Treatment of type 2 diabetes mellitus using fixed combination of metformin and glibenclamide


A.S. Ametov, D.G. Gusenbekova

1 Russian medical academy of continuing professional education, Department of endocrinology, Moscow 2 City policlinic №219, Moscow
The urgent task of modern diabetology is search for the optimal therapeutic approach that improves the effectiveness of treatment of patients with type 2 diabetes mellitus (DM). Monotherapy with hypoglycemic drugs does not always lead to the achievement of target values of glycemia; therefore, it is necessary to intensify therapy with the use of two and three drugs, which leads to a decrease in the patient’s compliance. The combination of glibenclamide and metformin is the most interesting. Synergism of the hypoglycemic effect of the components contributes to the achievement of glycemic targets. The use of fixed combination of metformin and glibenclamide improves the clinical and economic effectiveness of type 2 DM treatment and patient adherence to treatment.

Сахарный диабет (СД) 2 типа – тяжелое и прогрессирующее заболевание, связанное с развитием микро- и макрососудистых осложнений, характеризующееся наличием двух фундаментальных патофизиологических дефектов – инсулинорезистентности (ИР) и нарушения функции β-клеток поджелудочной железы. Согласно прогнозам IDF (Международная диабетическая федерация), к 2035 г. количество больных СД 2 типа увеличится до 592 млн [1].

Несмотря на то, что ИР является ведущим фактором в патогенезе СД 2 типа, важность и ключевая роль массы функционирующих β-клеток в углеводном обмене не вызывает сомнений. Говоря о терапии пациентов с СД 2 типа, речь должна идти о раннем многофакторном, комплексном, поэтапном лечении с учетом хронического течения заболевания, возраста больных и опасности гипогликемии, гетерогенности метаболических нарушений, прогрессирующего уменьшения массы β-клеток и снижения их функции, а также необходимости восстановления нарушенной секреции инсулина и достижения эффективного долгосрочного гликемического контроля [2].

В исследовании UKPDS было показано, что эффективность монотерапии СД 2 типа ослабевает с увеличением длительности заболевания. Рекомендуемого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на монотерапии достигли через 3 года после постановки диагноза диабета 55% больных, через 6 лет – 40% и через 9 лет – только 25% [3]. Таким образом, у многих больных монотерапия не обеспечивает адекватного гликемического контроля. Перспективным направлением в лечении СД 2 типа является использование фиксированных комбинаций, содержащих в своем составе два сахароснижающих препарата – метформин и глибенкламид. Одновременное воздействие на оба звена патогенеза заболевания способствует повышению эффективности терапии.

Метформин является базовым препаратом для лечения СД 2 типа. Его влияние на углеводный обмен обусловлено преимущественно экстрапанкреатическими эффектами, не имеющими прямой связи с секрецией инсулина, и является в большей степени антигипергликемическим, чем гипогликемическим. К ключевым эффектам метформина относят: уменьшение повышенной продукции глюкозы печенью, обеспечиваемое посредством подавления глюконеогенеза; подавление гликогенолиза и повышение синтеза гликогена в печени; снижение ИР периферических тканей, преимущественно скелетной мускулатуры, и в меньшей степени жировой ткани. Скорость утилизации глюкозы инсулинзависимыми тканями у больных СД 2 типа при лечении метформином повышается на 18–50%, что обусловлено нормализацией активности тирозинкиназы инсулинового рецептора, а также улучшением транспорта глюкозы белками-переносчиками GLUT-1 и GLUT-4. Важно отметить, что терапевтическое действие метформина осуществляется в присутствии определенного количества эндогенного и экзогенного инсулина в плазме крови [4]. Под влиянием метформина увеличивается время полураспада инсулина в печени, что пролонгирует его влияние на гепатоциты, усиливается утилизация глюкозы в кишечнике. Препарат снижает ее абсорбцию на 12% и повышает продукцию лактата через анаэробный путь утилизации глюкозы. Замедление всасывания углеводов в кишечнике приводит к снижению пиков гликемии после еды.

