ВВЕДЕНИЕ

Железо (Fe) – незаменимый микроэлемент для роста и здоровья человека, играющий важнейшую роль во многих клеточных метаболических процессах, таких как связывание кислорода молекулами гемоглобина (Hgb) и миоглобина и транспортировка электронов в различных системах цитохромов, клеточное деление, дифференцировка и регуляция экспрессии генов [1]. Дефицит железа (ДЖ) и крайнее его проявление в виде железодефицитной анемии (ЖДА) классифицируются Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) как наиболее распространенные нарушения питания в мире: в общей сложности они затрагивают более 3,5 млрд человек [2].

ДЖ приводит к развитию сидеропенического синдрома, характеризующегося снижением выработки энергии, нарушением деления клеток, целостности кожи, ее придатков, слизистых, дисгормональными нарушениями, снижением иммунной защиты за счет нарушения процессов фаготитоза, хемотаксиса, выработки цитокинов и иммуноглобулинов, нарушением депонирования кислорода в мышцах с нарушением их функции, уменьшением сократительной способности миокарда. С другой стороны, при его избытке в организме образуется большое количество активных форм кислорода (АФК), что влечет за собой повреждение многих клеточных компонентов, таких как липиды, молекулы ДНК и белки. Механизм токсичности железа основан на способности железа отдавать электроны с образованием гидроксильных радикалов посредством реакции Фентона [3]. В связи с указанными обстоятельствами содержание железа в организме жестко регулируются, что обеспечивается функционированием системы эритроферрон–гепцидин.

Рекомендуемое потребление пищевого железа здоровыми мужчинами в странах Западного мира колеблется от 8 до 11 мг/сут, однако в связи с поступлением большего количества мяса и алкоголя, чем у женщин, оно, как правило, превышает «расчетные» показатели. У здоровых женщин репродуктивного возраста рекомендуемое потребление железа выше и варьируется от 15 до 18 мг/ сут, что связано с физиологическими потерями его при менструациях и беременности. При этом фактическое потребление железа в этой категории значительно ниже рекомендуемого [4, 5].

Частота возникновения ДЖ и ЖДА в экономически неразвитых странах в несколько раз больше, чем в развитых. Указанные обстоятельства приводят к тому, что почти половина детей и женщин этих регионов страдают анемией. Эта проблема актуальна и для России: так, по данным, полученным нами в конце 2021 г., около 63% женщин от 20 до 45 лет в г. Москве имеют сниженные запасы железа [6].

ВОЗ определяет именно неадекватное потребление и всасывание железа основными причинами его дефицита в мире. Красное мясо служит наиболее важным его источником, так как оно богато гемовым железом, обладающим высокой биодоступностью [1, 7]. Поэтому в слаборазвитых и развивающихся странах дефицит потребления этого микроэлемента связан с диетой, основанной на растительных зерновых продуктах, которая содержит в основном негемовое железо, часто усваиваемое менее чем на 10% [19].

При этом надо понимать, что на частоту ДЖ в различных популяциях влияет не только количество потребляемого железа, но и возраст населения, наличие хронических болезней, предшествующее содержание железа в организме, а также одновременное поступление усилителей и ингибиторов его абсорбции, присутствующих в потребляемой пище согласно особенностям той или иной культуры питания.

МЕХАНИЗМЫ ПОСТУПЛЕНИЯ ЖЕЛЕЗА В СТЕНКУ КИШЕЧНИКА

Всасывание железа с пищей в основном осуществляется через клетки энтероцитов в двенадцатиперстной кишке и верхних отделах тощей кишки. Пищевое железо может всасываться и усваиваться организмом как в ионном, так и молекулярном состоянии. Этот микроэлемент в пищевых продуктах обычно существует в двух формах: органическое железо, состоящее из высокодоступного гемового железа животных (комплекс гем–железо) и низкодоступного ферритина железа животных и растений; неорганическое железо – негемовое железо, включающее в основном трехвалентное (Fe3+) и очень небольшое количество двухвалентного железа (Fe2+) [4].

Органическое гемовое железо имеет более высокую биодоступность, чем неорганические соли железа, и поглощается в виде интактной молекулы протопорфирина в 3–4 раза эффективнее последних. Гемовое железо присутствует в основном в гемоглобине эритроцитов и миоглобине миоцитов, содержит Fe2+ и хорошо абсорбируется именно в неизменной форме [2, 4]. По оценкам исследований, в западных обществах на железо, полученное из источников миоглобина и гемоглобина, приходится 2/3 общих запасов железа у среднего жителя, несмотря на то что составляет только 1/3 железа, которое фактически попадает в организм [8].

