Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), по данным Всемирной организации здравоохранения, в структуре заболеваемости и смертности занимает одно из ведущих мест. За прошедшие 20 лет заболеваемость ХОБЛ переместилась с 12 на 4 место; распространенность этой патологии достигает 10% в возрастных группах от 40 лет и старше. К 2020 г. прогнозируется перемещение смертности от ХОБЛ на 3 место [1, 2].

Значительной проблемой, с которой сталкиваются врачи, наблюдающие больных ХОБЛ, остается коморбидность. Согласно «Глобальной стратегии диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких» (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD, 2014), большое внимание уделяется сопутствующим заболеваниям как фактору, утяжеляющему течение ХОБЛ. Среди многочисленных сопутствующих заболеваний рассматриваются сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром (МС) и сахарный диабет (СД), остеопороз, депрессия [3–5].

По опубликованным данным различных исследований, СД сочетается с ХОБЛ у 2–16% больных [6–9]. Среди госпитализированных пациентов с ХОБЛ у 14% выявляется СД [5, 9]. Таким образом, частота сочетания ХОБЛ и СД в настоящее время значительно возрастает вследствие увеличения распространенности данных заболеваний во второй половине жизни [1, 2, 10].

Актуальные данные были опубликованы рабочей группой испанских ученых, которые проанализировали встречаемость экстрапульмональной патологии у больных ХОБЛ. Так, при обследовании 606 пациентов (средний возраст 72,6 года) у 63,4% была установлена артериальная гипертензия, у 35,8% – СД, у 32,8% – хроническая сердечная недостаточность, у 20,8% – ишемическая болезнь сердца, у 19,3% – анемии, у 34% – дислипидемия; 4,5% обследованных больных умерли в течение 3 мес [7, 8].

Среди причин, способствующих тяжелому протеканию ХОБЛ, СД рассматривается как один из основных факторов [10, 11]. По данным работ Я.Н. Шойхет установлено, что у больных ХОБЛ в сочетании с СД чаще возникают обострения (более 3 раз в год у 53,8%) при сравнении с пациентами с ХОБЛ без СД (13,3%) [11, 12]. Между тем данные литературы свидетельствуют о недостаточном изучении проблемы взаимного влияния ХОБЛ и СД [4, 13, 14]. Основными причинами смерти больных ХОБЛ в настоящее время являются сердечно-сосудистые заболевания, рак легких, а при тяжелой ХОБЛ – прогрессирование дыхательной недостаточности [1, 8]. У больных с обострением ХОБЛ госпитальная летальность составляет около 10%. К факторам риска летального исхода относят пожилой возраст, снижение легочной функции, наличие СД, тяжелое состояние до госпитализации в блок интенсивной терапии [15–17]. Таким образом, очевидно, что СД усугубляет течение ХОБЛ. Тяжесть течения и частота осложненных форм ХОБЛ у больных с СД прямо коррелируют со степенью и тяжестью его декомпенсации, выраженностью и распространенностью ангиопатий. Отмечено, что у больных ХОБЛ и СД изменения функции легких характеризовались быстро прогрессирующими рестриктивными нарушениями. С другой стороны, в процессе уменьшения остроты воспаления в легких СД остается декомпенсированным в большинстве случаев.

В ряде исследований изучали легочную гемодинамику с помощью допплер-эхографии югулярной вены у больных ХОБЛ и СД. Легочная гипертензия была более тяжелой при сочетании у больных ХОБЛ и СД 2 типа в сравнении с больными ХОБЛ без СД [8, 18]. Наличие СД затрудняет лечение обострения ХОБЛ, поскольку возбудители зачастую имеют антибиотикорезистентность. В случае сочетания СД и ХОБЛ требуется госпитализация больных и нередко в блок интенсивной терапии. В одном исследовании было убедительно показано, что у пациентов, госпитализированных с обострением ХОБЛ и плохим контролем уровня глюкозы крови, смертность выше [3, 5]. Риск развития желудочно-кишечных осложнений в после­операционном периоде значительно выше у больных ХОБЛ с сопутствующим СД и получающих терапию глюкокортикостероидами, в сравнении с пациентами без наличия диабета [10, 12]. С другой стороны, в целом ряде исследований показано, что ХОБЛ является фактором риска для развития СД. В 29,6% случаев симптомы ХОБЛ предшествовали диагнозу СД за 5,4 года. У 8,4% больных ХОБЛ диагноз СД устанавливали при госпитализации [7, 15, 19]. В исследовании Nurses Health Study было установлено, что риск развития СД выше в 1,8 раза у больных, имеющих ХОБЛ [20].