Показано, что метформин улучшает реологические свойства крови и агрегацию тромбоцитов, снижает уровень триглицеридов, холестерина и липопротеидов низкой плотности [5]. Этот эффект очень важен для больных СД 2 типа, т.к. при данном заболевании происходит усиление атерогенеза с развитием сердечно-сосудистой патологии. В исследовании UKPDS применение метформина ассоциировалось со снижением риска инфаркта миокарда на 39%, риска любых связанных с диабетом неблагоприятных исходов на 32%, риска смерти от всех причин на 35%, а смерти от связанных с диабетом причин на 42%.

Метформин подавляет неферментативное гликозилирование белков и липидов – один из ведущих механизмов формирования диабетических микроангиопатий [6]. Необходимо отметить, что на момент постановки диагноза большинство больных СД 2 типа имеют избыточную массу тела различной степени выраженности, именно поэтому стоит подчеркнуть важность анорексигенного эффекта метформина и снижения под его влиянием всасывания глюкозы в кишечнике, что в целом приводит к уменьшению или стабилизации массы тела, а также висцеральной жировой ткани. Анорексигенный эффект, скорее всего, обусловлен прямым контактом препарата со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта и является периферическим, однако в последнее время установлено, что метформин способствует повышению продукции глюкагоноподобного пептида-1, который также способен подавлять аппетит посредством влияния на гипоталамические структуры.

В настоящее время метформин успешно применяется при синдроме поликистозных яичников, у пациентов с неалкогольным стеатогепатозом печени и при СД 2 типа. Продемонстрирован нейропротективный эффект метформина [7, 8]. В ряде исследований продемонстрировано снижение риска развития онкологических заболеваний у больных, принимавших метформин [9, 10]. Согласно мета-анализу 47 исследований, на фоне приема метформина риск общей смертности от рака снижался на 34%, а риск развития рака любой локализации – на 31% [11]. Антионкогенный эффект препарата, вероятно, обусловлен снижением уровня инсулина, который обладает митогенным эффектом. Кроме того, метформин активирует цАМФ-зависимую протеинкиназу, что в итоге приводит к повышению уровня АТФ. В присутствии указанной протеинкиназы происходит подавление сигнального белка mTOR (mammalian target of rapamycin), что приводит к восстановлению чувствительности клеток к инсулину и снижению гиперинсулинемии [12]. Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, возникающие у 5–20% больных, получающих метформин, могут ограничивать назначение препарата в оптимальной дозе при монотерапии.

Другим занимающим центральное место в лечении СД 2 типа классом препаратов являются производные сульфонилмочевины. Согласно фармакоэпидемиологическому анализу потребления сахароснижающих лекарственных препаратов за 2015 г., в Москве лечение препаратами сульфонилмочевины получали 87% пациентов с СД 2 типа, тогда как метформин входил в схему лечения у 71% больных [13]. Одним из представителей данного класса медикаментов является глибенкламид, который считается «золотым стандартом» сахароснижающей терапии, благодаря максимально эффективной стимуляции секреции и высвобождению инсулина из β-клеток поджелудочной железы.

Глибенкламид обладает наиболее выраженным среди своего класса сахароснижающим эффектом благодаря высокому сродству к рецепторам сульфонилмочевины, наличию активных метаболитов, эффекту внутриклеточного накопления и пролонгации секреции инсулина. При активации рецепторов сульфонилмочевины β-клеток возникает закрытие АТФ-зависимых K+-каналов и деполяризация мембран β-клеток, вследствие чего происходит деполяризация клеточных мембран и открытие кальциевых каналов с поступлением ионов кальция внутрь β-клеток. Это ведет к высвобождению инсулина из внутриклеточных депо. Глибенкламид повышает чувствительность β-клеток к глюкозе крови, поэтому его применение возможно только у пациентов с функционирующими β-клетками [14]. За время клинического использования с 1969 г. эффективность глибенкламида была подтверждена в многочисленных клинических исследованиях. Препарат был удостоен премии Крейцфельда в 2010 г. и премии «Профилактическое лекарственное средство» в 2012 г. [15, 16].

