A «new» clinical phenomenon of XX-XXI centuries – primary chronic septic endocarditis – as an argument against rheumatic fever


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2020.2.34-45

Bushmanova G.M., Zorina I.G., Terletsky A.V., Akhmerovа L.G.

1 Institute of the molecular pathology and pathomorphology, Novosibirsk; 2 Siberian Federal Biomedical Research Center named after ac. E.N. Meshalkin of the Ministry of Healthcare of Russia, Novosibirsk; 3 Institute of molecular and cellular biology of the Siberian branch of the Russian Academy of Sciences, Novosibirsk
The goal is to prove that the «new» clinical phenomenon of the XX-XXI centuries – primary chronic septic (or «infectious» according to ICD-10) endocarditis (P-CSE) as a complication of primary chronic sepsis (P-CS) is hidden under the mask of acute rheumatic fever (ARF) in patients with acquired valvular heart disease (AVHD).
Material and methods. The material was the results of a long-term (1980–2020) study of the P-CSE problem. This study presents one of its main fragments. Materials from 1962 operated on for AVHD patients with a previously clinically established diagnosis of P-CSE were studied morphologically. The method is based on the identification of extracardiac symptoms pentad described by
G.M. Bushmanova, presumably pathognomonic for the disease. Biopsy and autopsy material from 73 operated patients was studied using scanning electron microscopy (SEM).
Results. Bacteriological examination of 883 different substrates from during surgery examined 528 patients revealed their high infection rate. The septic nature of the endocardial lesion is confirmed by SEM. In the cells of the Ashoff-Talalayev granuloma and in its surroundings, the presence of cocciform microbiota was revealed, indicating the non-specificity of the phenomenon. The study confirmed the accuracy of the preoperative diagnosis of P-CSE and the pathognomonicity of the extracardiac symptoms used to diagnostics. After that, ARF lost the right to nosological
independence.
Conclusion. The loss of ARF of the right to nosological independence sui generis requires a revolutionary paradigm shift of the underlying disease responsible for the formation of AVHD, which implies a change in the «generic» concept of «rheuma» to «chroniosepsis» with a corresponding fundamental change in the directions of the therapeutic strategy. The results obtained were the basis for the concept of currently a latent pandemic of endogenous sepsis (endovasculitis) realized in endocarditis. Three working hypotheses were put forward: the unitarity of the genesis of the main acquired human diseases, their infectious nature and the transplacental genesis of P-CSE
(G.M. Bushmanova). The results of a metagenomic analysis carried out by foreign scientists as part of the International Human Microbiome Project are considered as yet another confirmation of the advanced ideas about the existence of a pandemic of endogenous sepsis.
Keywords: «generic» concept, pandemic, paradigm, acquired valvular heart disease, acute rheumatic fever, primary chronic septic endocarditis, multicomponent non-cyclic infection, intraoperative diagnosis verification, Ashoff–Talalayev granuloma, scanning electron microscopy

«Родовое» понятие «ревма-», обязанное своим происхождением острой ревматической лихорадке (ОРЛ), объединило многочисленные болезни хронической воспалительной природы, известные как ревматические заболевания (РЗ). Последние в МКБ-10 представляют XVIII класс «Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани». В системе представлений о них фундаментальное значение придается концепции аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний [1–5]. Однако с учетом новых данных в тени остается принципиально важный вопрос соответствия сущности «родового» понятия патологии, изначально вошедшей в историю как «стерильное осложнение» инфекции, вызванной бета-гемолитическим стрептококком A (БГСА), действительной природе болезни. Первые представления о «новой» форме септического эндокардита – первично хроническом септическом эндокардите (П-ХСЭ), который представляет собой осложнение первично хронического сепсиса (П-ХС), ассоциируемое нами с системным первично хроническим неспецифическим (септическим) эндоваскулитом, – были сформулированы (Г.М. Бушманова) в начале 80-х гг. ХХ в. [6, 7]. Особенности П-ХСЭ не позволяют ему соответствовать существующим представлениям о септическом эндокардите как болезни sui generis. Болезнь позиционируется нами как «новый» клинический феномен XX–XXI вв., который пополнил когорту неконтролируемых иммунной системой инфекционных болезней, определяющих тяжелый жизненный прогноз общества. К ним относятся пандемически протекающие инфекции (ВИЧ/СПИД, Т-клеточный лейкоз), сывороточные гепатиты, хронический герпесвирусный сепсис и др. [8–11]. В ходе изучения феномена возникла необходимость проведения дифференциальной диагностики между острой ревматической лихорадкой (ОРЛ) и клинически впервые выявленным (Г.М. Бушманова) П-ХСЭ у больных приобретенными пороками сердца до операции. Характер полученных результатов должен определить конкретные принципиально различные стратегические направления терапии.