В многочисленных экспериментах на животных было установлено, что гипоксия индуцирует развитие резистентности к инсулину [14, 16]. С другой стороны, снижение спирометрических показателей (в частности, объем форсированного выдоха за первую секунду, ОФВ1) сегодня рассматривается в качестве фактора риска развития СД [6, 7, 21]. Неблагоприятное клиническое сочетание ХОБЛ и СД можно объяснить повышенной продукцией воспалительных медиаторов (тумор-некротического фактора-α (ТНФ-α), интерлейкина-6, С-реактивного протеина) при ХОБЛ, которые считаются основой для развития инсулинорезистентности и СД 2 типа [9, 17].

По некоторым данным, МС, нарушение толерантности к глюкозе, гиперинсулинемию выявляют у 57,5% больных ХОБЛ [15, 22]. Согласно результатам другого исследования, данный показатель составляет 44,6%, а при оценке отдельных компонентов МС выявлено, что абдоминальное ожирение наблюдается у 52,2%, артериальная гипертония – у 77,2%, гипергликемия – у 46,7% больных ХОБЛ [7, 19]. Установлено, что клиническое течение ХОБЛ зависит от уровня маркеров системного воспаления, которое имеет ключевое значение в патогенезе ХОБЛ в сочетании с МС. Уровень С-реактивного белка и фибриногена выше у пациентов с ХОБЛ и МС, что отражает большую интенсивность системного воспаления у больных с сочетанной патологией [16, 17]. Помимо более высокой интенсивности системного воспаления, у пациентов с индексом массы тела (ИМТ) более 30 наблюдается высокое стояние диафрагмы, что способствует нарушению вентиляции легких, уменьшению глубины дыхания, нарушению мукоцилиарного клиренса. Выявлена обратная корреляционная связь между ОФВ1 и ИМТ (r=-0,36, р=0,02), а также индексом Тиффно и ИМТ (r=-0,39, р=0,01) [18, 23].

Известно, что жировая ткань секретирует лептин, белок, усиливающий этерификацию жирных кислот в адипоцитах, аполипопротеин Е, липопротеинлипазу, а также цитокины, способствующие поддержанию системного воспаления. Отмечено, что у больных с сочетанием ХОБЛ и МС чаще отмечаются жалобы на кашель с обильным отхождением слизисто-гнойной мокроты, отеки голеней и стоп, нарушение сна и головную боль, чем у пациентов с изолированным течением ХОБЛ. У пациентов с ХОБЛ и МС чаще наблюдаются диффузный цианоз (36,4%), тахикардия (75%), сухие разнотембровые хрипы в легких (90,3%), увеличение печени и периферические отеки (36,5%), симптом участия в дыхании вспомогательных мышц (24,5%). При проведении спирографии отмечено, что у больных сочетанной патологией регистрируются нарушения дыхания рестриктивного типа. Установлена взаимосвязь между формированием рестриктивных нарушений и ожирением (p<0,05). У 56% больных сочетанной патологией выявлено усиление легочного рисунка, обусловленное воспалительной инфильтрацией стенок бронхов. Признаки перегрузки правых отделов сердца при электрокардиографии регистрируются у 29% больных ХОБЛ и МС и у 11% пациентов с изолированной ХОБЛ. Содержание интерлейкина-6 и интерлейкина-8 коррелирует с частотой обострений и продолжительностью течения ХОБЛ (r=0,691, p<0,05; r=0,832, p<0,05 соответственно), а длительность СД 2 типа и нарушения толерантности к углеводам взаимосвязана с концентрацией ТНФ-α (r=0,092, p<0,01), который является медиатором инсулинорезистентности [6, 15]. В группе больных ХОБЛ и МС отмечается большая частота обострений ХОБЛ и их продолжительность, чем при изолированной ХОБЛ. Показано, что уровни триглицеридов, глюкозы крови натощак и С-реактивного белка в сыворотке положительно коррелируют с частотой обострений ХОБЛ [3, 8, 19]. При изучении параметров системного воспаления установлено, что при сочетании ХОБЛ и МС уровень ТНФ-α на 38,3%, интерлейкина-6 на 28%, интерлейкина-8 на 38% выше, чем у больных с изолированной патологией (p<0,05). Повышение уровня провоспалительных цитокинов объясняется гиперпродукцией данных веществ абдоминальной жировой тканью [15, 17, 23]. Установлено, что при ХОБЛ и МС уровень адипонектина в плазме ниже, чем при изолированной ХОБЛ (p<0,05) [18].

