Бигуанид метформин является наиболее часто назначаемым препаратом для лечения сахарного диабета (СД) 2 типа, его принимают около 150 млн человек во всем мире. Он был получен из растения Galega officinalis, история применения которого в качестве растительного лекарственного средства восходит к средневековой Европе, где его использовали для облегчения симптомов, которые в настоящее время отнесены к диабету [1]. В конце 1800-х гг. было обнаружено, что G. officinalis богато гуанидином – веществом, которое, как было показано впоследствии, имеет сахароснижающие свойства [2]. Однако токсичность гуанидина исключила его клиническое применение, и внимание сместилось в сторону его более безопасных аналогов. Бигуаниды, состоящие из двух N-связанных гуанидинов, были синтезированы в 1920-х гг., но их терапевтический потенциал был первоначально забыт из-за введения в практику в том же десятилетии инсулинотерапии. Так продолжалось до 1957 г., когда метформин был рекомендован для лечения СД после публикации успешного исследования французского врача Жана Стерна [1]. Бигуаниды имели преимущество перед ранее существовавшими методами лечения СД, заключавшееся в способности снижать уровень глюкозы в крови, не вызывая гипогликемию. В начале наибольшую популярность получили более мощные бигуаниды, фенформин и буформин, однако рост числа сообщений об ассоциированном с ними лактоацидозе привел в большинстве стран к изъятию этих препаратов с фармацевтического рынка в течение 1970-х гг. [3]. В то же время метформин, благодаря своему превосходному профилю безопасности, в конечном счете утвердился в качестве терапии первой линии для СД 2 типа и в настоящее время включен в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения [4]. Фактически консенсус Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета рекомендует метформин как первый шаг в терапии СД 2 типа при отсутствии противопоказаний. Интересно, что терапевтический потенциал лечения метформином выходит далеко за пределы предписанного использования в качестве сахароснижающего средства. Стремительно растет объем литературы, демонстрирующей эффективную роль метформина в лечении ряда заболеваний, включая рак и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Кроме того, существуют свидетельства того, что метформин замедляет процесс старения и модулирует микрофлору для укрепления здоровья. Несмотря на его длительное использование, продолжающиеся исследования по изучению плейотропных эффектов метформина поддерживают популярность препарата.

МЕТФОРМИН И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

ССЗ являются основной причиной смертности среди пациентов с СД [5]. Существует доказательство того, что метформин может обеспечить защиту пациентов с СД от ССЗ. В известном Британском проспективном исследовании СД (UKPDS) было показано, что метформин снижает риск развития инфаркта миокарда на 39% по сравнению с традиционными методами лечения в течение 10-летнего периода [6]. Последующие исследования подтвердили благоприятную роль метформина в защите от сердечно-сосудистых осложнений СД, в том числе в рамках 10-летнего продления наблюдения после исследования UKPDS [7]. Хотя улучшения в метаболизме глюкозы и липидном обмене могут вносить вклад в положительные эффекты метформина, были обнаружены и многочисленные альтернативные механизмы прямого действия препарата на сердечно-сосудистую систему.

Результаты многочисленных исследований показывают, что метформин может защищать от атеросклероза, поддерживая целостность эндотелия и предотвращая образование бляшек. Например, есть сообщения о том, что активация АМФ-активируемой протеинкиназы (АМПК) метформином ограничивает повреждение эндотелиальных клеток, вызванное окислительным стрессом в условиях гипергликемии. Это происходит за счет снижения образования цитозольных активных форм кислорода, что в свою очередь предотвращает запуск апоптоза эндотелия [8].

Отмечено, что метформин также проявляет антитромботические свойства в моделях инсулинорезистентности. В частности, он противодействует стимулирующему влиянию гиперинсулинемии на продукцию ингибитора активатора плазминогена 1 (ИАП-1), негативного регулятора фибринолиза, вовлеченного в тромбообразование [9]. Считается, что этот эффект связан с непосредственным ингибированием экспрессии гена ИАП-1, а не опосредован улучшением чувствительности к инсулину, связанной с метформином [10]. Кроме того, при лечении метформином наблюдается значительное снижение агрегации тромбоцитов у пациентов с инсулинзависимым СД [11].

В дополнение к действию на эндотелий метформин влияет на функцию кардиомиоцитов и ассоциирован с улучшением диабетической кардиомиопатии в моделях грызунов. Это особое состояние является главной причиной сердечной недостаточности и характеризуется желудочковой дисфункцией, независимой от ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии [12]. Ранее предполагалось, что метформин может исправлять нарушения релаксации миоцитов с помощью зависимых от тирозинкиназы изменений обмена кальция [13]. Более поздние исследования связывают улучшения в диабетической кардиомиопатии с опосредованным АМПК повышением аутофагии [14]. Сердечная аутофагия является важным гомеостатическим механизмом, который, как известно, подавляется при диабетической кардиомиопатии.