Поглощение гема является облегченным процессом: во-первых, гем может поглощаться рецептор-опосредованным эндоцитозом, во-вторых, с помощью переносчиков гема, способных транспортировать его из просвета тонкой кишки непосредственно в цитоплазму клеток кишечника. В качестве последних рассматриваются белок-носитель гема 1 (HCP-1) и протонно-связанный переносчик фолиевой кислоты (PCFT), а также другие неидентифицированные низкоаффинные импортеры гема. Всасывание гемового железа, как правило, не зависит от действия различных промоторов/ингибиторов в пищевой матрице (за исключением кальция) [8]. При попадании в энтероциты молекулы гема при помощи фермента гемоксигеназы-1 (HO-1) на эндоплазматическом ретикулуме и HO-2 внутри цитоплазматических пузырьков расщепляются с извлечением Fe2+ и биливердина с последующим высвобождением первого в цитоплазму. Любое железо, полученное из гема внутри энтероцита, независимо от способа поглощения в конечном итоге присоединяется к пулу лабильного железа и переносится в кровоток с помощью феропортина 1 (FPN-1) таким же образом, как и другое негемовое железо. Интактный гем также может транспортироваться через базолатеральную мембрану с помощью поверхностного клеточного рецептора для вируса лейкемии кошек (FLVCR), где далее он связывается с циркулирующим гемопексином [9].

Подавляющая часть железа в пищевых продуктах представлено Fe3+, которое химически относительно неактивно. Трехвалентное железо, содержащееся в молекуле ферритина, высвобождается под действием желудочного сока (соляной кислоты и ферментов), а также при приготовлении пищи, переходя из недоступной для всасывания органической формы в доступное неорганическое железо. Fe3+может в неизменной форме поглощаться муцин-бета-3-интегрин-мобилферриновым путем (IMP) [10], но относительное физиологическое и пищевое значение такого механизма в организме человека минимально. Это связано с тем, что трехвалентное железо осаждается в растворах с рН выше 3, тогда как бόльшая часть Fe2+ остается растворимой и при нейтральном значении pH (характерном для двенадцатиперстной кишки) [1]. Поэтому нарушение подкисления содержимого кишечника значимо ограничивает его всасывание [11]; это представляет риск для пациентов, перенесших бариатрические операции или имеющих инфекцию Helicobacter pylori.

Адекватное поступление свободного Fe3+ в энтероциты стенки кишечника осуществляется путем его восстановления до Fe2+, что происходит посредством фермента трехвалентной редуктазы двенадцатиперстной кишки (цитохром b) [4]. Последний процесс представляет собой активный транспорт, так как протекает с затратой энергии, поэтому значимо страдает при уже имеющемся ДЖ, нарушающем функции гемсодержащих белков митохондрий и образование АТФ. Считается, что некоторые белковые молекулы, образующиеся при переваривании пищи, пептиды и аминокислоты, аскорбиновая кислота способствуют всасыванию железа, с одной стороны, восстанавливая Fe3+ до Fe2+, а с другой, стабильно удерживая его в таком состоянии [2].

Основное пищевое высоко биодоступное железо, поступающее в организм человека, является высвобожденным из гема Hgb и миоглобина или восстановленным из неорганического трехвалентного двухвалентным железом, которое поглощается энтероцитами посредством белка-переносчика двухвалентных металлов-1 (DMT-1) [4]. Этот механизм осуществляется пассивным транспортом, так как происходит по градиенту концентрации и протекает без затраты АТФ. Вместе с тем он связан с конкурентным всасыванием других двухвалентных металлов, имеющихся в пище, таких как кальций, медь, марганец и магний. Критическая роль DMT-1 в процессе всасывания железа в кишечнике была подтверждена ДЖ у мышей со специфической делецией гена DMT-1 и обнаружением того, что наиболее распространенная форма гемохроматоза, наоборот, связана с активацией DMT-1 [12].

Железо, импортируемое в энтероциты, может или накапливаться в них путем связывания с ферритином, или выводится в кровоток через единственный экспортер железа FPN-1, который присутствует на базолатеральной поверхности энтероцитов [13]. При этом именно общие запасы железа в организме (т.е. непосредственная потребность организма в экзогенном металле) определяют, транспортируется ли железо в кровоток или остается в энтероцитах.

