рестеноза у 210 пациентов с ИБС, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с установкой стентов с лекарственным покрытием. В предоперационном периоде определяли сывороточные уровни ФНО- α, ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-17А, ИЛ-21 и ИЛ-23. При этом у пациентов с рестенозом, по сравнению с пациентами без рестеноза, экспрессия ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-17A и ИЛ-23 была увеличена, а экспрессия ИЛ-4 снижена. Дальнейший анализ выявил, что ИЛ-6, ИЛ-8, гиперхолестеринемия, сахарный диабет и высокочувствительный С-реактивный белок (вч-СРБ) могут независимо предсказывать риск рестеноза; после этого было также установлено, что их комбинация позволяет различать пациентов с рестенозом от пациентов без рестеноза (площадь под кривой (AUC) 0,951; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,925–0,978) [38].

Доказано повышение экспрессии ИЛ-27 у пациентов с атеросклерозом и ИБС [2, 39–41]. Gregersen I. et al. исследовали экспрессию ИЛ-27 и его рецептора у пациентов с атеросклерозом сонных артерий и способность этого ЦК модулировать воспалительные эффекты инфламмасомы NLRP3 in vitro. Авторы сделали следующие выводы: 1) уровни ИЛ-27 в плазме крови были значительно повышены у пациентов с атеросклеротическим поражением сонных артерий по сравнению со здоровыми людьми; 2) экспрессия генов ИЛ-27 и ИЛ-27R была статистически достоверно значительно повышена в атеросклеротических бляшках; 3) in vitro ИЛ-27 усиливал активацию инфламмасомы NLRP3 [40].

Shahi H. et al. определяли ЦК и хемокины в мононуклеарных клетках периферической крови у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) и стабильной ИБС. Всем пациентам выполнялась катетеризация сердца. Образцы крови собирали у пациентов непосредственно перед катетеризацией. Экспрессия ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-23A, ИЛ-27 и ИЛ-37 была значительно выше в группе ОКС, нежели в группе стабильной ИБС (p <0,05). А вот экспрессия ИЛ-33, напротив, была значительно ниже в когорте ОКС, чем в группе ИБС (p <0,05). Уровни ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-10 в плазме были выше при ОКС, чем при стабильной ИБС. Авторы сделали вывод, что циркулирующие про-/противовоспалительные ЦК, включая ИЛ-23А, ИЛ-27, ИЛ-33 и ИЛ-37, связаны с патогенезом атеросклероза у пациентов с ОКС [39].

Было показано, что экспрессия ИЛ-35 значительно снижается у пациентов с ИБС. Плазменные уровни ИЛ-35 постепенно уменьшаются у пациентов со стабильной стенокардией, нестабильной стенокардией и острым ИМ; при этом падение уровня ИЛ-35 обратно коррелирует с фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) [42, 43].

Zhu Z. et al. исследовали опосредованную В-клетками продукцию ИЛ-35 у пациентов с ИБС. Уровни экспрессии субъединиц ИЛ-35 и ИЛ-10 были значительно ниже в B-клетках пациентов с ИБС, чем в В-клетках здоровых добровольцев контрольной группы. Экзогенный ИЛ-35 увеличивал продукцию ИЛ-10 В-клетками. ИЛ-35 способствовал фосфорилированию STAT1 и STAT3 в B-клетках, а ингибирование фосфорилирования STAT3 подавляло продукцию ИЛ-10. Повышение концентрации ИЛ-35 в клеточной культуре нивелировало дисбаланс экспрессии ИЛ-10 В-клетками пациентов с ИБС и В-клетками здоровых людей. B-клетки у больных ИБС обладали меньшей способностью подавлять экспрессию интерферона гамма (ИФН-γ) и ФНО-α Т-клетками в отличие от В-клеток здоровых людей. Экзогенный ИЛ-35 увеличивал супрессивную способность В-клеток как у здоровых людей, так и у пациентов с ИБС. Эти результаты показали, что снижение продукции ИЛ-35 было связано с дефектами регуляторных B-клеток у больных ИБС [43].

Целью исследования М.В. Зыкова с соавт. было изучение значимости маркеров воспаления у больных после перенесенного Q-образующего ИМ. Из всех определенных маркеров воспаления лишь ИЛ-12, ФНО-α и СРБ были статистически достоверно выше у больных с многососудистым поражением коронарных артерий по сравнению с однососудистым поражением. Обнаружена прямая корреляционная связь между ИЛ-12, ИЛ-6 и выраженностью атеросклеротического поражения магистральных некоронарных артерий. Наибольшей диагностической ценностью при выявлении гемодинамически значимого поражения коронарных артерий обладали такие факторы: возраст ≥53 лет и уровень ИЛ-12 ≥87,1 пг/мл, а при выявлении гемодинамически значимого стеноза магистральных некоронарных артерий – возраст ≥65 лет и ИЛ-12 ≥108,8 пг/мл. В качестве независимых факторов риска неблагоприятных клинических исходов ИМ были определены II и более класс острой сердечной недостаточности по Киллипу (Killip) и значение уровня ИЛ-12 >90 пг/мл. Авторы сделали заключение, что из всех изученных ими показателей воспаления наибольшей диагностической ценностью в определении группы больных высокого риска выявления тяжелого коронарного и мультифокального атеросклероза и последующих осложнений обладает ИЛ-12 [35].

Выявлено, что полиморфизмы генов членов семейства ИЛ-12 ассоциированы с возникновением или прогрессированием ИБС. Было обнаружено, что полиморфизм ИЛ-23R связан с ИБС [44]. Полиморфизм гена ИЛ-27 не влиял на наличие субклинического атеросклероза, в то время как был тесно ассоциирован с атеросклерозом и ИБС; аллели rs26528 T и rs40837 A значительно снижали риск развития ИБС [45,46].

Целью исследования Li H. et al. было изучение роли однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) генов ИЛ-35 при ИБС. Логистический регрессионный анализ показал, что аллель C rs428253 и аллель G rs2243115 независимо коррелировали с повышенным риском ИБС [47].

