A new look at the effects of metformin


I.V. Poluboyarinova, V.V. Fadeev

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Department of Endocrinology, Moscow
One of the greatest achievements of the modern world is the increased duration of human life. However, this becomes a serious problem: as more people survive to old age, they are more likely to encounter diseases of old age, including diabetes mellitus type 2, cardiovascular diseases and cancer. Developing new ways of improving health in old age, therefore, is a priority for biomedical research. Still there is a lack of new and effective treatments. One of the current alternative strategies for the development of medicines is becoming repurposing of existing drugs for treatment of other diseases. Metformin is one of these drugs, which are being explored new points of application. Retrospective epidemiological studies indicate a possible association between metformin and decreased cancer risk, as confirmed in animal studies in vitro. Also special attention is currently given to the key role of microbiota in regulating age-associated diseases and the potential role of metformin in modulating its function. These data should provide the impetus to conduct randomized controlled trials to confirm or refute these additional benefits of metformin.

Бигуанид метформин является наиболее часто назначаемым препаратом для лечения сахарного диабета (СД) 2 типа, его принимают около 150 млн человек во всем мире. Он был получен из растения Galega officinalis, история применения которого в качестве растительного лекарственного средства восходит к средневековой Европе, где его использовали для облегчения симптомов, которые в настоящее время отнесены к диабету [1]. В конце 1800-х гг. было обнаружено, что G. officinalis богато гуанидином – веществом, которое, как было показано впоследствии, имеет сахароснижающие свойства [2]. Однако токсичность гуанидина исключила его клиническое применение, и внимание сместилось в сторону его более безопасных аналогов. Бигуаниды, состоящие из двух N-связанных гуанидинов, были синтезированы в 1920-х гг., но их терапевтический потенциал был первоначально забыт из-за введения в практику в том же десятилетии инсулинотерапии. Так продолжалось до 1957 г., когда метформин был рекомендован для лечения СД после публикации успешного исследования французского врача Жана Стерна [1]. Бигуаниды имели преимущество перед ранее существовавшими методами лечения СД, заключавшееся в способности снижать уровень глюкозы в крови, не вызывая гипогликемию. В начале наибольшую популярность получили более мощные бигуаниды, фенформин и буформин, однако рост числа сообщений об ассоциированном с ними лактоацидозе привел в большинстве стран к изъятию этих препаратов с фармацевтического рынка в течение 1970-х гг. [3]. В то же время метформин, благодаря своему превосходному профилю безопасности, в конечном счете утвердился в качестве терапии первой линии для СД 2 типа и в настоящее время включен в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения [4]. Фактически консенсус Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета рекомендует метформин как первый шаг в терапии СД 2 типа при отсутствии противопоказаний. Интересно, что терапевтический потенциал лечения метформином выходит далеко за пределы предписанного использования в качестве сахароснижающего средства. Стремительно растет объем литературы, демонстрирующей эффективную роль метформина в лечении ряда заболеваний, включая рак и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Кроме того, существуют свидетельства того, что метформин замедляет процесс старения и модулирует микрофлору для укрепления здоровья. Несмотря на его длительное использование, продолжающиеся исследования по изучению плейотропных эффектов метформина поддерживают популярность препарата.

МЕТФОРМИН И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

ССЗ являются основной причиной смертности среди пациентов с СД [5]. Существует доказательство того, что метформин может обеспечить защиту пациентов с СД от ССЗ. В известном Британском проспективном исследовании СД (UKPDS) было показано, что метформин снижает риск развития инфаркта миокарда на 39% по сравнению с традиционными методами лечения в течение 10-летнего периода [6]. Последующие исследования подтвердили благоприятную роль метформина в защите от сердечно-сосудистых осложнений СД, в том числе в рамках 10-летнего продления наблюдения после исследования UKPDS [7]. Хотя улучшения в метаболизме глюкозы и липидном обмене могут вносить вклад в положительные эффекты метформина, были обнаружены и многочисленные альтернативные механизмы прямого действия препарата на сердечно-сосудистую систему.