Цель исследования – доказать, что у больных приобретенными пороками сердца под маской ОРЛ скрывается П-ХСЭ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Для достижения поставленной цели были преду-смотрены следующие особенности верификации дооперационного диагноза:

  1. постановка во главу угла диагностического поиска предложенной нами (Г.М. Бушманова) пентады экстракардиальных клинических симп-томов, предположительно имеющих патогномоничную (абсолютную) для П-ХС и П-ХСЭ значимость;
  2. получение доказательств с помощью прямого интраоперационного исследования основного субстрата поражения – эндокарда.

Материалом послужили результаты многолетнего изучения проблемы П-ХСЭ (1980–2020) сначала на базе функционировавшего свыше 20 лет отделения бактериальных (септических) эндокардитов отдела кардиохирургии приобретенных пороков сердца (заведующий – к.м.н. Л.А. Девятьяров) НИИ патологии кровообращения Минздрава России им. акад. Е.Н. Мешалкина, а затем на базе Института молекулярной патологии и патоморфологии ФИЦ ФТМ. Первые результаты нашли отражение в 1986 и 1988 гг. в докладах и материалах двух Республиканских конференций «Септические эндокардиты в хирургии пороков сердца», проведенных Институтом, двух тематических сборниках (1987, 1989) и докладах на форумах различного уровня, включая Всесоюзную конференцию по сепсису, Международные конгрессы по иммунореабилитации и реабилитации в медицине (1998–2000, 2002, 2005, 2007, 2009, 2013) и др. В работе представлен анализ материала, полученного от 1962 оперированных больных ППС.

Патоморфологические особенности П-ХСЭ изучены В.А Гроссом [13]. Спектр проведенных нами исследований включал клинические, макро- и гистоморфологические, бактериологические, бактериоскопические, цитологические с иммуногистохимическим (ИГХ) методы исследования.

С помощью сканирующей электронной микроскопии (СЭМ) изучен биопсийный и аутопсийный материал резецированных клапанов от 73 оперированных больных.

Особенности морфологических изменений внутренних органов у больных приобретенными пороками сердца на фоне П-ХСЭ описаны П.М. Ларионовым [14]. Получен патент на изобретение «Способ диагностики стадий бактериального эндокардита» [15]. В.А. Терлецким и Л.Г. Ахмеровой обследованы 2 группы пациентов с исходно ранними стадиями П-ХСЭ (22 – в 2007 г. и 20 – в 2014 г.) на кровепаразитарную инфекцию (бабезии, бартонеллы, риккетсии) методом Романовского–Гимза в модификации А.В. Терлецкого и Л.Г. Ахмеровой. Получен патент на изобретение «Способ диагностики кровепаразитарных инфекций» [16]. Эхокардиографические исследования проведены И.Г. Зориной.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Поступившие в отделение септических эндокардитов больные имели входной диагноз «ревматизм, приобретенный порок сердца». Известно, что достоверных диагностических критериев ОРЛ не существует [17]. Наряду с общепринятым клиническим обследованием проводилось выявление экстракардиальных симптомов, составляющих пентаду клинических проявлений П-ХС и П-ХСЭ. Кардинальным симптомом являются некрозы конъюнктивы (рис. 1). Частота предложенных нами клинических маркеров болезни, объединенных в 2 малых синдрома, представлена ниже.