ЧЛЕНЫ СЕМЕЙСТВА ИНТЕРЛЕЙКИНА 12 И АНЕВРИЗМА АОРТЫ

Первое исследование по изучению членов семейства ИЛ-12 при аневризме аорты атеросклеротического генеза и ее расслоении было проведено Davis V. et al. Авторы установили, что уровни ИЛ-12 в ткани аорты и сыворотке крови существенно не отличались у пациентов с аневризмой брюшного отдела аорты по сравнению с таковыми у пациентов без этого заболевания [48].

Ye J. et al. показали, что у пациентов с расслоением аорты наблюдалось снижение концентрации ИЛ-35 в плазме крови [49].

Согласно исследованию Peshkova I. et al., делеция ИЛ-27R уменьшает образование аневризмы брюшного отдела аорты у мышей с дефицитом аполипопротеина E, что может быть обусловлено снижением накопления миелоидных клеток в артерии [50].

РОЛЬ ЧЛЕНОВ СЕМЕЙСТВА ИНТЕРЛЕЙКИНА 12 ПРИ ИШЕМИЧЕСКО-РЕПЕРФУЗИОННОМ ПОВРЕЖДЕНИИ МИОКАРДА

Апоптоз миокарда, опосредованный воспалительными реакциями после реперфузии сердца, является одним из важнейших механизмов повреждения сердца при ишемии [51]. Было доказано, что пентраксин-3 и некростатин-1 уменьшают ишемическо-реперфузионное повреждение миокарда (IRI) за счет снижения экспрессии ИЛ-23 [52, 53].

Hu X. et al. сообщили, что введение мышиных анти-ИЛ-23 нейтрализующих антител значительно снижало экспрессию ИЛ-6, ФНО-α, малондиальдегида (малоновый диальдегид) и супероксиддисмутазы, что приводило к уменьшению IRI [54].

Исследование Liao Y. et al. было посвящено изучению роли ИЛ-23 при IRI. Экспериментальным крысам вводили аденовирусные (Ad) векторы (Ad-GFP, Ad-IL-23, Anti-IL-23 или Ad-IL-23+AG490), впоследствии они подвергались ишемии в течение 30 мин перед 4-часовой реперфузией. Исследователи измеряли влияние повышения и понижения регуляции ИЛ-23 на повреждение миокарда, воспалительные реакции в ткани миокарда и миокардиальный апоптоз. Кроме того, были измерены уровни фосфорилированного P-JAK2 и P-STAT3 для оценки активности сигнального пути JAK2-STAT3. Результаты исследования продемонстрировали повышенную экспрессию ИЛ-23 при IRI. Активация ИЛ-23 значительно увеличивала размер инфаркта и уровни экспрессии лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и креатинфосфокиназы (КФК). Также активация ИЛ-23 существенно усиливала воспалительные реакции, что отражалось в высоких уровнях экспрессии ИЛ-17A, ИЛ-6, ФНО-α в тканях миокарда. Кроме того, активация ИЛ-23 способствовала апоптозу миокарда и экспрессии каспазы-3. ИЛ-23 также активировал сигнальный путь JAK2-STAT3, повышая уровень экспрессии P-JAK2 и P-STAT3 в тканях миокарда. Лечение AG490 – ингибитором JAK2-STAT3 – частично ослабляло провоспалительные и проапоптотические эффекты ИЛ-23. Результаты настоящего исследования продемонстрировали, что ИЛ-23 усугубляет IRI, способствуя развитию воспалительных реакций и апоптозу миокарда, что может быть связано с высокими уровнями экспрессии ИЛ-17А и активацией сигнального пути JAK2-STAT3 [55].

ЧЛЕНЫ СЕМЕЙСТВА ИНТЕРЛЕЙКИНА 12 И МИОКАРДИАЛЬНЫЙ ФИБРОЗ

Небольшое количество исследований, посвященных изучению членов семейства ИЛ-12 при миокардиальном фиброзе, было проведено на экспериментальных животных.

Li Y. et al. обнаружили, что инфузия ангиотензина II увеличивала экспрессию сердечного ИЛ-12, полученного из сердечных макрофагов. Также ИЛ-12 способствовал активации CD4+ Т-лимфоцитов и увеличивал дифференцировку макрофагов M2, тем самым усиливая активацию сигнального пути трансформирующего фактора роста-β1 (TGF-β1), усугубляющего фиброз [56].

Savvatis K. et al. выявили, что у мышей с ИМ делеция ИЛ-23 значительно снижала экспрессию множественных маркеров фиброза, включая α-SMA, коллаген I и коллаген III [57]. Yan X. et al. продемонстрировали, что дефицит ИЛ-23 усиливал воспалительную реакцию и способствовал высвобождению различных воспалительных факторов, особенно ИЛ-17. ИЛ-17 в дальнейшем способствовал инфильтрации и отложению γδT-лимфоцитов в левом желудочке, апоптозу кардиомиоцитов и усугублял сердечный фиброз при ИМ у мышей [58].

Ye J. et al. на моделях мышей с возрастными изменениями сердца показали, что нокаут ИЛ-12p35 повышал уровень активных форм кислорода и перегрузку ионами кальция. Это еще больше усугубляло митохондриальную дисфункцию и энергетическую недостаточность, увеличивало апоптоз клеток миокарда, ухудшало функцию сердца и увеличивало выраженность фиброза [59].

ЧЛЕНЫ СЕМЕЙСТВА ИНТЕРЛЕЙКИНА 12 И ФИБРИЛЛЯЦИЯ ПРЕДСЕРДИЙ

В соответствии с результатами работы Lappegard K. et al. повышенная экспрессия ИЛ-12 наблюдается в тканях левого предсердия у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) [60].

Chen Y. et al. установили, что генетические варианты ИЛ-27, включая аллель rs153109 G и генотип GG, увеличивают частоту ФП [61].

Исследование Sun F. et al., проведенное на экспериментальных животных, показало, что ингибирование дифференцировки макрофагов M1 и снижение высвобождения ИЛ-12 может уменьшать частоту возникновения ФП [62].