Результаты многочисленных исследований показывают, что метформин может защищать от атеросклероза, поддерживая целостность эндотелия и предотвращая образование бляшек. Например, есть сообщения о том, что активация АМФ-активируемой протеинкиназы (АМПК) метформином ограничивает повреждение эндотелиальных клеток, вызванное окислительным стрессом в условиях гипергликемии. Это происходит за счет снижения образования цитозольных активных форм кислорода, что в свою очередь предотвращает запуск апоптоза эндотелия [8].

Отмечено, что метформин также проявляет антитромботические свойства в моделях инсулинорезистентности. В частности, он противодействует стимулирующему влиянию гиперинсулинемии на продукцию ингибитора активатора плазминогена 1 (ИАП-1), негативного регулятора фибринолиза, вовлеченного в тромбообразование [9]. Считается, что этот эффект связан с непосредственным ингибированием экспрессии гена ИАП-1, а не опосредован улучшением чувствительности к инсулину, связанной с метформином [10]. Кроме того, при лечении метформином наблюдается значительное снижение агрегации тромбоцитов у пациентов с инсулинзависимым СД [11].

В дополнение к действию на эндотелий метформин влияет на функцию кардиомиоцитов и ассоциирован с улучшением диабетической кардиомиопатии в моделях грызунов. Это особое состояние является главной причиной сердечной недостаточности и характеризуется желудочковой дисфункцией, независимой от ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии [12]. Ранее предполагалось, что метформин может исправлять нарушения релаксации миоцитов с помощью зависимых от тирозинкиназы изменений обмена кальция [13]. Более поздние исследования связывают улучшения в диабетической кардиомиопатии с опосредованным АМПК повышением аутофагии [14]. Сердечная аутофагия является важным гомеостатическим механизмом, который, как известно, подавляется при диабетической кардиомиопатии.

Существуют также свидетельства того, что метформин оказывает кардиопротекторное действие в отношении ишемических реперфузионных повреждений после инфаркта миокарда. Было показано, что введение метформина в течение первых 15 мин реперфузии уменьшает размер очага инфаркта миокарда в сердцах, выделенных от диабетических и недиабетических крыс [15].

В конечном счете данные свидетельствуют о том, что метформин оказывает разнообразное положительное воздействие на сердечно-сосудистую систему, особенно в моделях диабета. В настоящее время ведется несколько рандомизированных контролируемых исследований у людей без СД, и их данные помогут установить, может ли метформин улучшать сердечно-сосудистые исходы в более широкой части общества.

МЕТФОРМИН И РАК

Имеются сообщения относительно связи между СД 2 типа, повышенным риском рака и худшим его прогнозом. Это может быть объяснено гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью, характерными для СД 2 типа; инсулин способствует росту и имеет митогенные эффекты. Метформин вызвал значительный интерес в области онкологии в 2005 г. после публикации эпидемиологического доклада, подчеркивавшего связь между лечением метформином и снижением риска рака у больных СД [16]. Это открытие стимулировало большое число дальнейших исследований и многочисленных наблюдательных проектов, подтвердивших защитную роль метформина в отношении различных типов рака, в т.ч. печени, толстой кишки, поджелудочной железы, желудка и пищевода у пациентов с СД [17]. Однако неясно, можно ли экстраполировать какие-либо полученные положительные результаты на людей, не страдающих СД. Тем не менее все большее значение придается роли измененного метаболизма при раке, и способность метформина взаимодействовать с различными метаболическими путями предполагает, что он может быть эффективным в отношении предотвращения развития и прогрессирования данной патологии.

Экспериментальные и эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что инсулин и инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1) могут способствовать образованию опухолей за счет стимуляции пролиферации эпителиальных клеток [18]. Метформин может предотвратить такую неопластическую активность за счет уменьшения гипер­инсулинемии и снижения уровня этих сигнальных молекул. Метформин также может изменять воспалительные процессы, которые, как известно, играют роль в прогрессировании рака. Например, сообщалось, что в результате действия метформина снижается секреция провоспалительных цитокинов в стареющих клетках [19]. Помимо этого обнаружено, что метформин повышает иммунный ответ на раковые клетки. Недавнее исследование, выполненное на мышиной модели, показало, что метформин защищает CD8+ инфильтрирующие опухоль лимфоциты от апоптоза и функционального истощения [20].