37-1.jpg (166 KB)

  1. Синдром микротромбоэмболий:
    • некрозы конъюнктивы – эволютивный вариант пятен Лукина–Либмана: 80%;
    • спонтанные подногтевые геморрагии – «занозы»: 54%.
  2. Синдром везикулезных высыпаний на коже и слизистых оболочках:
    • мелковезикулезная экзантема преимущественно кистей и стоп: 24%;
    • мелковезикулезная энантема твердого нёба, ближе к мягкому нёбу: 86%;
    • элементы мелкоочаговой атрофии и/или гипертрофии кожи: 30%.

Основные принципы диагностики П-ХСЭ описаны нами ранее [18]. До операции у всех больных приобретенными пороками сердца, требующими хирургического лечения, был выявлен П-ХСЭ. Частота положительной гемокультуры представлена в таблице 1. После операции она составила 60%. В этиологической структуре доминировали (75%) коагулазонегативный Staphylococcus epydermidis и коагулазопозитивный Staphylococcus aureus. Грам(+) микробиота встречалась в виде кокков (8%) и палочек, последние иногда идентифицировались как дифтероиды (в 10% случаев). Грам(-) палочки были выявлены в 6%, Candida – в 1% случаев. Приведенные выше данные получены при обследовании больных, подвергнутых открытому вмешательству на сердце в 1982–1984 гг.

37-2.jpg (74 KB)

38-1.jpg (65 KB)Бактериологическое исследование 883 различных биосубстратов от 528 больных установило их исходную микробную инфицированность (рис. 2), наиболее выраженную со стороны клапана (82%!) – непосредственного источника вторичной, патогенетической бактериемии. По мере удаления от него отмечается последовательное снижение процента инфицирования до уровня исходной бактериемии, выявляемой посевом крови на стерильность [19, 20], полученным на госпитальном этапе до операции.

Обследование хронического абсцесса сердца (13% из 511 оперированных больных) в 85% случаев позволило культивировать возбудителя, обнаружив при этом высокий удельный вес (55%) Грам(-) палочковидных бактерий. Частота выявления стафилококка и прочей микробиоты составила 35 и 10% соответственно. Присутствие микробных ассоциаций было установлено в 25% случаев [21].

При сопоставлении результатов бактериоскопии (Л.А. Шмерлинг) 184 отпечатков с клапанов с микробиотой из операционных проб 127 положительных отпечатков подтверждены в 85% случаев ростом различных культур в бульоне. Отмечена высокая частота микробных ассоциаций, представленных сочетаниями стафилококка (кокков) с представителями палочковидной микробиоты (Грам(+), Грам(-)), реже в сочетании c Candida. Еще реже последняя встречалась в виде монокультуры. Иногда наблюдалось сочетание идентичных по морфологии кокков (Грам(+), Грам(-)) с палочками (Грам(+), Грам(-)), что косвенно могло свидетельствовать о присутствии вируса [22].

Положительные результаты микроскопии отпечатков с клапанного эндокарда составили 70 и 83% (табл. 2, рис. 3).

38-2.jpg (299 KB)

Частота выявленных в разных исследованиях микробных ассоциаций представлена в таблице 3 [23]. Визуально во время операции у 47% обследованных больных были выявлены вегетации и деструкция эндокардиальных структур.

39-1.jpg (180 KB)СЭМ обнаружила в два раза более выраженную дооперационную бактериальную инфицированность эндокарда и других биосубстратов по сравнению с результатами, полученными с применением светооптической микроскопии. На рис. 4 представлены отдельные результаты, подтверждающие это. Отмечено значительное обсеменение микробами структур клапана, нередко обнаруживались сплошные ковры кокковидных микробов. Кокковая микробиота была выявлена даже в клетках гранулем, включая гранулему Ашоффа–Талалаева (1,5% случаев), что свидетельствует о неспецифичности последней. Наряду с кокками в толще клапана выявлялась палочковидная микробиота. Стрептококковая микробиота и различные формы представителей грибковой микробиоты встречались редко. Можно было увидеть активно размножающиеся микробы. Отмечалось особое сродство процессов дегенерации, кальцификации и размножения микроорганизмов. При СЭМ отпечатков с клапана и поверхности сорбента после гемосорбции была обнаружена аналогичная картина [13]. Присутствие микст-инфекции выявлено в 1/3 случаев. При проведении анализов операционных проб – посевов и отпечатков – в целом отрицательные результаты имели место только в 6% случаев [13]. Выраженная инфицированность биосубстратов составила 94% (по результатам секционного исследования совпадение диагноза в 1993 г. – 93%).