Существуют также свидетельства того, что метформин оказывает кардиопротекторное действие в отношении ишемических реперфузионных повреждений после инфаркта миокарда. Было показано, что введение метформина в течение первых 15 мин реперфузии уменьшает размер очага инфаркта миокарда в сердцах, выделенных от диабетических и недиабетических крыс [15].

В конечном счете данные свидетельствуют о том, что метформин оказывает разнообразное положительное воздействие на сердечно-сосудистую систему, особенно в моделях диабета. В настоящее время ведется несколько рандомизированных контролируемых исследований у людей без СД, и их данные помогут установить, может ли метформин улучшать сердечно-сосудистые исходы в более широкой части общества.

МЕТФОРМИН И РАК

Имеются сообщения относительно связи между СД 2 типа, повышенным риском рака и худшим его прогнозом. Это может быть объяснено гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью, характерными для СД 2 типа; инсулин способствует росту и имеет митогенные эффекты. Метформин вызвал значительный интерес в области онкологии в 2005 г. после публикации эпидемиологического доклада, подчеркивавшего связь между лечением метформином и снижением риска рака у больных СД [16]. Это открытие стимулировало большое число дальнейших исследований и многочисленных наблюдательных проектов, подтвердивших защитную роль метформина в отношении различных типов рака, в т.ч. печени, толстой кишки, поджелудочной железы, желудка и пищевода у пациентов с СД [17]. Однако неясно, можно ли экстраполировать какие-либо полученные положительные результаты на людей, не страдающих СД. Тем не менее все большее значение придается роли измененного метаболизма при раке, и способность метформина взаимодействовать с различными метаболическими путями предполагает, что он может быть эффективным в отношении предотвращения развития и прогрессирования данной патологии.

Экспериментальные и эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что инсулин и инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1) могут способствовать образованию опухолей за счет стимуляции пролиферации эпителиальных клеток [18]. Метформин может предотвратить такую неопластическую активность за счет уменьшения гипер­инсулинемии и снижения уровня этих сигнальных молекул. Метформин также может изменять воспалительные процессы, которые, как известно, играют роль в прогрессировании рака. Например, сообщалось, что в результате действия метформина снижается секреция провоспалительных цитокинов в стареющих клетках [19]. Помимо этого обнаружено, что метформин повышает иммунный ответ на раковые клетки. Недавнее исследование, выполненное на мышиной модели, показало, что метформин защищает CD8+ инфильтрирующие опухоль лимфоциты от апоптоза и функционального истощения [20].

Evans и соавт. [16] в исследовании случай–контроль с участием пациентов с впервые выявленным СД 2 типа обнаружили, что больные, получавшие метформин, имели на 23% более низкий риск рака по сравнению с пациентами, лечившимися препаратами сульфонилмочевины (ПСМ), даже после поправки на индекс массы тела. В другом эпидемиологическом исследовании с участием пациентов, только начавших получать противодиабетические препараты, Bowker и соавт. [21] показали, что уровень связанной с раком смертности был значительно ниже в группе метформина по сравнению с больными, получавшими ПСМ. Метформин может также улучшить прогноз рака. Так, в исследовании ZODIAC стандартизированный коэффициент смертности от рака составил 0,88 для принимавших метформин и 1,625 для не принимавших его пациентов (медиана времени наблюдения 10 лет); эта разница не менялась после корректировки по вмешивающимся факторам [22].

Большинство клинических исследований, изучавших взаимосвязь метформина с раком, были ретроспективными, и поэтому должны интерпретироваться с осторожностью из-за вмешивающихся факторов. Тем не менее выявленная ассоциация заслуживает дальнейшего изучения в проспективных исследованиях.

Небольшое проспективное пилотное клиническое исследование у 26 пациентов без диабета с очагами аберрантных крипт (ACF), являющимися маркерами карциномы толстой кишки, показало, что лечение метформином в течение 1 мес снижало количество ACF и пролиферацию эпителиальных клеток прямой кишки [23]. Это крайне важно, поскольку указывает на потенциальный антипролиферативный эффект препарата у пациентов без СД.

Полученные в исследованиях in vitro и in vivo на животных результаты поддерживают эпидемиологические данные о том, что использование метформина ассоциируется с более низким риском рака, указывая на антипролиферативный эффект этого препарата, особенно в условиях высококалорийной диеты.