Evans и соавт. [16] в исследовании случай–контроль с участием пациентов с впервые выявленным СД 2 типа обнаружили, что больные, получавшие метформин, имели на 23% более низкий риск рака по сравнению с пациентами, лечившимися препаратами сульфонилмочевины (ПСМ), даже после поправки на индекс массы тела. В другом эпидемиологическом исследовании с участием пациентов, только начавших получать противодиабетические препараты, Bowker и соавт. [21] показали, что уровень связанной с раком смертности был значительно ниже в группе метформина по сравнению с больными, получавшими ПСМ. Метформин может также улучшить прогноз рака. Так, в исследовании ZODIAC стандартизированный коэффициент смертности от рака составил 0,88 для принимавших метформин и 1,625 для не принимавших его пациентов (медиана времени наблюдения 10 лет); эта разница не менялась после корректировки по вмешивающимся факторам [22].

Большинство клинических исследований, изучавших взаимосвязь метформина с раком, были ретроспективными, и поэтому должны интерпретироваться с осторожностью из-за вмешивающихся факторов. Тем не менее выявленная ассоциация заслуживает дальнейшего изучения в проспективных исследованиях.

Небольшое проспективное пилотное клиническое исследование у 26 пациентов без диабета с очагами аберрантных крипт (ACF), являющимися маркерами карциномы толстой кишки, показало, что лечение метформином в течение 1 мес снижало количество ACF и пролиферацию эпителиальных клеток прямой кишки [23]. Это крайне важно, поскольку указывает на потенциальный антипролиферативный эффект препарата у пациентов без СД.

Полученные в исследованиях in vitro и in vivo на животных результаты поддерживают эпидемиологические данные о том, что использование метформина ассоциируется с более низким риском рака, указывая на антипролиферативный эффект этого препарата, особенно в условиях высококалорийной диеты.

МЕТФОРМИН И СТАРЕНИЕ

Биологическая основа, лежащая в основе процесса старения, является центральной научной загадкой, и ее разрешение имеет ключевое значение для разработки средств, способных уменьшить пагубные последствия старения. В последние годы наблюдается беспрецедентный прогресс в достижении этой цели. Генетические, диетические и фармакологические вмешательства способны замедлить процесс старения и сохранить здоровье организма, защищая его от возрастной патологии и потери функции, а также повысить продолжительность жизни у лабораторных моделей организмов: нематоды Caenorhabditis elegans, плодовой мушки Drosophila melanogaster и мыши Mus musculus [24, 25]. Эти исследования обеспечивают основное подтверждение принципа, что процесс старения может быть направлен на достижение широкомасштабной защиты против связанного со старением физиологического спада [24, 25]. Давно известно, что контролируемое снижение потребления пищи без недоедания повышает продолжительность здорового периода жизни у различных животных [26–28], а препараты, имитирующие диетические ограничения (ДО), достигают благоприятных эффектов в организме человека [29].

В недавнем исследовании, проведенном Martin-Montalvo и соавт. [30], было показано, что за влияние метформина на продолжительность жизни и ее качество ответственен эффект метформина, имитирующий ограничение калорий. Это включает повышение толерантности к физическим нагрузкам, увеличение чувствительности к инсулину и снижение уровней липопротеинов низкой плотности и холестерина без уменьшения потребления калорий. На молекулярном уровне метформин изменяет экспрессию генов аналогично тому, что наблюдается на фоне ограничения калорийности. Это активизирует антиоксидантный и противовоспалительный ответ, приводящий к снижению как накопления окислительных повреждений, так и хронического воспаления. В общей сложности полученные данные от нескольких существующих моделей организмов продемонстрировали перспективность использования метформина в качестве стратегии по борьбе со старением. Тем не менее необходимы дальнейшие исследования, поскольку механизм его эффектов в отношении замедления старения по-прежнему не в полной мере раскрыт.