Стоит отметить, что ишемическая болезнь сердца у больных ХОБЛ на фоне МС формируется на 9,8 года раньше, чем при изолированной ХОБЛ. При сочетании ХОБЛ и МС чаще регистрируются различные нарушения ритма и проводимости: синусовая аритмия в ночное время – на 25,6%, преходящие атриовентрикулярные и синоатриальные блокады – на 31,3%. Аритмии чаще отмечали на фоне продолжительных (до 76,5±2,6 мин/сут) периодов ишемии миокарда, которые совпадали по времени с периодами ухудшения бронхиальной проходимости и наибольшего снижения сатурации крови (по данным пульсоксиметрии) [14, 21].

При сочетании ХОБЛ и МС формирование кальциноза коронарных артерий происходит в более ранние сроки, чем у пациентов без МС. Присоединение МС к ХОБЛ увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений в 1,5 раза в возрасте 50–59 лет и в 3,5 раза – в возрасте 40–49 лет по сравнению с больными изолированной ХОБЛ. У пациентов с ХОБЛ и МС острые нарушения мозгового кровообращения регистрировались на 12,3% чаще, чем при отсутствии МС [16]. У больных ХОБЛ в сочетании с МС наблюдается дисбаланс оксидантно-антиоксидантных систем. При исследовании окислительной модификации белков и перекисного окисления липидов установлено, что у пациентов с сочетанием ХОБЛ и МС повышено содержание альдегид- и кетондинитрофенилгидразонов нейтрального и основного характера, диеновых конъюгатов, кетодиенов и сопряженных триенов, малонового диальдегида в плазме крови и эритроцитах по сравнению с больными изолированной ХОБЛ. Кроме того, отмечается снижение активности каталазы и уровня восстановленного глутатиона [10, 12, 23, 24].

Вопрос лечения ХОБЛ на фоне МС и СД представляет особый интерес, поскольку глюкокортикостероидные гормоны оказывают неблагоприятное воздействие на уровень артериального давления и способствуют повышению глюкозы в крови [5]. Имеются данные о благоприятном воздействии на уровень глюкозы ингибитора фосфодиэстеразы-4 – рофлумиласта. Установлено, что данный препарат уменьшает выраженность нарушения толерантности к глюкозе. На фоне лечения рофлумиластом отмечается снижение массы тела у пациентов с ожирением, улучшение гликемического профиля у больных СД 2 типа. К клиническим испытаниям, показавшим эффективность рофлумиласта, относятся многоцентровые рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования M2-107 [25, 26] и M2-112 [27]. В данные испытания были включены 1411 пациентов с умеренной и 1513 пациентов с тяжелой формой ХОБЛ, в результате которых было подтверждено улучшение ОФВ1 и качества жизни больных, принимающих рофлумиласт по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. Поскольку рофлумиласт является противовоспалительным препаратом, а не бронходилататором, то он должен использоваться совместно с бронходилататорами пролонгированного действия. Терапия рофлумиластом, проводившаяся у больных с низкой частотой обострений в течение 1 года, уменьшает риск перехода в группу пациентов с частыми обострениями на 23% (коэффициент риска 0,768, p=0,0018). В данных исследованиях рофлумиласт переносился хорошо. Нежелательные явления, которые можно наблюдать при использовании ингибиторов фосфодиэстеразы 4 типа, в основном касаются желудочно-кишечного тракта и потери веса.

Таким образом, накоплено значительное количество данных, полученных в результате проведенных обширных клинических исследований на широкой популяции больных, которые показывают высокий лечебный потенциал рофлумиласта, нацеленный на лечение специфичного для ХОБЛ воспаления. В свете ассоциации ХОБЛ с инсулинорезистентностью и повышенным риском развития СД 2 типа исследования влияния рофлумиласта на механизмы развития СД являются актуальными [5]. У пациентов, страдающих СД и получавших рофлумиласт, не зафиксировано изменений уровня глюкозы в крови как натощак, так и после приема пищи, или отмечается некоторое ее снижение [7, 8].

Лечение СД у больных ХОБЛ проводится согласно стандартным рекомендациям. Следует отметить, что при тяжелом течении ХОБЛ не рекомендуется снижение ИМТ менее 21 кг/м2 [1, 2]. Доказано, что противовоспалительные свойства статинов оказывают благоприятное влияние на течение ХОБЛ и МС. Отмечено снижение уровня ультрачувствительного С-реактивного протеина в крови, нормализация липидного профиля и показателей гликемии у пациентов с ХОБЛ и атеросклерозом на фоне МС и СД при назначении аторвастатина и метформина дополнительно к базовой терапии [28].

Таким образом, не вызывает сомнений, что большое влияние на тяжесть течения и исходы ХОБЛ оказывают коморбидные состояния, включая СД [18, 23]. Однако особенности терапии ХОБЛ в сочетании с СД изучены недостаточно, что обусловливает необходимость дальнейших исследований в этом направлении.