Обычно в рамках лечения ДЖ используются соли двухвалентного железа для перорального применения, но высокая способность к проникновению в энтероциты одновременно с постоянным ограничением выхода металла в кровь приводят к избыточному накоплению его в клетках кишечника, их быстрой гибели и развитию существенного количества побочных эффектов. Сокращение последних достигается применением лекарственных препаратов, содержащих трехвалентное железо, переносимость которых значительно выше, а частота осложнений не превышает 10–15%. Этот феномен объясняется исключительно низкой абсорбционной способностью данной формы Fe, что требует очень длительных сроков лечения и сопровождается более низкой эффективностью терапии.

Помимо абсорбции в свободной форме, двухвалентное железо довольно легко образует соединения с большим количеством органических молекул, меняющих алгоритмы его всасывания. Трехвалентное железо тоже может абсорбироваться в комплексе с мелкими органическими молекулами, но количество веществ, которые могут хелатировать окисленное железо (Fe3+) значительно меньше, чем восстановленное (Fe2+). Fe3+ обычно контактирует и образует комплексы с богатыми кислородом группами, такими как карбоксильные и фосфатные группы (которые являются жесткими основаниями Льюиса), а Fe2+ – с азотсодержащими [14]. При этом в случае с трехвалентным железом, учитывая потерю его растворимости при pH ≥3, для сохранения возможности всасывания в проксимальных отделах тонкой кишки процессы его хелатирования должны проходить только в желудке [1].

Примерно 30% белков пищи содержат в своей структуре ионы металлов или металлоидов и предназначены для их связывания, поэтому их аминокислотный комплекс легко может хелатировать железо. Полипептиды, белки и аминокислоты в комплексе с железом могут абсорбироваться в неизменном виде с помощью связанных с натрием олигопептидных транспортеров (SOPT-1 и SOPT-2), парацеллюлярного пассивного транспорта, трансцеллюлярной пассивной диффузии и трансцитоза (эндоцитоза) [15]. Было показано, что как полный спектр аминокислот, так и отдельные аминокислоты способствуют усвоению абсорбции железа. По данным опубликованных исследований, аспарагиновая, глутаминовая кислота и гистидин усиливают поглощение и транспорт железа клеточной линией колоректальной аденокарциномы (CACO-2, монослой линии эпителиальных клеток человека, который поглощает негемовое железо и проявляет свойства поглощения, согласующиеся с наблюдениями in vivo у людей и животных), а гистидин, цистеин и лизин усиливают поглощение железа in vivo в сегментах двенадцатиперстной кишки крыс [16]. Однако наиболее сильным эффектом, усиливающим всасывание железа, являются ди- и трипептиды, которые имеют более высокую скорость всасывания, чем аминокислоты, и усваиваются легче, чем полипептиды. Таким образом, небольшие пептиды, а также некоторые более крупные пептиды, которые могут быть расщеплены до небольших пептидов, представляются наиболее подходящими субстанциями для использования при разработке новых добавок железа.

Более того, считается, что пептиды и аминокислоты более безопасны, чем другие химические вещества, в тех условиях, в которых они усваиваются и утилизируются [3]. Это связано с тем, что пептиды и аминокислоты с железохелатирующей активностью способны также снижать выработку АФК. Наличие АФК обуславливает неприятный привкус пищи, а также активирует свободнорадикальные реакции в продуктах питания и организме человека [17]. Возможно поэтому, некоторые пептиды или аминокислоты поддерживают качество пищевых продуктов, обладают выраженными антиоксидантными функциями и могут доказанно снижать выработку АФК in vitro и in vivo, что уменьшает риск ряда заболеваний и в то же время повышает биодоступность железа.

С другой стороны, при хелатировании пищевого железа меняется не только механизм его всасывания, но и локализация. Если DMT-1 путь преобладает в двенадцатиперстной кишке, то путь, опосредованный рецепторами органических молекул, реализуется на протяжении всего тонкого кишечника. Последнее важно для преодоления гепцидинового барьера, преимущественно локализованного именно в двенадцатиперстной кишке.

Несмотря на множество преимуществ хелатированного железа пищи, у него есть и ряд недостатков: во-первых, выделяющиеся из таких форм ионы железа нежелательно изменяют цвет воды и еды (например, молочные продукты становятся темно-серыми), во-вторых, после длительного хранения продукты и препараты приобретают неприятный вкус, что характерно, к примеру, и для жидкого перорального препарата с сукцинилированным казеином железа. Помимо этого, до сих пор не изучены изменения хелатов, происходящие при прохождении через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), и нет данных о форме, в которой железо поступает в эпителий тонкой кишки, но при этом известно, что значительная часть железа в хелатах с бисглицином высвобождается уже в желудке при низком рН [18]. Иными словами, необходимы данные о совместимости пептидов, аминокислот и гидролизатов с различными пищевыми матрицами, а также данные об их стабильности при прохождении по ЖКТ и длительном хранении. Кроме того, точные механизмы и их соотношение, с помощью которых хелаты белков способствуют всасыванию железа, остаются неясными, и здесь необходимы дополнительные исследования.