На сегодняшний день не было проведено никаких долгосрочных продольных исследований выживания/смертности у здоровых пациентов, получавших терапию метформином. 10-летнее рандомизированное клиническое исследование терапии метформином при СД 2 типа у пациентов с избыточным весом и страдающих ожирением (UKPDSO) показало его долгосрочное благотворное влияние на здоровье и выживание [7], снижение сердечной смертности и смертности от всех причин у пациентов, получавших метформин, по сравнению с традиционной терапией. В самом деле, преимущества влияния метформина на метаболизм обнаруживались даже после прекращения лечения, так называемый «эффект наследия». Однако молекулярные механизмы, с помощью которых метформин способствует таким долгосрочным положительным эффектам на смертность [7], независимо от гликемического контроля, остаются неизвестными. В более позднем мета-анализе рандомизированных клинических исследований терапии метформином у лиц с СД и без него, который включал в себя и 2 исследования UKPDS (UKPDSO и UKPDS-S), Stevens и соавт. [31] показали отсутствие влияния на смертность от всех причин. В целом на основе информации, полученной от моделей низших организмов, для установления долгосрочного благотворного влияния метформина на продолжительность жизни человека оправдано проведение новых исследований, ориентированных на здоровых и более молодых участников.

МЕТФОРМИН И МИКРОБИОТА

Живые организмы редко существуют изолированно, скорее, они находятся в тесной связи с другими видами, в частности микроорганизмами [32]. Кишечник является домом для большинства микроорганизмов, населяющих человеческое тело, и эти огромные популяции, совместно именуемые «забытый орган», микробиота, участвуют во многих метаболических процессах с важными последствиями для физиологии организма-хозяина и модуляции метаболических фенотипов [33]. Ранее полученные данные показали связь между нарушениями в микрофлоре желудочно-кишечного тракта (вызванными изменениями в диете и окружающих условиях, например, антибиотиками) и связанных с питанием синдромов, таких как ожирение, СД 2 типа, метаболический синдром, рак и старение [34, 35], предполагая, что кишечная микрофлора может выступать в качестве потенциального биомаркера здоровья хозяина. Таким образом, направленные на организм хозяина препараты, в частности метформин, обычно используются для лечения заболеваний обмена веществ, ассоциированных с дисфункцией микрофлоры, и могут действовать на физиологию бактериальных популяций, тем самым оказывая воздействие и на макроорганизм. Влияет ли микрофлора кишечника на терапевтический потенциал метформина и/или объясняет ли его побочные эффекты у млекопитающих, в какой мере микрофлора является посредником эффектов метформина на болезни обмена веществ, остается открытым вопросом. Одна из возможностей заключается в том, что метформин изменяет структуру и/или функцию микробиоты таким образом, что способствует улучшению метаболизма.

Кишечник является основным местом абсорбции и накопления [36] метформина у человека и животных. Период полуабсорбции (Т½) составляет от 0,9 до 2,6 ч и зависит от приема пищи, которая может замедлять процесс на 35 мин. Метформин является стабильной молекулой, не связывается с белками плазмы и имеет биодоступность 50–60%. Препарат достигает максимальной концентрации в периферической плазме приблизительно через 2 ч после перорального приема, затем быстро элиминируется из плазмы с периодом полувыведения (Т½) 1,7–4,5 ч и выводится в неизмененном виде с мочой и фекалиями. В кишечнике человека накапливаются высокие концентрации метформина [36]. Действительно, содержание метформина в тощей кишке может в 30–300 раз превышать его концентрацию в плазме или других тканях. Таким образом, вполне вероятно, что влияние метформина на кишечную ткань может в некоторой степени отличаться по сравнению с другими тканями, а также быть причиной наблюдаемых побочных эффектов, связанных с этим препаратом.

В последнее время появились новые данные о том, что метформин влияет на метаболизм микроорганизмов в кишечнике. Это новая интересная гипотеза, которая могла бы объяснить межиндивидуальные различия эффектов метформина в желудочно-кишечном тракте. Karlsson и соавт. [37] оценивали состав и функцию фекального микробиоценоза в когорте 145 70-летних европейских женщин с нормальным углеводным обменом, нарушенной толерантностью к глюкозе и СД на фоне метформина. Метагеномный анализ пациентов с СД 2 типа, получавших метформин, показал повышенный уровень энтеробактерий (т.е. Escherichia, Shigella, Klebsiella и Salmonella) и сниженный уровень Clostridium и Eubacterium. Интересно, что существует сильная корреляция титров E. coli и уровней глюкагоноподобного пептида. Секреция глюкагоноподобного пептида снижена у пациентов с ожирением и СД 2 типа, а метформин повышает его уровни в плазме [38]. По мнению авторов представленного исследования, изменения состава и функции микробиоты у пациентов с СД 2 типа, получавших терапию метформином, может быть следствием лечения и повышения доступности глюкозы в просвет кишечника.