МЕТФОРМИН И СТАРЕНИЕ

Биологическая основа, лежащая в основе процесса старения, является центральной научной загадкой, и ее разрешение имеет ключевое значение для разработки средств, способных уменьшить пагубные последствия старения. В последние годы наблюдается беспрецедентный прогресс в достижении этой цели. Генетические, диетические и фармакологические вмешательства способны замедлить процесс старения и сохранить здоровье организма, защищая его от возрастной патологии и потери функции, а также повысить продолжительность жизни у лабораторных моделей организмов: нематоды Caenorhabditis elegans, плодовой мушки Drosophila melanogaster и мыши Mus musculus [24, 25]. Эти исследования обеспечивают основное подтверждение принципа, что процесс старения может быть направлен на достижение широкомасштабной защиты против связанного со старением физиологического спада [24, 25]. Давно известно, что контролируемое снижение потребления пищи без недоедания повышает продолжительность здорового периода жизни у различных животных [26–28], а препараты, имитирующие диетические ограничения (ДО), достигают благоприятных эффектов в организме человека [29].

В недавнем исследовании, проведенном Martin-Montalvo и соавт. [30], было показано, что за влияние метформина на продолжительность жизни и ее качество ответственен эффект метформина, имитирующий ограничение калорий. Это включает повышение толерантности к физическим нагрузкам, увеличение чувствительности к инсулину и снижение уровней липопротеинов низкой плотности и холестерина без уменьшения потребления калорий. На молекулярном уровне метформин изменяет экспрессию генов аналогично тому, что наблюдается на фоне ограничения калорийности. Это активизирует антиоксидантный и противовоспалительный ответ, приводящий к снижению как накопления окислительных повреждений, так и хронического воспаления. В общей сложности полученные данные от нескольких существующих моделей организмов продемонстрировали перспективность использования метформина в качестве стратегии по борьбе со старением. Тем не менее необходимы дальнейшие исследования, поскольку механизм его эффектов в отношении замедления старения по-прежнему не в полной мере раскрыт.

На сегодняшний день не было проведено никаких долгосрочных продольных исследований выживания/смертности у здоровых пациентов, получавших терапию метформином. 10-летнее рандомизированное клиническое исследование терапии метформином при СД 2 типа у пациентов с избыточным весом и страдающих ожирением (UKPDSO) показало его долгосрочное благотворное влияние на здоровье и выживание [7], снижение сердечной смертности и смертности от всех причин у пациентов, получавших метформин, по сравнению с традиционной терапией. В самом деле, преимущества влияния метформина на метаболизм обнаруживались даже после прекращения лечения, так называемый «эффект наследия». Однако молекулярные механизмы, с помощью которых метформин способствует таким долгосрочным положительным эффектам на смертность [7], независимо от гликемического контроля, остаются неизвестными. В более позднем мета-анализе рандомизированных клинических исследований терапии метформином у лиц с СД и без него, который включал в себя и 2 исследования UKPDS (UKPDSO и UKPDS-S), Stevens и соавт. [31] показали отсутствие влияния на смертность от всех причин. В целом на основе информации, полученной от моделей низших организмов, для установления долгосрочного благотворного влияния метформина на продолжительность жизни человека оправдано проведение новых исследований, ориентированных на здоровых и более молодых участников.

МЕТФОРМИН И МИКРОБИОТА

Живые организмы редко существуют изолированно, скорее, они находятся в тесной связи с другими видами, в частности микроорганизмами [32]. Кишечник является домом для большинства микроорганизмов, населяющих человеческое тело, и эти огромные популяции, совместно именуемые «забытый орган», микробиота, участвуют во многих метаболических процессах с важными последствиями для физиологии организма-хозяина и модуляции метаболических фенотипов [33]. Ранее полученные данные показали связь между нарушениями в микрофлоре желудочно-кишечного тракта (вызванными изменениями в диете и окружающих условиях, например, антибиотиками) и связанных с питанием синдромов, таких как ожирение, СД 2 типа, метаболический синдром, рак и старение [34, 35], предполагая, что кишечная микрофлора может выступать в качестве потенциального биомаркера здоровья хозяина. Таким образом, направленные на организм хозяина препараты, в частности метформин, обычно используются для лечения заболеваний обмена веществ, ассоциированных с дисфункцией микрофлоры, и могут действовать на физиологию бактериальных популяций, тем самым оказывая воздействие и на макроорганизм. Влияет ли микрофлора кишечника на терапевтический потенциал метформина и/или объясняет ли его побочные эффекты у млекопитающих, в какой мере микрофлора является посредником эффектов метформина на болезни обмена веществ, остается открытым вопросом. Одна из возможностей заключается в том, что метформин изменяет структуру и/или функцию микробиоты таким образом, что способствует улучшению метаболизма.