При попадании в эпителиальные клетки кишечника многие интернализуемые хелаты железа, как и молекула гема, катаболизируются с высвобождением Fe2+, которое далее выводится в кровь посредством классического пути через FPN-1, регулируемого содержанием гепцидина. Однако, некоторые хелаты железа, так же, как и часть гема, могут переноситься в немодифицированной молекулярной форме в плазму крови, что позволяет адаптировать абсорбцию этого металла к потребностям организма даже при выраженном уровне воспаления [2].

АКТИВАТОРЫ ВСАСЫВАНИЯ ЖЕЛЕЗА

Желудочный секрет содержит соляную кислоту, что способствует снижению содержания трехвалентного железа в пище. У лиц с ахлоргидрией добавление соляной кислоты к раствору хлористого железа увеличивало общую абсорбцию железа более чем в 4 раза, но не влияло на абсорбцию гемового железа [19].

Аскорбиновая кислота способствует всасыванию железа за счет образования хелата с Fe3+ при кислом рН желудка, который остается растворимым и при щелочном pH двенадцатиперстной кишки. Наличие слабой кислоты стабилизирует металл в двухвалентной форме, не позволяя окисляться ему в условиях щелочной среды кишечника, тем самым влияя на абсорбцию железа, высвобождаемого при расщеплении гема. Соль аскорбиновой кислоты способна отдавать электрон, действуя как поглотитель свободных радикалов и тем самым снижая степень окисления железа до Fe2+, которое является самой биодоступной формой для клеток энтероцитов [20]. В связи с этим, Европейское агентство по безопасности пищевых продуктов определило, что «витамин С способствует увеличению усвоения негемового железа» [21].

Лимонная, яблочная и винная кислота оказывают умеренное стимулирующее действие на всасывание негемового железа [22], одним из механизмов которого также является восстановление Fe3+до Fe2+. Молочная кислота служит эффективным стимулятором всасывания железа, оказывает усиливающее действие на абсорбцию железа, не связанного с гемом, а также прямо и косвенно увеличивает поглощение железа за счет снижения содержания фитатов [23].

Влияние алкоголя (этанола) на уровень железа в организме видится неоднозначным: его можно рассматривать и как активатор, и как ингибитор всасывания. Усиливающее влияние алкоголя на всасывание железа может быть косвенным, основанным на ингибировании синтеза гепцидина в печени. Другой механизм стимуляции всасывания может быть связан с индуцированной алкоголем выработкой желудочного сока [24]. Повышенное потребление алкоголя связано с увеличением содержания ферритина и железа как у мужчин, так и у женщин. У пациентов с наследственным гемохроматозом чрезмерное употребление алкоголя усиливает биохимические и клинические проявления заболевания и, следовательно, повышает риск развития цирроза печени и рака печени [25].

ИНГИБИТОРЫ ВСАСЫВАНИЯ ЖЕЛЕЗА

Существует два типа медикаментозных ингибиторов выработки соляной кислоты – антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонной помпы. При этом данные группы препаратов снижают всасывание железа как у людей с дефицитом, так и с перегрузкой железом. Антациды могут ингибировать его поглощение из пищи не только путем нейтрализации рН в желудке, но через возможное ингибирование соединениями магния [26].

Фитаты или фитиновая кислота – биоактивные соединения, широко распространенные в растительных продуктах (злаках, и бобовых, масличных культурах и орехах), которые имеют склонность образовывать комплексы с железом, таким образом препятствуя его всасыванию [27]. Фитаты не могут перевариваться человеческим организмом и не способны всасываться в тонком кишечнике из-за отсутствия эндофитаз. В результате, минералы, хелатированные фитиновой кислотой, теряют свою биодоступность [28]. Полифенолы (фенольные мономеры, танины и дубильные вещества), которых особенно много в чае, кофе, какао, красном вине и некоторых травяных чаях, ингибируют всасывание железа путем комплексного образования с ним хелатов, делая железо менее доступным для всасывания. При этом ингибирующее действие полифенолов на усвоение железа зависит от дозы [4, 29].

Кальций (в больших количествах содержащийся в коровьем молоке и молочных продуктах, шпинате, брокколи, капусте, соевых бобах) существенно ингибирует всасывание железа. Этот эффект зависит от общего количества поступающего кальция, причем этот макроэлемент ингибирует всасывание как гемового, так и негемового железа в одинаковой степени [4].

