Сахарный диабет (СД) 2 типа – тяжелое и прогрессирующее заболевание, связанное с развитием микро- и макрососудистых осложнений, характеризующееся наличием двух фундаментальных патофизиологических дефектов – инсулинорезистентности (ИР) и нарушения функции β-клеток поджелудочной железы. Согласно прогнозам IDF (Международная диабетическая федерация), к 2035 г. количество больных СД 2 типа увеличится до 592 млн [1].

Несмотря на то, что ИР является ведущим фактором в патогенезе СД 2 типа, важность и ключевая роль массы функционирующих β-клеток в углеводном обмене не вызывает сомнений. Говоря о терапии пациентов с СД 2 типа, речь должна идти о раннем многофакторном, комплексном, поэтапном лечении с учетом хронического течения заболевания, возраста больных и опасности гипогликемии, гетерогенности метаболических нарушений, прогрессирующего уменьшения массы β-клеток и снижения их функции, а также необходимости восстановления нарушенной секреции инсулина и достижения эффективного долгосрочного гликемического контроля [2].

В исследовании UKPDS было показано, что эффективность монотерапии СД 2 типа ослабевает с увеличением длительности заболевания. Рекомендуемого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на монотерапии достигли через 3 года после постановки диагноза диабета 55% больных, через 6 лет – 40% и через 9 лет – только 25% [3]. Таким образом, у многих больных монотерапия не обеспечивает адекватного гликемического контроля. Перспективным направлением в лечении СД 2 типа является использование фиксированных комбинаций, содержащих в своем составе два сахароснижающих препарата – метформин и глибенкламид. Одновременное воздействие на оба звена патогенеза заболевания способствует повышению эффективности терапии.

Метформин является базовым препаратом для лечения СД 2 типа. Его влияние на углеводный обмен обусловлено преимущественно экстрапанкреатическими эффектами, не имеющими прямой связи с секрецией инсулина, и является в большей степени антигипергликемическим, чем гипогликемическим. К ключевым эффектам метформина относят: уменьшение повышенной продукции глюкозы печенью, обеспечиваемое посредством подавления глюконеогенеза; подавление гликогенолиза и повышение синтеза гликогена в печени; снижение ИР периферических тканей, преимущественно скелетной мускулатуры, и в меньшей степени жировой ткани. Скорость утилизации глюкозы инсулинзависимыми тканями у больных СД 2 типа при лечении метформином повышается на 18–50%, что обусловлено нормализацией активности тирозинкиназы инсулинового рецептора, а также улучшением транспорта глюкозы белками-переносчиками GLUT-1 и GLUT-4. Важно отметить, что терапевтическое действие метформина осуществляется в присутствии определенного количества эндогенного и экзогенного инсулина в плазме крови [4]. Под влиянием метформина увеличивается время полураспада инсулина в печени, что пролонгирует его влияние на гепатоциты, усиливается утилизация глюкозы в кишечнике. Препарат снижает ее абсорбцию на 12% и повышает продукцию лактата через анаэробный путь утилизации глюкозы. Замедление всасывания углеводов в кишечнике приводит к снижению пиков гликемии после еды.

Показано, что метформин улучшает реологические свойства крови и агрегацию тромбоцитов, снижает уровень триглицеридов, холестерина и липопротеидов низкой плотности [5]. Этот эффект очень важен для больных СД 2 типа, т.к. при данном заболевании происходит усиление атерогенеза с развитием сердечно-сосудистой патологии. В исследовании UKPDS применение метформина ассоциировалось со снижением риска инфаркта миокарда на 39%, риска любых связанных с диабетом неблагоприятных исходов на 32%, риска смерти от всех причин на 35%, а смерти от связанных с диабетом причин на 42%.

Метформин подавляет неферментативное гликозилирование белков и липидов – один из ведущих механизмов формирования диабетических микроангиопатий [6]. Необходимо отметить, что на момент постановки диагноза большинство больных СД 2 типа имеют избыточную массу тела различной степени выраженности, именно поэтому стоит подчеркнуть важность анорексигенного эффекта метформина и снижения под его влиянием всасывания глюкозы в кишечнике, что в целом приводит к уменьшению или стабилизации массы тела, а также висцеральной жировой ткани. Анорексигенный эффект, скорее всего, обусловлен прямым контактом препарата со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта и является периферическим, однако в последнее время установлено, что метформин способствует повышению продукции глюкагоноподобного пептида-1, который также способен подавлять аппетит посредством влияния на гипоталамические структуры.

В настоящее время метформин успешно применяется при синдроме поликистозных яичников, у пациентов с неалкогольным стеатогепатозом печени и при СД 2 типа. Продемонстрирован нейропротективный эффект метформина [7, 8]. В ряде исследований продемонстрировано снижение риска развития онкологических заболеваний у больных, принимавших метформин [9, 10]. Согласно мета-анализу 47 исследований, на фоне приема метформина риск общей смертности от рака снижался на 34%, а риск развития рака любой локализации – на 31% [11]. Антионкогенный эффект препарата, вероятно, обусловлен снижением уровня инсулина, который обладает митогенным эффектом. Кроме того, метформин активирует цАМФ-зависимую протеинкиназу, что в итоге приводит к повышению уровня АТФ. В присутствии указанной протеинкиназы происходит подавление сигнального белка mTOR (mammalian target of rapamycin), что приводит к восстановлению чувствительности клеток к инсулину и снижению гиперинсулинемии [12]. Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, возникающие у 5–20% больных, получающих метформин, могут ограничивать назначение препарата в оптимальной дозе при монотерапии.