ЧЛЕНЫ СЕМЕЙСТВА ИНТЕРЛЕЙКИНА 12 И ВИРУСНЫЙ МИОКАРДИТ

Роль членов семейства ИЛ-12 при вирусном миокардите была подтверждена на животных моделях [2, 63–75].

Повышенные уровни ИЛ-12R были обнаружены в тканях сердец мышей с вирусным миокардитом [63–66]. Fairweather D. et al. исследовали репликацию вируса и продукцию ЦК у мышей с дефицитом ИЛ-12R beta1 и ИФН-γ после заражения вирусом Коксаки типа В3 (CB3). Дефицит ИЛ-12R beta1 вызывал снижение репликации вируса и воспаления в сердце, тогда как дефицит ИФН-γ усугублял репликацию CB3. Важно отметить, что снижение уровней ИЛ-1 beta и ИЛ-18 в сердцах с дефицитом ИЛ-12R beta1 было напрямую связано со снижением воспаления миокарда. Поскольку ИЛ-1 бета и ИЛ-18 были связаны с воспалением миокарда, авторы исследовали влияние дефицита толл-подобного рецептор 4 (TLR4) на инфекцию CB3 и миокардит. Было обнаружено, что у мышей с дефицитом TLR4 также значительно снижены репликация вируса и ИЛ-1 beta/ИЛ-18, точно так же как у мышей с дефицитом ИЛ-12R beta1. Эти результаты продемонстрировали, что ИЛ-12R beta1 и TLR4 усугубляют течение миокардита, в то время как ИФН-γ защищает от репликации вируса. Замечательное сходство между эффектами ИЛ-12R beta1 и TLR4 позволяет предположить, что эти рецепторы имеют общие механизмы, непосредственно влияющие на продукцию ИЛ-1 beta и ИЛ-18. Также эти данные указывают на то, что ИЛ-1 beta и ИЛ-18 играют значительную роль в патогенезе CB3-индуцированного миокардита [66]. Nishio R. et al. продемонстрировали, что лечение карведилолом увеличивало экспрессию как ИЛ-12, так и ИФН- γ, тем самым уменьшая репликацию вируса [67]. Обнаружено, что защитный эффект ИЛ-12 при вирусном миокардите опосредован активацией пути STAT4 и высвобождения ИФН-γ. Нокаут пути STAT4 и ИФН-γ может значительно уменьшить защитные эффекты ИЛ-12 и усугубить повреждение клеток миокарда [68].

Sesti-Costa R. et al. выявили повышение циркулирующих уровней ИЛ-23 при миокардите, индуцированном вирусом Коксаки B3 [69]. Jiang N. et al. показали, что эмодин (химическое соединение семейства антрахинонов) уменьшал повреждение миокарда при вирусном миокардите, путем снижения экспрессии ИЛ-23 [70].

Kong Q. et al. обнаружили, что уровни ИЛ-27 были повышены у мышей с вирусным миокардитом и регулировали экспрессию ИЛ-17 [71]. При этом Zhu H. et al. установили, что ИЛ-27 снижал экспрессию ИЛ-17, тем самым защищая сердце от вируса Коксаки [72].

В ряде исследований показано, что уровни ИЛ-35 снижаются при вирусном миокардите [73–75]. Ouyang H. et al. определяли уровень этого биомаркера в плазме крови и процент CD4+EBI3+ Т-клеток у пациентов с вирусным миокардитом. Плазменный уровень ИЛ-35 и процентное содержание CD4+EBI3+ Т-клеток у пациентов с миокардитом в острой фазе были ниже относительно контрольной группы и пациентов с миокардитом в стадии выздоровления. Плазменная концентрация ИЛ-35 у пациентов с миокардитом имела отрицательную корреляцию с уровнями cTnI и ИЛ-17. Процент CD4+EBI3+ Т-клеток также имел отрицательную корреляцию с уровнями cTnI и ИЛ-17. Эти результаты позволяют предположить, что ИЛ-35 и CD4+EBI3+T играют важную роль в прогрессировании вирусного миокардита и могут использоваться как индикаторы заболевания [74]. Hu Y. et al. продемонстрировали, что повышение экспрессии ИЛ-35 может значительно снижать Th17-опосредованные иммунные реакции и уменьшать экспрессию ИЛ-17, тем самым сокращая повреждение сердца при вирусном миокардите [73].

ЧЛЕНЫ СЕМЕЙСТВА ИНТЕРЛЕЙКИНА 12 И КАРДИОМИОПАТИИ

Согласно данным Jenke A. et al., Panchenko L. et al., экспрессия ИЛ-12 была повышена у пациентов с ишемическими и алкогольными кардиомиопатиями (КМП) [76, 77]. Полиморфизмы гена ИЛ-12R, включая IL-12B 3’ UTR C и IL-12B 3’ UTR CC, приводили к значительно более высокой экспрессии генов и увеличивали частоту КМП при болезни Шагаса [78]. Fairweather D. et al. обнаружили, что нокаут ИЛ-12R значительно уменьшал прогрессирование дилатационной КМП, обусловленной вирусным миокардитом [79].

Подобно тенденциям экспрессии ИЛ-12, циркулирующие и сердечные уровни ИЛ-23 были повышены у пациентов с дилатационной КМП [2, 80]. Sonderegger I. et al. сравнили ИЛ-12p40-/- мышей, ИЛ-12p35-/- мышей и мышей, получавших нейтрализующее ИЛ-23 антитела. Авторы выявили, что именно ИЛ-23, а не ИЛ-12 принимают активное участие при вирусном миокардите. Эти ЦК, по-видимому, обладают избыточной активностью в отношении примирования и размножения аутореактивных CD4 Т-клеток, так как пролиферация специфических Т-клеток была нарушена только в отсутствие обоих ЦК. ИЛ-23 стимулировал популяцию Т-клеток, продуцирующих патогенный ИЛ-17 [81]. Wu L. et al. продемонстрировали, что при дилатационной КМП вследствие аутоиммунного миокардита ИЛ-23 стимулирует активацию и дифференцировку CD4+ Т-лимфоцитов [82].

Повышенные уровни матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) ИЛ-27 наблюдались в тканях сердец людей с дилатационной КМП, а полиморфизм гена ИЛ-27 с участием SNP rs153109, но не SNP rs17855750, предрасполагал к ее развитию [83, 84].