ПОСТУПЛЕНИЕ ЖЕЛЕЗА В КРОВЬ И ЕГО РЕГУЛЯЦИЯ

Чтобы предотвратить ДЖ и его избыток в организме, утилизация и потери железа должны быть уравновешены его поглощением. При прохождении через базолатеральную мембрану Fe2+ (только в таком виде железо способно выходить из энтероцита в кровь с помощью FPN-1) немедленно окисляется до Fe3+ медьсодержащими ферроксидазами энтероцитов и крови, такими как гефестин и церулоплазмин [13]. Полученное трехвалентное железо связывается с растворимым сывороточным белком трансферрином (TF), который выступат основным переносчиком железа через кровь. Этот путь поступления железа в кровь является главным и поэтому подлежит постоянному контролю со стороны организма [30].

Системное распределение железа регулируется печеночным гормоноподобным веществом гепцидином (контролирует всасывания из кишечника, высвобождение из депо гепатоцитов и макрофагов селезенки) и зависит от степени потребности в этом микроэлементе организма, значимо отличающейся при гипоксии и воспалении. Синтезированный гепцидин связывается с FPN-1 и приводит к его деградации, интернализации в клетку энтероцита и блоку выхода железа в кровь. Как следствие, железо накапливается внутри энтероцитов двенадцатиперстной кишки, при этом продолжительность жизни этих клеток резко укорачивается до 3–4 дней, а скопившееся в них железо выводится из организма с отмершими клетками [3, 31].

Несколько клеточных путей участвуют в регуляции синтеза гепцидина в печени, включая нормальный/высокий уровень железа, воспаление, активность эритропоэза и гипоксию.

В условиях нормального/высокого содержания железа костный морфогенетический белок 6 (BMP-6) связывается с рецептором BMP (BMP-R) и его корецептором гемоювелином (HJV), активируя комплекс BMP-6/HJV/BMP-R на поверхности гепатоцитов и последующую передачу сигналов к факторам транскрипции SMAD1/5/8, что стимулирует синтез гепцидина. Основным источником BMP-6 служат эндотелиальные клетки печени, которые и регулируют продукцию гепцидина в гепатоцитах [32]. В дополнение к BMP-6, его аналог BMP-2 в эндотелиальных клетках сосудов также играет определенную роль в регуляции синтеза гепцидина железом.

Гепцидин-зависимый обмен железа тоже регулируется кислородом через индуцируемый гипоксией фактор-1 (HIF-1) и HIF-2. В условиях нормоксии происходит гидроксилирование белков HIF-1/2 и их деградация. Анемия вызывает гипоксию, что приводит к инактивации ферментов, метаболизирующих HIF-1 и HIF-2, которые становятся стабильными и перемещаются в ядро. Ядерная транслокация HIF-2α влечет за собой активацию его генов-мишеней, включая рецепторы к TF 1 (TFR- 1) и DMT-1 в энтероцитах, а также ген, кодирующий выработку эритропоэтина (ЭПО) в почках. Этот скоординированный механизм приводит к увеличению продукции ЭПО и активации эритропоэза. Повышение содержания эритробластов костного мозга в ответ на повышение содержания ЭПО увеличивает содержание эритроферрона (ERFE), ингибирующего образование гепцидина в печени. Чем выше активность кроветворения, тем больше клеток эритроидного ростка и количество продуцируемого ими вещества [33].

Напротив, перепроизводство гепцидина при воспалении связано с активацией его гена через связанную с интерлейкином-6 (ИЛ-6) и ИЛ-22, опосредованную передачу сигналов к системе JAK-STAT, и напрямую, через блокирование транскрипции FPN-1. Эти процессы вызывают снижение содержания железа в крови, ограничение доступности трансферринового железа для эритропоэза и уменьшение образования эритроцитов в костном мозге. Снижение содержания железа в условиях воспаления может привести к анемии, известной как анемия хронической болезни (АХБ). Это состояние характеризуется снижением уровня циркулирующего железа и TF, ростом уровня ферритина [34]. Повышенный уровень гепцидина – важная причина ДЖ в странах Африки к югу от Сахары, где широко распространена субклиническая инфекция, вызванная малярийным плазмодием, и в западных странах, где крайне распространено ожирение. ДЖ также может возникать при генетических мутациях TMPRSS6, вызывающих активацию гепцидина, несмотря на низкие запасы железа («Железорезистентная железодефицитная анемия, IRIDA») [35].