Помимо эффективности и хорошей переносимости, важным преимуществом глибенкламида является возможность его использования в рамках комбинированной сахароснижающей терапии. Его комбинация с метформином ведет к значительному улучшению метаболического контроля. Фиксированная комбинация, содержащая 2,5 мг глибенкламида и 400 мг метформина, снижает уровень тощаковой и постпрандиальной гликемии [17]. Воздействие на основные звенья патогенеза СД 2 типа приводит к снижению уровня HbA1c на 2–2,5% [18, 19]. Синергичная комбинация двух сахароснижающих препаратов позволяет уменьшить содержание каждого компонента и тем самым повысить безопасность и переносимость терапии. Целесообразно назначать комбинированный препарат 2 р/сут, перед завтраком и ужином. Доза составляет от 1 до 5 табл./сут, в зависимости от показателей гликемии.

Приверженность медикаментозной терапии является одним из наиболее важных аспектов лечения СД 2 типа: клиницистам хорошо известно, что пациенты часто пропускают прием препаратов. Полипрагмазия при лечении СД 2 типа приводит к снижению комплаентности больных. В одном из исследований продемонстрировано значительное улучшение приверженности лечению после перевода с комбинированной терапии метформином и глибенкламидом на фиксированную комбинацию метформин/глибенкламид [20] (рис. 1). В другом двойном слепом рандомизированном исследовании терапия с использованием фиксированной комбинации (глибенкламид 2,5 мг / метформин 400 мг) была более эффективной в плане достижения целевого уровня HbA1c 6%, причем для этого потребовались меньшие дозы каждого из препаратов, чем при их применении по отдельности [21] (рис. 2).

МЕСТО КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ СД 2 ТИПА В СОВРЕМЕННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЯХ

При уровне HbA1c 6,5–7,5% в дебюте СД 2 типа глибенкламид не рассматривается как препарат выбора для стартовой терапии в связи с высокой вероятностью развития гипогликемических состояний. Если уровень HbA1c составляет 7,6–9%, рекомендуется начинать лечение с комбинации двух сахароснижающих препаратов, воздействующих на разные механизмы развития заболевания [22]. Возможно назначение фиксированной комбинации метформина и глибенкламида на втором этапе интенсификации медикаментозной терапии СД 2 типа при неэффективности изменения образа жизни и монотерапии метформином, однако, согласно последним клиническим рекомендациям, необходимо учитывать доминирующую клиническую проблему. Не рекомендовано назначение препарата больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями (инфаркт миокарда в анамнезе, шунтирование/стентирование коронарных артерий, ишемическая болезнь сердца с поражением одного или нескольких коронарных сосудов, инсульт в анамнезе, заболевания периферических артерий, независимо от наличия или отсутствия симптоматики, сердечная недостаточность) и при скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин.

Если в дебюте СД 2 типа уровень HbA1c выше 9%, но при этом нет выраженных клинических симптомов декомпенсации (прогрессирующая потеря массы тела, жажда, полиурия и др.), возможно назначение комбинации двух или трех сахароснижающих препаратов, воздействующих на различные механизмы развития гипергликемии. В данном случае, учитывая высокий сахароснижающий потенциал, предпочтительной является комбинация метформина и глибенкламида. Эту комбинацию целесообразно рекомендовать пациентам с относительным дефицитом инсулина и близкой к нормальной массой тела, однако она не является средством выбора у больных с гиперинсулинемией и ожирением. В совместном «Алгоритме лечения СД 2 типа» Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета (ADA/EASD) рекомендовано использовать метформин в качестве препарата первой линии. Если целевой уровень HbA1c не достигается через 3 мес, рассматривается использование препаратов сульфонилмочевины в сочетании с метформином для интенсификации терапии [23].

Таким образом, фиксированная комбинация метформина и глибенкламида воздействует на два основных звена патогенеза СД 2 типа, способствует адекватному контролю гликемии и повышению комплаентности пациентов.


About the Autors


Aleksandr S. Ametov, MD, professor, head of the Department of endocrinology, Russian medical academy of continuing professional education. Address: 125315, Moscow, 20 Chasovaya St. Tel.: +74954904241

Dinara G. Gusenbekova, PhD, endocrinologist of the highest category, City policlinic №219. Address: 123480, Moscow, 4 Yana Rainisa bulvar. E-mail: drdinara@yandex.ru


Similar Articles


Бионика Медиа