Другими побочными эффектами, связанными с долгосрочной терапией метформином, которые могли бы быть объяснены действием препарата на микрофлору, являются дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты [39], а также нарушения в метаболизме желчных кислот [40]. Бактерии, такие как Bifidobacterium, являются важными поставщиками витаминов в организм хозяина. Кроме того, некоторые анаэробные бактерии участвуют в трансформации желчных кислот в кишечнике, чьей основной функцией является участие в метаболизме жира, поступающего с пищей, и во всасывании жирорастворимых витаминов [41]. Недавно Napolitano и соавт. [40] дали характеристику этих взаимодействий у пациентов, связав гликемический контроль, метаболизм желчных кислот и изменения микробиоценоза. Эти авторы обнаружили важные изменения в титрах представителей микробиоценоза (Firmicutes/Bacteriodetes), изменения в кишечных и печеночных уровнях желчных кислот (например, холевой кислоты) и кишечных гормонов (глюкагоноподобный пептид-1 и пептид YY). В общей сложности данные свидетельствуют о наличии связи между изменениями микрофлоры, индуцированными желчными кислотами и гликемическим контролем у пациентов с СД 2 типа. Интересно, что введение холевой кислоты грызунам приводит к аналогичным изменениям в относительной численности Firmicutes и Bacteroidetes [42]. В совокупности новые данные поддерживают результаты, полученные в более ранних исследованиях, показавших, что внутривенное введение метформина при достижении терапевтически эффективной концентрации в крови не улучшает уровни глюкозы, что явно контрастирует с результатами перорального введения препарата [43]. Тем не менее, как именно метформин влияет на кишечник и его микрофлору, до сих пор неясно. Таким образом, необходимо проведение новых исследований, которые помогут понять влияние метформина на физиологию и пересмотреть его механизм действия.

ВЫВОДЫ

Метформин применяется в качестве безопасного и эффективного средства для лечения СД 2 типа в течение более полувека. Он является экономически эффективным и клинически безопасным. В настоящее время метформин одобрен только для лечения СД 2 типа, однако в последние годы огромное количество исследований продемонстрировало терапевтический потенциал метформина и в контексте других заболеваний. В частности, метформин является многообещающим в отношении лечения ССЗ и рака. Необходимы дальнейшие клинические исследования для понимания механизмов этих взаимоотношений, а также того, следует ли учитывать риск и/или наличие рака при назначении противодиабетических препаратов. Данные, полученные на животных моделях, служат напоминанием того, что необходимо учитывать влияние препаратов не только на макроорганизм, но также и на его микрофлору. В настоящее время очень мало известно о бактериальных мишенях метформина, и вполне возможно, что микрофлора может участвовать в регуляции некоторых его эффектов на физиологию хозяина через неизвестные механизмы. Это, несомненно, требует дальнейшего изучения.