Наследственные (например, гемоглобинопатии) и приобретенные (например, миелодиспластические синдромы) генетические гематологические заболевания могут быть причиной неэффективного эритропоэза, подавления образования гепцидина, (вероятно, за счет продукции ERFE эритробластами), увеличения абсорбции железа и развития вторичного гемохроматоза. Первичное избыточное накопление железа в организме наиболее часто обусловлено наличием мутаций в гене HFE, которые очень распространены, но имеют низкую пенетрантность. При этом более редкие мутации в HJV, TfR2 и HAMP вызывают более тяжелый фенотип гемохроматоза. Мутации, которые количественно влияют на FPN-1 или ингибируют его расщепление гепцидином, также приводят к перегрузке железом [36].

Таким образом, всасывание железа связано с формой, в которой оно присутствует в пище и лекарственных препаратах, активностью пищеварения, значениями pH в желудке и двенадцатиперстной кишке. Кроме того, оно зависит от состава пищи, потребности организма в экзогенном железе, активности кроветворения, степени гипоксии и воспаления при различных заболеваниях. Большое количество факторов, влияющих на абсорбцию железа, не позволяет с высокой долей вероятности получить одинаковый эффект у различных групп пациентов, использовать у каждого конкретного больного стандартные схемы и лекарственные препараты. Сочетание указанных механизмов регуляции классических способов доставки железа из просвета кишечника в кровь делает практически невозможным прогноз эффективности ответа на тот или иной метод лечения железодефицитных состояний.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ ЗА ПОСТУПЛЕНИЕМ ЖЕЛЕЗА В КРОВЬ

На данное время есть информация о, по крайней мере, 16 терапевтических препаратах, проходящих клинические испытания и нацеленных на увеличение или уменьшение поступления железа в плазму путем воздействия на ось гепцидин–ферропортин.

Одно из основных современных направлений лекарственного улучшения абсорбции железа – подавление избыточной продукции гепцидина. В настоящее время проходят исследования препарата LDN193189, являющегося ингибитором белков SMAD – регуляторов экспрессии транскрипции гепцидина; он испытывается в качестве нового метода лечения АХБ. Другое направление в этой области – изучение работы комплекса белка PRS-080 и линейного полиэтиленгликоля, связывающего гепцидин и ингибирущего его функцию. Соответствующие исследования проводятся у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП). Точно так же выполняются исследования препарата NOX-H94 – пегилированного олигонуклеотида L-РНК антигепцидина, который инактивирует гепцидин после их связывания (работы проводятся при анемии экспериментальных моделей воспаления). Следующий перспективный препарат – LY2787106, который представляет собой нейтрализующее гепцидин моноклональное антитело, уже показавшее свою безопасность и эффективность у больных АХБ, связанной с раком. Другой препарат, снижающий экспрессию гепцидина – LY3113593, гуманизированное моноклональное антитело к BMP-6, которое ингибирует канонический путь транскрипции гепцидина и проходит испытания при ХБП. TP-0184, ингибитор киназы рецептора ALK-2, также блокирует транскрипцию гепцидина, управляемую BMP/SMAD; в настоящее время он проходит клинические испытания для лечения анемии при солидных опухолях. Силтуксимаб и антитела к рецептору ИЛ-6 (тоцилизумаб), использующиеся сейчас для лечения пациентов с ревматоидным артритом, раком и болезнью Кастлемана, также могут оказывать действие на метаболизм железа [37].

Вторым направлением ингибирования оси гепцидин-ферропортин является попытка подавления реакции FPN-1 на нейтрализующее действие гепцидина. Так, LY2928057, гуманизированное антитело к FPN-1, которое стабилизирует его на клеточной поверхности, защищая от деградации, вызванной гепцидином, продемонстрировало положительный эффект в плане прироста уровня железа (но не Hgb) в исследовании фазы I у пациентов c нефрогенной анемией.

Также исследуются возможности избирательного подавления абсорбции железа при гемохроматозе. Например, синтетический полноразмерный гепцидин LJPC-401 уже прошел фазу II клинических исследований, тогда как другой представитель этой группы, PTG-300, представляюший собой миметик гепцидина, проходит клинические испытания у больных b-талассемией. В настоящее время разработаны, по крайней мере, 2 молекулы, способные подавлять мРНК TMPRSS6: IONIS-TMPRSS6-LRX (конъюгированная с лигандом молекула TMPRSS6) и SLN124 – (конъюгированная молекула GalNac siRNA) показали доклиническую активность на моделях талассемии в ряде клинических исследований.