ЧЛЕНЫ СЕМЕЙСТВА ИНТЕРЛЕЙКИНА 12 И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

При артериальной гипертензии (АГ) роль ИЛ-12 изучена в небольшом числе исследований.

Исследование Ye J. et al. было направлено на изучение связи дефицита ИЛ-12p35 и артериального давления (АД) на моделях мышей с АГ. У мышей, получавших инфузию ангиотензина II, наблюдалась выраженная экспрессия ИЛ-12p35 в аорте; таким образом, аортальные макрофаги могут быть основным источником ИЛ-12p35. Мышам WT и ИЛ-12p35- KO вводили ангиотензин II или физиологический раствор. Дефицит ИЛ-12p35 способствовал дифференцировке макрофагов M1, усиливал воспалительную реакцию, усугублял сосудистую дисфункцию и повышал АД у мышей, получавших ангиотензин II. Далее некоторым мышам, которым вводили ангиотензин II, вводили фосфатно-солевой буфер, мышиный рекомбинантный ИЛ-12 (rИЛ-12) или rИЛ-35. Лечение rИЛ-12, но не rИЛ-35, оказывало антигипертензивное действие у данных мышей [85].

Плазменный уровень ИЛ-12 также был значительно повышен и коррелировал с уровнем АД [2].

Полиморфизм ИЛ-12 тесно связан с частотой осложнений, вызванных АГ. Больные АГ с генотипом IL12B 1159 A/A продемонстрировали более низкий риск возникновения инсульта, в то время как носители IL12B A/A имели повышенный риск [86].

В исследовании Li Y. et al. сообщалось, что нокаут ИЛ-12p35 не влиял на АГ, вызванную ангиотензином II [56]. Одной из возможных причин этого было то, что мыши с нокаутом ИЛ-12p35 в данном исследовании лечились всего неделю, что является слишком коротким периодом для изменения АД. Ye J. et al. показал, что лечение рекомбинантным мышиным ИЛ-35 не оказывало влияния на АД у мышей, получавших ангиотензин II [85].

Krebs C. et al. установили, что у мышей, получавших дезоксикортикостерона ацетат и ангиотензин II, дефицит ИЛ-17 может снизить экспрессию ИЛ-23 и ускорить повреждение почек [87].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Учитывая возможность идентификации новых сердечно-сосудистых биологических маркеров, целесообразна разработка мультимаркерной модели [88–91]. Для этого потребуется совершенствование биоинформационных технологий, необходимых для анализа большой базы данных. Представленный литературный обзор указывает на потенциально важную диагностическую и прогностическую значимость оценки членов семейства ИЛ-12. Ожидается, что дальнейшие научно-клинические исследования продемонстрируют возможности использования этой группы биомаркеров в качестве дополнительного лабораторного инструмента для диагностики, стратификации риска и прогнозирования сердечно-сосудистых катастроф у пациентов кардиологического профиля. Предстоит детально оценить возможности применения членов семейства ИЛ-12 в качестве терапевтической мишени.

Литература

1. Roth G.A, Johnson C., Abajobir A. et al. Global, regional, and national burden of cardiovascular diseases for 10 causes, 1990 to 2015. J Am Coll Cardiol. 2017; 70(1): 1–25. https://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2017.04.052.

2. Ye J., Wang Y., Wang Z. et al. Roles and mechanisms of interleukin-12 family members in cardiovascular diseases: Opportunities and challenges. Front Pharmacol. 2020; 11: 129. https://dx.doi.org/10.3389/fphar.2020.00129.

3. Алиева А.М., Байкова И.Е., Кисляков В.А. с соавт. Галектин-3: диагностическая и прогностическая ценность определения у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Терапевтический архив. 2019; 91(9): 145–149.

4. Алиева А.М., Пинчук Т.В., Алмазова И.И. с соавт. Клиническое значение определения биомаркера крови ST2 у больных с хронической сердечной недостаточностью. Consilium Medicum. 2021; 23(6): 522–526.

5. Алиева А.М., Алмазова И.И., Пинчук Т.В. с соавт. Фракталкин и сердечно-сосудистые заболевания. Consilium Medicum. 2020; 22(5): 83–86.

6. Yan J., Smyth M.J., Teng M.W.L. Interleukin (IL)-12 and IL-23 and their conflicting roles in cancer. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2018; 10(7): a028530. https://dx.doi.org/10.1101/cshperspect. a028530.

7. Thompson A., Orr S.J. Emerging IL-12 family cytokines in the fight against fungal infections. Cytokine. 2018; 111: 398–407.https://dx.doi.org/10.1016/j.cyto.2018.05.019.

8. Gotthardt D., Trifinopoulos J., Sexl V. et al. JAK/STAT cytokine signaling at the crossroad of NK cell development and maturation. Front Immunol. 2019; 10: 2590. https://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2019.02590.

9. Ullrich K.A., Schulze L.L., Paap E.M. et al. Immunology of IL-12: An update on functional activities and implications for disease. EXCLI J. 2020; 19: 1563–89. https://dx.doi.org/10.17179/excli2020-3104.

10. Wei X., Zhang J., Gu Q. et al. Reciprocal expression of IL-35 and IL-10 defines two distinct effector Treg subsets that are required for maintenance of immune tolerance. Cell Rep. 2017; 21(7): 1853–69. https://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2017.10.090.

11. Andrews C., McLean M.H., Durum S.K. Interleukin-27 as a novel therapy for inflammatory bowel disease: a critical review of the literature. Inflamm Bowel Dis. 2016; 22(9): 2255–64. https://dx.doi.org/10.1097/MIB.0000000000000818.

12. Sun L., He C., Nair L. et al. Interleukin 12 (IL-12) family cytokines: role in immune pathogenesis and treatment of CNS autoimmune disease. Cytokine. 2015; 75 (2): 249–55. https://dx.doi.org/10.1016/j.cyto.2015.01.030.

13. Rahman K., Fisher E.A. Insights from pre-clinical and clinical studies on the role of innate inflammation in atherosclerosis regression. Front Cardiovasc Med. 2018; 5: 32. https://dx.doi.org/10.3389/fcvm.2018.00032.