При цитологическом и ИГХ-исследовании крови в первой (2007) и второй (2014) группах обследованных на кровепаразиты частота выявленных патогенов составила соответственно: Babesia – 100 и 100%; Bartonella – 82 и 82%; Rikketsia – 15 и 50% с паразитемией в 39,4 и 28,9% случаев. Внутриэритроцитарное присутствие выявленных патогенов можно рассматривать как новый аспект проблемы сепсиса с участием зооантропонозной кровепаразитарной инфекции, требующий изучения [24–29].

Полученные спустя более полувека результаты подтвердили справедливость преданной незаслуженному забвению хрониосептической теории ревматизма, сформулированной основоположником клинической медицины Н.Д. Стражеско (1875–1952) [30]. Работами В.Г Талалаева, И.В. Давыдовского, А.И. Струкова была доказана свойственная ОРЛ системность поражения с присутствием универсального васкулита. Эти представления выдающихся ученых с полным основанием можно экстраполировать на П-ХСЭ.

Обращаясь через более чем полувека к исследованиям В.А. Вальдмана, не утратившим своей актуальности и сегодня, следует отдать должное ученому, сумевшему прозорливо заглянуть в глубины прогностически грозной болезни. Он выстроил логическую цепочку последовательного становления и формирования структурной основы «ревматической» (хрониосептической) патологии. В основу этого легли сформулированные им представления об «эндотелиозе» как инициальной стадии септического васкулита и эндокардита [31]. Сегодня «баночную» пробу автора сменили новые, более совершенные технологии.

Нами при изучении ЭхоКГ (И.Г. Зорина) установлено, что основным исходным морфологическим субстратом болезни служит фиброз эндокарда, приводящий к прогрессирующему фиброзированию экстравальвулярных и вальвулярных эндокардиальных структур, переходящему в склероз с последующим формированием стеноза клапанных отверстий [32–34]. Прогрессирующее фиброзирование эндокарда и сосудистой системы в целом закладывает основы системного органосклероза, запускающего формирование органной патологии и хронической сердечной недостаточности. Под маской фиброза при наличии низковирулентного возбудителя могут скрываться плоские стелющиеся вегетации [35], недоступные визуализации при светооптической микроскопии, но выявляемые с помощью СЭМ в виде сплошного коврового роста кокковой микробиоты (см. рис.4) [13]. Клинической демонстрацией этого является картина эхокрадиографии (ЭхоКГ), получаемая при обследовании больных П-ХСЭ [36,37]. Нарастающее фиброзирование эндокарда отражает переход исходной очаговости поражения к диффузному, распространенному процессу.

Представляется, что основы П-ХСЭ заложены в исходном системном первично хроническом септическом эндоваскулите, запускаемом вирусными патогенами. Бактериальная и протозойная суперинфекция, вероятно, наслаивается позже, вторично, формируя паразитоценоз, отражающий присутствие в организме многокомпонентной нециклической инфекции (МНЦИ).

В истории познания природы ревматизма значимое место занимают исследования известного ревматолога Г.Д. Залесского. Выдвинутая им рабочая гипотеза о связи генеза ревматизма с вирусно-стрептококковой ассоциацией рассматривала выделяемый у больных активным ревматизмом в 82% случаях вирус, оказавшийся Коксаки A13, в качестве этиологического фактора болезни, придавая БГСА патогенетическое значение [38]. Исследования синдрома повышенной проницаемости капилляров, начатые ученым, легли в основу концепции эндотелиальной дисфункции.