Кишечник является основным местом абсорбции и накопления [36] метформина у человека и животных. Период полуабсорбции (Т½) составляет от 0,9 до 2,6 ч и зависит от приема пищи, которая может замедлять процесс на 35 мин. Метформин является стабильной молекулой, не связывается с белками плазмы и имеет биодоступность 50–60%. Препарат достигает максимальной концентрации в периферической плазме приблизительно через 2 ч после перорального приема, затем быстро элиминируется из плазмы с периодом полувыведения (Т½) 1,7–4,5 ч и выводится в неизмененном виде с мочой и фекалиями. В кишечнике человека накапливаются высокие концентрации метформина [36]. Действительно, содержание метформина в тощей кишке может в 30–300 раз превышать его концентрацию в плазме или других тканях. Таким образом, вполне вероятно, что влияние метформина на кишечную ткань может в некоторой степени отличаться по сравнению с другими тканями, а также быть причиной наблюдаемых побочных эффектов, связанных с этим препаратом.

В последнее время появились новые данные о том, что метформин влияет на метаболизм микроорганизмов в кишечнике. Это новая интересная гипотеза, которая могла бы объяснить межиндивидуальные различия эффектов метформина в желудочно-кишечном тракте. Karlsson и соавт. [37] оценивали состав и функцию фекального микробиоценоза в когорте 145 70-летних европейских женщин с нормальным углеводным обменом, нарушенной толерантностью к глюкозе и СД на фоне метформина. Метагеномный анализ пациентов с СД 2 типа, получавших метформин, показал повышенный уровень энтеробактерий (т.е. Escherichia, Shigella, Klebsiella и Salmonella) и сниженный уровень Clostridium и Eubacterium. Интересно, что существует сильная корреляция титров E. coli и уровней глюкагоноподобного пептида. Секреция глюкагоноподобного пептида снижена у пациентов с ожирением и СД 2 типа, а метформин повышает его уровни в плазме [38]. По мнению авторов представленного исследования, изменения состава и функции микробиоты у пациентов с СД 2 типа, получавших терапию метформином, может быть следствием лечения и повышения доступности глюкозы в просвет кишечника.

Другими побочными эффектами, связанными с долгосрочной терапией метформином, которые могли бы быть объяснены действием препарата на микрофлору, являются дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты [39], а также нарушения в метаболизме желчных кислот [40]. Бактерии, такие как Bifidobacterium, являются важными поставщиками витаминов в организм хозяина. Кроме того, некоторые анаэробные бактерии участвуют в трансформации желчных кислот в кишечнике, чьей основной функцией является участие в метаболизме жира, поступающего с пищей, и во всасывании жирорастворимых витаминов [41]. Недавно Napolitano и соавт. [40] дали характеристику этих взаимодействий у пациентов, связав гликемический контроль, метаболизм желчных кислот и изменения микробиоценоза. Эти авторы обнаружили важные изменения в титрах представителей микробиоценоза (Firmicutes/Bacteriodetes), изменения в кишечных и печеночных уровнях желчных кислот (например, холевой кислоты) и кишечных гормонов (глюкагоноподобный пептид-1 и пептид YY). В общей сложности данные свидетельствуют о наличии связи между изменениями микрофлоры, индуцированными желчными кислотами и гликемическим контролем у пациентов с СД 2 типа. Интересно, что введение холевой кислоты грызунам приводит к аналогичным изменениям в относительной численности Firmicutes и Bacteroidetes [42]. В совокупности новые данные поддерживают результаты, полученные в более ранних исследованиях, показавших, что внутривенное введение метформина при достижении терапевтически эффективной концентрации в крови не улучшает уровни глюкозы, что явно контрастирует с результатами перорального введения препарата [43]. Тем не менее, как именно метформин влияет на кишечник и его микрофлору, до сих пор неясно. Таким образом, необходимо проведение новых исследований, которые помогут понять влияние метформина на физиологию и пересмотреть его механизм действия.

ВЫВОДЫ

Метформин применяется в качестве безопасного и эффективного средства для лечения СД 2 типа в течение более полувека. Он является экономически эффективным и клинически безопасным. В настоящее время метформин одобрен только для лечения СД 2 типа, однако в последние годы огромное количество исследований продемонстрировало терапевтический потенциал метформина и в контексте других заболеваний. В частности, метформин является многообещающим в отношении лечения ССЗ и рака. Необходимы дальнейшие клинические исследования для понимания механизмов этих взаимоотношений, а также того, следует ли учитывать риск и/или наличие рака при назначении противодиабетических препаратов. Данные, полученные на животных моделях, служат напоминанием того, что необходимо учитывать влияние препаратов не только на макроорганизм, но также и на его микрофлору. В настоящее время очень мало известно о бактериальных мишенях метформина, и вполне возможно, что микрофлора может участвовать в регуляции некоторых его эффектов на физиологию хозяина через неизвестные механизмы. Это, несомненно, требует дальнейшего изучения.