14. Jaaskelainen A.E., Seppala S., Kakko T. et al. Systemic treatment with neuropeptide Y receptor Y1-antagonist enhances atherosclerosis and stimulates IL-12 expression in ApoE deficient mice. Neuropeptides. 2013; 47(2): 67–73.https://dx.doi.org/10.1016/j.npep.2012.11.001.

15. Hauer A.D., Uyttenhove C., de Vos P. et al. Blockade of interleukin-12 function by protein vaccination attenuates atherosclerosis. Circulation. 2005; 112(7): 1054–62. https://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.104.533463.

16. Davenport P., Tipping P.G. The role of interleukin-4 and interleukin-12 in the progression of atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Am J Pathol. 2003; 163(3): 1117–25. https://dx.doi.org/10.1016/S0002-9440(10)63471-2.

17. Kan X., Wu Y., Ma Y. et al. Deficiency of IL-12p35 improves cardiac repair after myocardial infarction by promoting angiogenesis. Cardiovasc Res. 2016; 109(2): 249–59. https://dx.doi.org/10.1093/cvr/cvv255.

18. Huang Y., Hu H., Liu L. et al. Interleukin-12p35 deficiency reverses the Th1/Th2 imbalance, aggravates the Th17/Treg imbalance, and ameliorates atherosclerosis in ApoE-/- mice. Mediators Inflamm. 2019; 2019: 3152040. https://dx.doi.org/10.1155/2019/3152040.

19. Wang J., Zhao P., Gao Y. et al. The effects of anti-IL-23p19 therapy on atherosclerosis development in ApoE-/- mice. J Interferon Cytokine Res. 2019; 39(9): 564–71. https://dx.doi.org/10.1089/jir.2019.0050.

20. Engelbertsen D., Depuydt M.A.C., Verwilligen R.A.F. et al. IL-23R deficiency does not impact atherosclerotic plaque development in mice. J Am Heart Assoc. 2018; 7(8): e008257. https://dx.doi.org/10.1161/JAHA.117.008257.

21. Fatkhullina A.R., Peshkova I.O., Dzutsev A. et al. An interleukin-23-interleukin-22 axis regulates intestinal microbial homeostasis to protect from diet-induced atherosclerosis. Immunity. 2018; 49(5): 943–57. https://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2018.09.011.

22. Subramanian M., Thorp E., Tabas I. Identification of a non-growth factor role for GM-CSF in advanced atherosclerosis: Promotion of macrophage apoptosis and plaque necrosis through IL-23 signaling. Circ Res. 2015; 116(2): e13–e24.https://dx.doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.116.304794.

23. Koltsova E.K., Kim G., Lloyd K.M. et al. Interleukin-27 receptor limits atherosclerosis in Ldlr-/- mice. Circ Res. 2012; 111(10): 1274–85. https://dx.doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.112.277525.

24. Tetsuaki H., Hiromitsu H., Yoshiyuki M. et al. Interleukin 27 inhibits atherosclerosis via immunoregulation of macrophages in mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013; 305(3): H420–29. https://dx.doi.org/10.1152/ajpheart.00198.2013.

25. Ryu H., Lim H., Choi G. et al. Atherogenic dyslipidemia promotes autoimmune follicular helper T cell responses via IL-27. Nat Immunol. 2018; 19(6): 583–93. https://dx.doi.org/10.1038/s41590-018-0102-6.

26. Wang B., Dai S., Dong Z. et al. The modulation of endoplasmic reticulum stress by chemical chaperone up-regulates immune negative cytokine IL-35 in apolipoprotein E-deficient mice. PLOS One. 2014; 9(1): e87787. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0087787.

27. Gorzelak-Pabis P., Chalubinski M., Wojdan K. et al. Increased plasma concentrations of interleukin 35 in patients with coronary artery disease. Arch Med Sci. 2017; 13(4): 778–84. https://dx.doi.org/10.5114/aoms.2016.63751.

28. Li X., Shao Y., Sha X. et al. IL-35 (interleukin-35) suppresses endothelial cell activation by inhibiting mitochondrial reactive oxygen species-mediated site-specific acetylation of H3K14 (Histone 3 Lysine 14). Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2018; 38(3): 599–609. https://dx.doi.org/10.1161/ATVBAHA.117.310626.

29. Tao L., Zhu J., Chen Y. et al. IL-35 improves Treg-mediated immune suppression in atherosclerotic mice. Exp Ther Med. 2016; 12(4): 2469–76. https://dx.doi.org/10.3892/etm.2016.3649.

30. Huang Y., Hu H., Liu L. et al. Interleukin-12p35 deficiency reverses the Th1/Th2 imbalance, aggravates the Th17/Treg imbalance, and ameliorates atherosclerosis in ApoE-/- Mice. Mediators Inflamm. 2019; 2019: 3152040. https://dx.doi.org/10.1155/2019/3152040.

31. Jia D., Jiang H., Weng X. et al. Interleukin-35 promotes macrophage survival and improves wound healing after myocardial infarction in mice. Circ Res. 2019; 124(9): 1323–36. https://dx.doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.118.314569.

32. Liu X., Zhang R., Hou J. et al. Interleukin-35 promotes early endothelialization after stent implantation by regulating macrophage activation. Clin Sci (Lond). 2019; 133(7): 869–84. https://dx.doi.org/10.1042/CS20180879.

33. Posadas-Sanchez R., Vargas-Alarcon G. Innate immunity in coronary disease. The role of interleukin-12 cytokine family in atherosclerosis. Rev Invest Clin. 2018; 70(1): 5–17. https://dx.doi.org/10.24875/RIC.17002335.

34. Chistiakov D.A., Bobryshev Y.V., Orekhov A.N. Heterogeneity of Tregs and the complexity in the IL-12 cytokine family signaling in driving T-cell immune responses in atherosclerotic vessels. Mol Immunol. 2015; 65(1): 133–38.https://dx.doi.org/10.1016/j.molimm.2015.01.013.