Помимо агентов, действующих на гепцидин, изучается молекула VIT-2763, которая является низкомолекулярным ингибитором FPN-1 (уже завершены клинические испытания фазы I). Ловушки лиганда рецептора активина (сотатерцепт, луспатерцепт) обладают доклинической и клинической активностью при заболеваниях с неэффективным эритропоэзом, которые также косвенно противодействует подавлению синтеза гепцидина [37, 38].

НОВЫЕ МЕТОДЫ ОПТИМИЗАЦИИ АБСОРБЦИИ ЖЕЛЕЗА

Преобладающее количество железа поступает в кровь через энтероциты, при этом в случае ограничений со стороны эритроферрон-гепцидиновой системы, оно накапливается в них и выводится со слущенным эпителием. Только небольшое количество железа может поступать в кровь, минуя гепцидиновую регуляцию в виде хелатных комплексов и в составе гема через парацеллюлярный путь, однако это количество крайне недостаточно для полноценного обеспечения потребностей организма.

В современных условиях отсутствия возможности регулярно получать необходимые продукты питания, наличия большого количества воспалительных и инфекционных заболеваний, широко распространенных в человеческой популяции, нет возможности должным образом обеспечивать требуемое содержание железа в организме. Один из возможных вариантов решения этой проблемы – использование новой сукросомальной технологии.

Сукросомальное железо (Sucrosomial® Iron, SI) – инновационный пероральный препарат железа, в котором железа пирофосфат защищен фосфолипидным бислоем и сукресторным матриксом (сукросомой). К основным фармакологическим особенностям и преимуществам этой формы относятся его устойчивость от разрушения в ЖКТ, отсутствие контакта железа со слизистой и уникальный механизм всасывания через параклеточные и трансклеточные пути с помощью микроскладчатых клеток пейеровых бляшек (М-клеток), расположенных на всем протяжении тонкого кишечника. Это обеспечивает SI крайне высокую биодоступность и отличную переносимость при прохождении по ЖКТ. Из главных особенностей данной формы железа можно выделить независимость от регуляторного влияния гепцидина. Это связано с тем, что при выходе из М-клеток SI попадает в кровь не через ферропортиновые ворота, а через лимфатическую систему. Анализ имеющихся фактических данных подтверждает, что пероральный прием железа в форме SI является обоснованным вариантом лечения ДЖ, который более эффективен и лучше переносится, чем классические пероральные солевые и органические препараты железа [39].

На сегодняшний день в исследованиях in vitro было установлено, что SI в основном поглощается в виде везикулоподобной структуры, минуя обычный путь всасывания железа. Благодаря такому поведению в ЖКТ, SI по сравнению с обычными солями железа хорошо переносится и обладает высокой биодоступностью. Присутствие сукрестора придает SI свойства резистентности к действию желудочного сока, что было продемонстрировано в исследованиях in vitro: при различных временах переваривания (от 30 до 120 мин) выделение трехвалентного железа из SI было очень низким (<5%) по сравнению с таковым у препарата железа, не содержащего сукрестора (75–85%).

Присутствие фосфолипидов и сукресторного матрикса позволяет пирофосфату железа в SI всасываться через параклеточные и трансклеточные пути. Эксперименты in vitro с использованием 3D-модели ткани человека (MatTek EpiIntestinal) подтвердили наличие везикулоподобных структур во время всасывания SI в кишечнике и отличную кинетику его всасывания по сравнению с сульфатом и бисглицинатом железа. В тканях, обработанных SI, наблюдалось большее увеличение концентрации железа в базолатеральном отделе (2,7±1,7 г/мг белка) по сравнению с образцами, обработанными сульфатом (1,3±1,1 г/мг белка) и бисглицинатом железа (1,6±1,1 г/мг белка), что указывает на эндоцитоз-опосредованное клеточное поглощение, и было подтверждено методом трансмиссионной электронной микроскопии [40].

В экспериментах ex vivo с использованием изолята кишечника крысы и меченного флуоресцеином SI, было выявлено, что после прохождения через М-клетки SI поглощался CD68+ макрофагами, т.е. не требует участия TF в первичном транспорте в клеточные депо [40].

При работе с клеточной культурой CACO-2 получены данные, которые показывают, что введение SI увеличивает накопление ферритина в 3 раза по сравнению с сульфатом железа и в 3,5 раза по сравнению с фосфолипидами, содержащими пирофосфат железа. Кроме того, эксперименты in vitro по сравнению SI с различными солями железа показывают, что обработка SI значимо увеличивает концентрацию ферритина в клетках CACO-2 в сопоставлении с последними [41].