Literature


  1. Bailey C., Day C. Metformin: its botanical background. Pract. Diabetes Int. 2004;21:115–7.
  2. Watanabe C.K. Studies in the metabolic changes induced by administration of guanidine bases. I. Influence of injected guanidine hydrochloride upon blood sugar content. J. Biol. Chem. 1918;33:253–65.
  3. Nattrass M., Alberti K.G. Biguanides. Diabetologia. 1978;14(2):71–4.
  4. World Health Organization. WHO Model List of Essential Medicines, World Health Organization, Geneva, 2013.
  5. Morrish N.J., Wang S.L., Stevens L.K., Fuller J.H., Keen H. Mortality and causes of death in the WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes. Diabetologia. 2001;44 (Suppl 2):S14–S21.
  6. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:854–65.
  7. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A., Matthews D.R., Neil H.A. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2008;359:1577–89.
  8. Bhatt M.P., Lim Y.C., Kim Y.M., Ha K.S. C-peptide activates AMPK alpha and prevents ROS-mediated mitochondrial fission and endothelial apoptosis in diabetes. Diabetes. 2013;62:3851–62.
  9. Anfosso F., Chomiki N., Alessi M.C., Vague P., Juhan-Vague I. Plasminogen activator inhibitor-1 synthesis in the human hepatoma cell line HepG2. Metformin inhibits the stimulating effect of insulin. J. Clin. Invest.1993;91:2185–93.
  10. He G., Pedersen S.B., Bruun J.M., Lihn A.S., Richelsen B. Metformin, but not thiazolidinediones, inhibits plasminogen activator inhibitor-1 production in human adipose tissue in vitro. Horm. Metab. Res. 2003:35;18–23.
  11. Gin H., Freyburger G., Boisseau M., Aubertin J. Study of the effect of metformin on platelet aggregation in insulin-dependent diabetics. Diabetes Res. Clin. Pract. 1989:6;61–7.
  12. Boudina S., Abel E.D. Diabetic cardiomyopathy revisited. Circulation. 2007;115:3213–23.
  13. Ren J., Dominguez L.J., Sowers J.R., Davidoff A.J. Metformin but not glyburide prevents high glucose-induced abnormalities in relaxation and intracellular Ca2+ transients in adult rat ventricular myocytes. Diabetes. 1999;48:2059–65.
  14. He C., Zhu H., Li H., Zou M.H., Xie Z. Dissociation of Bcl-2-Beclin1 complex by activated AMPK enhances cardiac autophagy and protects against cardiomyocyte apoptosis in diabetes. Diabetes. 2013;62:1270–81.
  15. Paiva M.A., Rutter-Locher Z., Goncalves L.M., Providencia L.A., Davidson S.M., Yellon D.M., Mocanu M.M. Enhancing AMPK activation during ischemia protects the diabetic heart against reperfusion injury. Am. J. Phys. Heart Circ. Physiol. 2011:300;H2123–H2134.
  16. Evans J.M., Donnelly L.A., Emslie-Smith A.M., Alessi D.R., Morris A.D. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ. 2005;330:1304–5.
  17. Franciosi M., Lucisano G., Lapice E., Strippoli G.F.M., Pellegrini F., Nicolucci A. Metformin therapy and risk of cancer in patients with type 2 diabetes: systematic review. PLoSOne. 2013;8:1–12.
  18. Pollak M. Insulin and insulin-like growth factor signaling in neoplasia. Nat. Rev. Cancer. 2008:8;915–28.
  19. Moiseeva O., Deschenes-Simard X., St-Germain E., Igelmann S., Huot G., Cadar A.E., Bourdeau V., Pollak M.N., Ferbeyre G. Metformin inhibits the senescence-associated secretory phenotype by interfering with IKK/NF-κB activation. Aging Cell. 2013;12:489–98.
  20. Eikawa S., Nishida M., Mizukami S., Yamazaki C., Nakayama E., Udono H. Immune-mediated antitumor effect by type 2 diabetes drug, metformin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2015;112:1809–14.
  21. Bowker S.L., Majumdar S.R., Veugelers P., Johnson J.A. Increased cancer-related mortality for patients with type 2 diabetes who use sulfonylureas or insulin. Diabetes Care. 2006;29:254–8.
  22. Landman G.W., Kleefstra N., van Hateren K.J., Groenier K.H., Gans R.O., Bilo H.J. Metformin associated with lower cancer mortality in type 2 diabetes: ZODIAC-16. Diabetes Care. 2010;33:322–6.
  23. Hosono K., Endo H., Takahashi H., Sugiyama M., Sakai E., Uchiyama T., Suzuki K., Iida H., Sakamoto Y., Yoneda K., Koide T., Tokoro C., Abe Y., Inamori M., Nakagama H., Nakajima A. Metformin suppresses colorectal aberrant crypt foci in a short-term clinical trial. Cancer Prev. Res (Phila). 2010;3:1077–83.