35. Зыков М.В., Барбараш О.Л., Кашталап В.В. с соавт. Клиническая и прогностическая значимость интерлейкина-12 у пациентов с инфарктом миокарда. Медицинская иммунология. 2011; 13(2–3): 219–226.

36. Opstad T.B., Arnesen H., Pettersen A.Å., Seljeflot I. Combined elevated levels of the pro-inflammatory cytokines IL-18 and IL-12 are associated with clinical events in patients with coronary artery disease: an observational study. Metab Syndr Relat Disord. 2016; 14(5): 242–48. https://dx.doi.org/10.1089/met.2015.0130.

37. Abbas A., Gregersen I., Holm S. et al. Interleukin 23 levels are increased in carotid atherosclerosis: possible role for the interleukin 23/interleukin 17 axis. Stroke. 2015; 46 (3): 793–99. https://dx.doi.org/10.1161/STROKEAHA.114.006516.

38. Sun J., Yu H., Liu H. et al. Correlation of pre-operative circulating inflammatory cytokines with restenosis and rapid angiographic stenotic progression risk in coronary artery disease patients underwent percutaneous coronary intervention with drug-eluting stents. J Clin Lab Anal. 2020; 34(3): e23108. https://dx.doi.org/10.1002/jcla.23108.

39. A Shahi H., Shimada K., Miyauchi K. et al. Elevated circulating levels of inflammatory markers in patients with acute coronary syndrome. Int J Vasc Med. 2015; 2015: 805375. https://dx.doi.org/10.1155/2015/805375.

40. Gregersen I., Sandanger O., Askevold E.T. et al. Interleukin 27 is increased in carotid atherosclerosis and promotes NLRP3 inflammasome activation. PLOS One. 2017; 12(11): e0188387. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0188387.

41. Lin Y., Huang Y., Lu Z. et al. Decreased plasma IL-35 levels are related to the left ventricular ejection fraction in coronary artery diseases. PLOS One 2012; 7(12): e52490. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0052490.

42. Rasa F., Naderi N., Eftekhar E. et al. Vitamin D status in coronary artery disease: Association with IL-35 and TGF-β1 and disease severity. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2018; 18(5): 522–29. https://dx.doi.org/10.2174/1871530318666180426101756.

43. Zhu Z., Zhang Y., Ye J. et al. IL-35 promoted STAT3 phosphorylation and IL-10 production in B cells, but its production was reduced in patients with coronary artery diseases. Hum Immunol. 2018; 79(12): 869–75. https://dx.doi.org/10.1016/j.humimm.2018.10.009.

44. Zhang M., Cai Z.R., Zhang B. et al. Functional polymorphisms in interleukin-23 receptor and susceptibility to coronary artery disease. DNA Cell Biol. 2014; 33(12): 891–97. https://dx.doi.org/10.1089/dna.2014.2573.

45. Posadas-Sanchez R., Perez-Hernandez N., Rodríguez-Perez J.M. et al. Interleukin-27 polymorphisms are associated with premature coronary artery disease and metabolic parameters in the Mexican population: the genetics of atherosclerotic disease (GEA) Mexican study. Oncotarget. 2017; 8(38): 64459–70. https://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.16223.

46. Vargas-Alarcon G., Perez-Hernández N., Rodríguez-Perez J.M. et al. Interleukin 27 polymorphisms, their association with insulin resistance and their contribution to subclinical atherosclerosis. The GEA Mexican study. Cytokine. 2019; 114: 32–37.https://dx.doi.org/10.1016/j.cyto.2018.11.028.

47. Li H., Liu Y.X., Huang J.Y. et al. Analysis for interaction between interleukin-35 genes polymorphisms and risk factors on susceptibility to coronary heart disease in the Chinese Han population. BMC Cardiovasc Disord. 2021; 21(1): 6.https://dx.doi.org/10.1186/s12872-020-01811-8.

48. Davis V.A., Persidskaia R.N., Baca-Regen L.M. et al. Cytokine pattern in aneurysmal and occlusive disease of the aorta. J Surg Res. 2001; 101(2): 152–56. https://dx.doi.org/10.1006/jsre.2001.6281.

49. Ye J., Wang Y., Wang Z. et al. Circulating Th1, Th2, Th9, Th17, Th22, and Treg levels in aortic dissection patients. Mediators Inflamm. 2018; 2018: 5697149. https://dx.doi.org/10.1155/2018/5697149.

50. Peshkova I.O., Aghayev T., Fatkhullina A.R. et al. IL-27 receptor-regulated stress myelopoiesis drives abdominal aortic aneurysm development. Nat Commun. 2019; 10(1): 5046. https://dx.doi.org/10.1038/s41467-019-13017-4.

51. Schanze N., Bode C., Duerschmied D. Platelet contributions to myocardial ischemia/reperfusion injury. Front Immunol. 2019; 10: 1260. https://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2019.01260.

52. Zhang A., Mao X., Li L. et al. Necrostatin-1 inhibits Hmgb1-IL-23/IL-17 pathway and attenuates cardiac ischemia reperfusion injury. Transpl Int. 2014; 27(10): 1077–85. https://dx.doi.org/10.1111/tri.12349.

53. Zhu H., Cui D., Liu K. et al. Long pentraxin PTX3 attenuates ischemia reperfusion injury in a cardiac transplantation model. Transpl Int. 2014; 27(1): 87–95. https://dx.doi.org/10.1111/tri.12197.

54. Hu X., Ma R., Lu J. et al. IL-23 promotes myocardial I/R injury by increasing the inflammatory responses and oxidative stress reactions. Cell Physiol Biochem. 2016; 38(6): 2163–72. https://dx.doi.org/10.1159/000445572.

55. Liao Y., Hu X., Guo X. et al. Promoting effects of IL 23 on myocardial ischemia and reperfusion are associated with increased expression of IL 17A and upregulation of the JAK2 STAT3 signaling pathway. Mol Med Rep. 2017; 16(6): 9309–16.https://dx.doi.org/10.3892/mmr.2017.7771.

56. Li Y., Zhang C., Wu Y. et al. Interleukin-12p35 deletion promotes CD4 T-cell-dependent macrophage differentiation and enhances angiotensin II-Induced cardiac fibrosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012; 32(7): 1662–74.https://dx.doi.org/10.1161/ATVBAHA.112.249706.