Экспериментальные данные были подтверждены исследованиями in vivo, в которых были достигнуты существенные клинические результаты. У поросят 4-недельный курс перорального введения SI приводил к значительному увеличению концентрации Hgb по сравнению с животными, получавшими декстран железа. У мышей с анемией, получавших железо через зонд в течение 2 и 4 нед, введение SI привело к повышению уровня Hgb и уровня железа в организме. Примечательно, что эффективность SI была продемонстрирована и при некоторых клинических состояниях, при которых всасывание классических форм перорального железа резко снижается (например, при целиакии, воспалительных заболеваниях кишечника, последствиях бариатрической операции, АХБ, IRIDA) [42].

При использовании SI по сравнению с другими формами железа не возникает адаптационной и воспалительной гипергепцидинемии, ограничивающей его всасывание, что позволяет сохранять высокую биодоступность для тканей организма весь период терапии. При этом у мышей, получавших SI в концентрации 1 мг/кг/сут, наблюдалось статистически незначимое увеличение мРНК гепцидина в печени и уровня гепцидина в сыворотке крови; оба этих параметра были значительно повышены у животных, получавших ту же дозу сульфата железа. При этом параллельно сульфат железа индуцировал экспрессию двух маркеров воспаления, супрессора цитокиновой сигнализации 3 и С-реактивного белка (СРБ), в то время как SI такого воздействия не оказывал [42]. В связи с этим даже было высказано предположение, что фосфолипидные двухслойные носители могут также проявлять противовоспалительные свойства.

Благодаря указанным свойствам SI в настоящее время с успехом применяется для коррекции ДЖ в различных клинических ситуациях. Проведены исследования по профилактике и лечению анемии при гинекологических заболеваниях, во время беременности и послеродовом периоде, где показана более высокая эффективность SI и низкая частота его побочных эффектов по сравнению с классическими препаратами железа [43]. У онкологических пациентов с анемией на фоне химиотерапии или без нее было продемонстрировано, что пероральный SI (30–60 мг/сут в течение 2–6 мес) повышает уровень Hgb с очень небольшим количеством нежелательных явлений со стороны ЖКТ. Эти результаты можно рассматривать как уникальные, поскольку классические пероральные препараты железа практически не работают и поэтому редко рекомендуются больным с активным опухолевым процессом [44, 45]. У больных с клинически выраженными формами воспалительных заболеваний кишечника, после бариатрических операций и в других группах гастроэнтерологических пациентов также выявлена очень хорошая переносимость и схожая эффективность SI по сравнению с парентеральными препаратами железа, которые в этих когортах больных являются более предпочтительными в связи с плохой переносимостью классических пероральных средств [46]. У нефрологических больных, где стандартом коррекции ДЖ признаны внутривенные препараты железа, тоже доказана значимая эффективность SI [47]. К настоящему времени уже выполнены исследования и опубликованы результаты эффективного и безопасного использования SI при хронической сердечной недостаточности: они свидетельствуют о позитивной роли препарата не только в приросте показателей красной крови, но и в успешном лечении основного заболевания [48].

Общепризнанным фактом стало то, что среди различных препаратов железа, протестированных в этих популяциях пациентов, SI показал высокую эффективность и безопасность в коррекции состояний, связанных с ДЖ, особенно при заболеваниях, протекающих с активным системным воспалением и высокими значениями СРБ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, в настоящее время открыто и изучено множество механизмов всасывания железа, большое количество ингибиторов и активаторов его абсорбции. Становятся понятными взаимосвязи между различными формами железа и пищевыми продуктами, лекарственными препаратами. Изучены взаимодействия системного воспаления, гипоксии, недостатка и перегрузки железом, вопросы, связанные с недостаточным поступлением этого микроэлемента и его повышенным накоплением, разрабатываются методы влияния на регуляторные механизмы его абсорбции. Активно изучаются и проходят клинические испытания препараты, меняющие тропность организма к железу.

Несмотря на огромные теоретические и практические достижения в области исследования метаболизма железа, до последнего времени не были решены проблемы адекватного его поступления в сочетании с хорошей переносимостью, что не позволяло проводить эффективное лечение состояний, связанных с ДЖ: ЖДА, АХБ, АХБ в сочетании с ЖДА. Однако появление новых передовых технологий, связанных с исследованиями SI, в настоящее время позволило успешно решать вопросы гепцидин-независимого транспорта железа, доказать возможность эффективного и безопасного лечения анемий, обусловленных ДЖ, с использованием перорального пути введения. Применение SI доказало свою эффективность при таких сложных анемиях, как «раковая анемия», анемия при хронической почечной и сердечной недостаточности, анемия, связанная с хроническими заболеваниями женской репродуктивной системы, беременностью, различными заболеваниями ЖКТ.