Другим занимающим центральное место в лечении СД 2 типа классом препаратов являются производные сульфонилмочевины. Согласно фармакоэпидемиологическому анализу потребления сахароснижающих лекарственных препаратов за 2015 г., в Москве лечение препаратами сульфонилмочевины получали 87% пациентов с СД 2 типа, тогда как метформин входил в схему лечения у 71% больных [13]. Одним из представителей данного класса медикаментов является глибенкламид, который считается «золотым стандартом» сахароснижающей терапии, благодаря максимально эффективной стимуляции секреции и высвобождению инсулина из β-клеток поджелудочной железы.

Глибенкламид обладает наиболее выраженным среди своего класса сахароснижающим эффектом благодаря высокому сродству к рецепторам сульфонилмочевины, наличию активных метаболитов, эффекту внутриклеточного накопления и пролонгации секреции инсулина. При активации рецепторов сульфонилмочевины β-клеток возникает закрытие АТФ-зависимых K+-каналов и деполяризация мембран β-клеток, вследствие чего происходит деполяризация клеточных мембран и открытие кальциевых каналов с поступлением ионов кальция внутрь β-клеток. Это ведет к высвобождению инсулина из внутриклеточных депо. Глибенкламид повышает чувствительность β-клеток к глюкозе крови, поэтому его применение возможно только у пациентов с функционирующими β-клетками [14]. За время клинического использования с 1969 г. эффективность глибенкламида была подтверждена в многочисленных клинических исследованиях. Препарат был удостоен премии Крейцфельда в 2010 г. и премии «Профилактическое лекарственное средство» в 2012 г. [15, 16].

Помимо эффективности и хорошей переносимости, важным преимуществом глибенкламида является возможность его использования в рамках комбинированной сахароснижающей терапии. Его комбинация с метформином ведет к значительному улучшению метаболического контроля. Фиксированная комбинация, содержащая 2,5 мг глибенкламида и 400 мг метформина, снижает уровень тощаковой и постпрандиальной гликемии [17]. Воздействие на основные звенья патогенеза СД 2 типа приводит к снижению уровня HbA1c на 2–2,5% [18, 19]. Синергичная комбинация двух сахароснижающих препаратов позволяет уменьшить содержание каждого компонента и тем самым повысить безопасность и переносимость терапии. Целесообразно назначать комбинированный препарат 2 р/сут, перед завтраком и ужином. Доза составляет от 1 до 5 табл./сут, в зависимости от показателей гликемии.

Приверженность медикаментозной терапии является одним из наиболее важных аспектов лечения СД 2 типа: клиницистам хорошо известно, что пациенты часто пропускают прием препаратов. Полипрагмазия при лечении СД 2 типа приводит к снижению комплаентности больных. В одном из исследований продемонстрировано значительное улучшение приверженности лечению после перевода с комбинированной терапии метформином и глибенкламидом на фиксированную комбинацию метформин/глибенкламид [20] (рис. 1). В другом двойном слепом рандомизированном исследовании терапия с использованием фиксированной комбинации (глибенкламид 2,5 мг / метформин 400 мг) была более эффективной в плане достижения целевого уровня HbA1c 6%, причем для этого потребовались меньшие дозы каждого из препаратов, чем при их применении по отдельности [21] (рис. 2).

МЕСТО КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ СД 2 ТИПА В СОВРЕМЕННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЯХ

При уровне HbA1c 6,5–7,5% в дебюте СД 2 типа глибенкламид не рассматривается как препарат выбора для стартовой терапии в связи с высокой вероятностью развития гипогликемических состояний. Если уровень HbA1c составляет 7,6–9%, рекомендуется начинать лечение с комбинации двух сахароснижающих препаратов, воздействующих на разные механизмы развития заболевания [22]. Возможно назначение фиксированной комбинации метформина и глибенкламида на втором этапе интенсификации медикаментозной терапии СД 2 типа при неэффективности изменения образа жизни и монотерапии метформином, однако, согласно последним клиническим рекомендациям, необходимо учитывать доминирующую клиническую проблему. Не рекомендовано назначение препарата больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями (инфаркт миокарда в анамнезе, шунтирование/стентирование коронарных артерий, ишемическая болезнь сердца с поражением одного или нескольких коронарных сосудов, инсульт в анамнезе, заболевания периферических артерий, независимо от наличия или отсутствия симптоматики, сердечная недостаточность) и при скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин.

Если в дебюте СД 2 типа уровень HbA1c выше 9%, но при этом нет выраженных клинических симптомов декомпенсации (прогрессирующая потеря массы тела, жажда, полиурия и др.), возможно назначение комбинации двух или трех сахароснижающих препаратов, воздействующих на различные механизмы развития гипергликемии. В данном случае, учитывая высокий сахароснижающий потенциал, предпочтительной является комбинация метформина и глибенкламида. Эту комбинацию целесообразно рекомендовать пациентам с относительным дефицитом инсулина и близкой к нормальной массой тела, однако она не является средством выбора у больных с гиперинсулинемией и ожирением. В совместном «Алгоритме лечения СД 2 типа» Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета (ADA/EASD) рекомендовано использовать метформин в качестве препарата первой линии. Если целевой уровень HbA1c не достигается через 3 мес, рассматривается использование препаратов сульфонилмочевины в сочетании с метформином для интенсификации терапии [23].

Таким образом, фиксированная комбинация метформина и глибенкламида воздействует на два основных звена патогенеза СД 2 типа, способствует адекватному контролю гликемии и повышению комплаентности пациентов.