57. Savvatis K., Pappritz K., Becher P.M. et al. Interleukin-23 deficiency leads to impaired wound healing and adverse prognosis after myocardial infarction. Circ Heart Fail. 2014; 7(1): 161–71. https://dx.doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.113.000604.

58. Yan X., Shichita T., Katsumata Y. et al. Deleterious effect of the IL-23/IL-17A axis and γδT cells on left ventricular remodeling after myocardial infarction. J Am Heart Assoc. 2012; 1(5): e004408. https://dx.doi.org/10.1161/JAHA.112.004408.

59. Ye J., Wang Y., Wang Z. et al. Interleukin-12p35 deficiency enhances mitochondrial dysfunction and aggravates cardiac remodeling in aging mice. Aging (Albany NY). 2020; 12(1): 193–203. https://dx.doi.org/10.18632/aging.102609.

60. Lappegard K.T., Pop-Purceleanu M., van Heerde W. et al. Improved neurocognitive functions correlate with reduced inflammatory burden in atrial fibrillation patients treated with intensive cholesterol lowering therapy. J Neuroinflammation. 2013; 10: 78.https://dx.doi.org/10.1186/1742-2094-10-78.

61. Chen Y., Zeng J., Zhang R. et al. Effect of interleukin-27 genetic variants on atrial fibrillation susceptibility. Genet Test Mol Biomarkers. 2017; 21(2): 97–101. https://dx.doi.org/10.1089/gtmb.2016.0219.

62. Sun F., Guo Z., Zhang C. et al. LncRNA NRON alleviates atrial fibrosis through suppression of M1 macrophages activated by atrial myocytes. Biosci Rep. 2019; 39(11): BSR20192215. https://dx.doi.org/10.1042/BSR20192215.

63. Zha X., Yue Y., Dong N., Xiong S. Endoplasmic reticulum stress aggravates viral myocarditis by raising inflammation through the IRE1-associated NF-κB pathway. Can J Cardiol. 2015; 31(8): 1032–40. https://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.2015.03.003.

64. Miteva K., Pappritz K., El-Shafeey M. et al. Mesenchymal stromal cells modulate monocytes trafficking in coxsackievirus B3-induced myocarditis. Stem Cells Transl Med. 2017; 6(4): 1249–61. https://dx.doi.org/10.1002/sctm.16-0353.

65. Jenke A., Holzhauser L., Lobel M. et al. Adiponectin promotes coxsackievirus B3 myocarditis by suppression of acute anti-viral immune responses. Basic Res Cardiol. 2014; 109(3): 408. https://dx.doi.org/10.1007/s00395-014-0408-y.

66. Fairweather D., Yusung S., Frisancho S. et al. IL-12 receptor beta 1 and Toll-like receptor 4 increase IL-1 beta- and IL-18-associated myocarditis and coxsackievirus replication. J Immunol. 2003; 170(9): 4731–37. https://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.170.9.4731.

67. Nishio R., Shioi T., Sasayama S., Matsumori A. Carvedilol increases the production of interleukin-12 and interferon-gamma and improves the survival of mice infected with the encephalomyocarditis virus. J Am Coll Cardiol. 2003; 41(2): 340–45.https://dx.doi.org/10.1016/S0735-1097(02)02711-0.

68. Fairweather D., Frisancho-Kiss S., Yusung S.A. et al. IL-12 protects against coxsackievirus B3-induced myocarditis by increasing IFN-gamma and macrophage and neutrophil populations in the heart. J Immunol. 2005; 174(1): 261–69.https://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.174.1.261.

69. Sesti-Costa R., Françozo M.C.S., Silva G.K. et al. TLR3 is required for survival following Coxsackievirus B3 infection by driving T lymphocyte activation and polarization: The role of dendritic cells. PLOS One. 2017; 12(10): e0185819.https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0185819.

70. Jiang N., Liao W., Kuang X.

71. Kong Q., Gao M., Xue Y. et al. ]Interleukin-17 contributes to the macrophage secretion of interleukin-27 in a murine model of viral myocarditis. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2014; 42(5): 428–32 (In Chinese)].https://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2014.05.017.

72. Zhu H., Lou C., Liu P. Interleukin-27 ameliorates coxsackievirus-B3-induced viral myocarditis by inhibiting Th17 cells. Virol J. 2015; 12: 189. https://dx.doi.org/10.1186/s12985-015-0418-x.

73. Hu Y., Dong C., Yue Y., Xiong S. In vivo delivery of interleukin-35 relieves coxsackievirus-B3-induced viral myocarditis by inhibiting Th17 cells. Arch Virol. 2014; 159(9): 2411–19. https://dx.doi.org/10.1007/s00705-014-2098-z.

74. Ouyang H., Xiang L., Chen J. et al. Significant reduction of peripheral blood interleukin-35 and CD4+EBI3+ T cells, which are negatively correlated with an increase in the plasma IL-17 and cTnI level, in viral myocarditis patients. Cent Eur J Immunol. 2017; 42(1): 91–96. https://dx.doi.org/10.5114/ceji.2016.65892.

75. Xu P., Ji L., Tian S., Li F. Clinical effects of tanshinone IIA sodium sulfonate combined with trimetazidine and levocarnitine in the treatment of AVMC and its effects on serum TNF-α, IL-18 and IL-35. Exp Ther Med. 2018; 16(5): 4070–74. https://dx.doi.org/10.13194/j.issn.1673-842x.2016.02.064.

76. Jenke A., Wilk S., Poller W. et al. Adiponectin protects against Toll-like receptor 4-mediated cardiac inflammation and injury. Cardiovasc Res. 2013; 99(3): 422–31. https://dx.doi.org/10.1093/cvr/cvt118.

77. Панченко Л.Ф., Моисеев В.С., Пирожков С.В. с соавт. Содержание маркеров воспаления и цитокинов в крови больных алкогольной кардиомиопатией и ишемической болезнью сердца на разных стадиях сердечной недостаточности. Кардиология. 2015; 55(3): 41–48.