  24. Cabreiro F., Gems D. Treating aging: progress toward dietary restriction mimetics. F1000 Biol. Rep. 2010;2:76.
  25. Lepez-Otin C., Blasco M.A., Partridge L., Serrano M. and Kroemer G. (2013) The Hallmarks of aging. Cell. 2013;153:1194–1217.
  26. Mair W., Dillin A. Aging and survival: the genetics of lifespan extension by dietary restriction. Annu. Rev. Biochem. 2008;77:727–54.
  27. Masoro E.J., Yu B.P., Bertrand H.A. Action of food restriction in delaying the aging process. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1982;79:4239–41.
  28. Walker G., Houthoofd K., Vanfleteren J.R., Gems D. Dietary restriction in C. elegans: from rate-of-living effects to nutrient sensing pathways. Mech. Ageing Dev. 2005;126:929–37.
  29. Ingram D.K., Anson R.M., deCabo R., Mamczarz J., Zhu M., Mattison J., Lane M.A., Roth G.S. Development of calorie restriction mimetics as a prolongevity strategy. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004;1019:412–23.
  30. Martin-Montalvo A., Mercken E.M., Mitchell S.J., Palacios H.H., Mote P.L., Scheibye-Knudsen M., Gomes A.P., Ward T.M., Minor R.K., Blouin M.J. et al. Metformin improves health span and lifespan in mice. Nat. Commun. 2013;4:2192.
  31. Stevens R.J., Ali R., Bankhead C.R., Bethel M.A., Cairns B.J., Camisasca R.P., Crowe F.L., Farmer A.J., Harrison S., Hirst J.A. et al. Cancer outcomes and all-cause mortality in adults allocated to metformin: systematic review and collaborative meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetologia. 2012;55:2593–2603.
  32. Rosenberg E., Zilber-Rosenberg I. Symbiosis and development: the hologenome concept. Birth Defects Res. CEmbryo Today. 2011:93;56–66.
  33. O’Hara A.M., Shanahan F. The gut flora as a forgotten organ. EMBORep. 2006:7;688–93.
  34. Cho I., Blaser M.J. The human microbiome: at the interface of healt hand disease. Nat. Rev. Genet. 2012:13;260–70.
  35. Claesson M.J., Jeffery I.B., Conde S., Power S.E., O’Connor E.M., Cusack S., Harris H.M., Coakley M., Lakshminarayanan B., O’Sullivan O. et al. (2012) Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature. 2012:488;178–84.
  36. Bailey C.J., Wilcock C., Scarpello J.H. Metformin and the intestine. Diabetologia. 2008;51:1552–53.
  37. Karlsson F.H., Tremaroli V., Nookaew I., Bergstrom G., Behre C.J., Fagerberg B., Nielsen J., Backhed F. Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control. Nature. 2013;498:99–103.
  38. Maida A., Lamont B.J., Cao X. and Drucker D.J. Metformin regulates the incretin receptor axis via a pathway dependent on peroxisome proliferator-activated receptor-alpha in mice. Diabetologia. 2011;54:339–49.
  39. Sahin M., Tutuncu N.B., Ertugrul D., Tanaci N., Guvener N.D. Effects of metformin or rosiglitazone on serum concentrations of homocysteine, folate, and vitamin B12 in patients with type 2 diabetes mellitus. J. Diabetes Complications. 2007;21:118–23.
  40. Napolitano A., Miller S., Nicholls A.W., Baker D., VanHorn S., Thomas E., Rajpal D., Spivak A., Brown J.R., Nunez D.J. Novel gut-based pharmacology of metformin in patients with type 2 diabetes mellitus. PLoSOne. 2014;9:e100778.
  41. Nicholson J.K., Holmes E., Kinross J., Burcelin R., Gibson G., Jia W. and Pettersson S. Host-gut microbiota metabolic interactions. Science. 2012;336:1262–7.
  42. Islam K.B., Fukiya S., Hagio M., Fujii N., Ishizuka S., Ooka T., Ogura Y., Hayashi T. and Yokota A. Bile acid is a host factor that regulates the composition of the cecal microbiota in rats. Gastroenterology. 2011;141:1773–81.
  43. Sum C.F., Webster J.M., Johnson A.B., Catalano C., Cooper B.G. and Taylor R. The effect of intravenous metformin on glucose metabolism during hyperglycaemia in type 2 diabetes. Diabet. Med. 1992;9:61–5.


About the Autors


Poluboyarinova Irina Vladimirovna, PhD, endocrinologist, Department of Endocrinology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University. Address: 119212, Moscow, 1/2 Pogodinskaya St. Tel.: +74992486991.
E-mail: polub-irina@mail.ru

Fadeev Valentin Viktorovich, MD, Professor, Head of the Department of Endocrinology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University. Address: 119212, Moscow, 1/2 Pogodinskaya St. Tel.: +74992486991.
E-mail: walfad@mail.ru


Similar Articles


Бионика Медиа