78. Zafra G., Morillo C., Martín J. et al. Polymorphism in the 3’ UTR of the IL12B gene is associated with Chagas’ disease cardiomyopathy. Microbes Infect. 2007; 9(9): 1049–52. https://dx.doi.org/10.1016/j.micinf.2007.04.010.

79. Fairweather D., Frisancho-Kiss S., Yusung S.A. et al. Interferon-gamma protects against chronic viral myocarditis by reducing mast cell degranulation, fibrosis, and the pro-fibrotic cytokines transforming growth factor-beta 1, interleukin-1 beta, and interleukin-4 in the heart. Am J Pathol. 2004; 165(6): 1883–94. https://dx.doi.org/10.1016/S0002-9440(10)63241-5.

80. Myers J.M., Cooper L.T., Kem D.C. et al. Cardiac myosin-Th17 responses promote heart failure in human myocarditis. JCI Insight. 2016; 1(9): e85851. https://dx.doi.org/10.1172/jci.insight.85851.

81. Sonderegger I., Rohn T.A., Kurrer M.O. et al. Neutralization of IL-17 by active vaccination inhibits IL-23-dependent autoimmune myocarditis. Eur J Immunol. 2006; 36(11): 2849–56. https://dx.doi.org/10.1002/eji.200636484.

82. Wu L., Diny N.L., Ong S. et al. Pathogenic IL-23 signaling is required to initiate GM-CSF-driven autoimmune myocarditis in mice. Eur J Immunol. 2016; 46(3): 582–92. https://dx.doi.org/10.1002/eji.201545924.

83. Noutsias M., Rohde M., Goldner K. et al. Expression of functional T-cell markers and T-cell receptor Vbeta repertoire in endomyocardial biopsies from patients presenting with acute myocarditis and dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail. 2011; 13(6): 611–18. https://dx.doi.org/10.1093/eurjhf/hfr014.

84. Chen Y., Zhang R., Zeng L. et al. IL-27 genetic variation and susceptibility of dilated cardiomyopathy in Chinese Han population. Per Med. 2017; 14(5): 401–8. https://dx.doi.org/10.2217/pme-2017-0013.

85. Ye J., Que B., Huang Y. et al. Interleukin-12p35 knockout promotes macrophage differentiation, aggravates vascular dysfunction, and elevates blood pressure in angiotensin II-infused mice. Cardiovasc Res. 2019; 115(6): 1102–111. https://dx.doi.org/10.1093/cvr/cvy263.

86. Timasheva Y.R., Nasibullin T.R., Zakirova A.N., Mustafina O.E. Association of interleukin-6, interleukin-12, and interleukin-10 gene polymorphisms with essential hypertension in Tatars from Russia. Biochem Genet. 2008; 46(1–2): 64–74.https://dx.doi.org/10.1007/s10528-007-9130-x.

87. Krebs C.F., Lange S., Niemann G. et al. Deficiency of the interleukin 17/23 axis accelerates renal injury in mice with deoxycorticosterone acetate+angiotensin II-induced hypertension. Hypertension. 2014; 63(3): 565–71.https://dx.doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.02620..

88. Алиева А.М., Теплова Н.В., Батов М.А. с соавт. Пентраксин-3 – перспективный биологический маркер при сердечной недостаточности: литературный обзор. Consilium Medicum. 2022; 24(1): 53–59.

89. Алиева А.М., Пинчук Т.В., Воронкова К.В. с соавт. Неоптерин – биомаркер хронической сердечной недостаточности (обзор современной литературы). Consilium Medicum. 2021; 23(10): 756–759.

90. Алиева А.М., Алмазова И.И., Пинчук Т.В. с соавт. Значение копептина в диагностике и прогнозе течения сердечно-сосудистых заболеваний. Клиническая медицина. 2020; 98(3): 203–209.

91. Алиева А.М., Резник Е.В., Гасанова Э.Т. с соавт. Клиническое значение определения биомаркеров крови у больных с хронической сердечной недостаточностью. Архивъ внутренней медицины. 2018; 8(5): 333–345.

Об авторах / Для корреспонденции

Амина Магомедовна Алиева, к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии № 2 лечебного факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. Адрес: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. E-mail: amisha_alieva@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5416-8579. SPIN-код: 2749-6427
Наталья Вадимовна Теплова, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии лечебного факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. Адрес: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7181-4680
Ольга Александровна Эттингер, к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии № 2 лечебного факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. Адрес: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. E-mail: olga-oett@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1237-3731
Елена Владимировна Резник, д.м.н., профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, врач-терапевт, кардиолог, врач функциональной диагностики, ультразвуковой диагностики ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31 Департамента здравоохранения города Москвы». Адрес: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. E-mail: elenaresnik@gmail.com. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7479-418X. SPIN-код: 3494-9080. Researcher ID: N-6856-2016
Ирина Евгеньевна Байкова, к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии № 2 лечебного факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. Адрес: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. E-mail: 1498553@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0886-6290; SPIN-код: 3054-8884
Лейла Рамазановна Саракаева, младший научный сотрудник НИЛ детской эндокринологии, аспирант и старший лаборант кафедры детский болезней с клиникой, врач – детский эндокринолог ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова». Адрес: 197341, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2
Лидия Мухамедовна Шнахова, врач ФГАОУ ВО «Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет). Адрес: 119435, г. Москва, Большая Пироговская ул., д. 4, стр. 1. E-mail: shnakhova_l_m@staff.sechenov.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3000-0987
Роза Арамовна Аракелян, студентка лечебного факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. Адрес: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. E-mail: Elmira.sharm@yandex.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2500-197X
Рамиз Камраддинович Валиев, к.м.н., зав. онкохирургическим отделением № 2 ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы. Адрес: 111123, г. Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86. E-mail: Radiosurgery@bk.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1613-3716. SPIN-код: 2855-2867
Игорь Геннадиевич Никитин, д.м.н., профессор, зав. кафедрой госпитальной терапии № 2 лечебного факультета кафедры госпитальной терапии № 2 лечебного факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. Адрес: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. E-mail: igor.nikitin.64@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1699-0881