В МКБ-10 понятия о хрониосепсисе и ХСЭ как болезни sui generis не существует. Современная классификация системных васкулитов не содержит дефиниции септического васкулита. Этиологические факторы большинства первичных системных васкулитов остаются неизвестными. В данном случае впервые речь идет о возможной причинной связи происходящей структурной перестройки эндотелиальной системы, сопровождающей системный эндоваскулит, с конкретной болезнью – пандемически протекающим первично хроническим неспецифическим (септическим) эндоваскулитом как облигатной составляющей современной МНЦИ, представления о которой выдвинуты известным экспертом-микробиологом М.В. Супотницким. Возможно, что в качестве ее триггера выступают представители семейства Herpesviridae, запустившие в 1999 г. одноименную пандемию.

В настоящее время в ревматологической практике особое значение придается проблеме мультиморбидности [39,40]. Представляется, что результатом клинической реализации названного системного эндоваскулита являются атеросклероз, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, кардио-, церебро- и тромбоваскулярная патологии, ревматоидный артрит, сахарный диабет 2 типа, болезнь Грейвса и другая коморбидная патология. Предположительно это можно ассоциировать с унитарностью генеза основных приобретенных заболеваний человека и их инфекционной природой, тренд нарастающей актуальности которых в настоящее время вызывает большую тревогу. На этом фоне абсолютным противопоказанием видится назначение статинов.

Е.Л. Насонов с соавт. говорят о необходимости рассматривать ревматические заболевания через призму своеобразной «мультиморбидной болезни», в которую интегрированы все без исключения приобретенные хронические заболевания.

А.М. Лила с соавт. в свою очередь замечают, что концепция полиморбидности нуждается в уточнении, поскольку не любую сопутствующую патологию можно признать равным по значимости хроническому воспалительному ревматическому заболеванию. На этом фоне выглядит неслучайной приобретающая нарастающую актуальность дисфункция эндотелия с сопровождающими ее оксидативным стрессом и тромбофилией, манифестирующими активность хрониосептического васкулита.

Эндотелиальная система, функционирующая в условиях замкнутого круга сосудистой системы в силу своей убиквитарности, оказалась в организме связующим звеном «всего со всем», своеобразной константой, как бы нивелирующей нозологическое разнообразие за счет ее ведущей роли в генезе полиморбидной патологии. То есть рассматриваемый эндоваскулит представляется своеобразной матричной основой, со временем «воспроизводящей» в соответствии с фактически существующей в организме программой различные нозологии (нозосиндромы), относимые сегодня к нозологически самостоятельным, «неифекционным», соматическим болезням. Это ставит под вопрос их нозологическую самостоятельность и неинфекционную природу. Ранее к проблеме инфекционных болезней, выступающих под клиническими «масками» соматических, обращался М.В. Супотницкий [8–10] и др. Этот же вопрос поднимается сегодня на примере иерсиниоза и болезни Грейвса [41].

П-ХСЭ по мере скрытого, «закадрового» течения может выходить на клинически манифестный уровень, приобретая вторично подострое или вторично острое течение. Такое течение сопровождается переходом хронического (пролиферативного, первично хронического) воспаления в клинически манифестное экссудативно-деструктивное с формированием недостаточности вовлеченных в процесс клапанов за счет развития их деструкции, свойственной такого рода воспалению.

Уникальность феномена П-ХСЭ заключается в том, что он начинается практически в «клинике здорового человека», возможно, интранатально как следствие трансплацентарной передачи плоду инфекции от матери вертикально, путем трансмиссии патогена на фоне существующей физиологической гестационной иммуносупрессии и превращения плаценты из барьерного органа физиологической защиты плода от инфекции в источник инфекции. Это видится единственно возможным объяснением свойственного болезни первично хронического характера сопровождающего ее воспаления.

Результаты проводимого в настоящее время глобального международного проекта «Микробиом человека», являющегося продолжением глобального международного проекта «Геном человека», свидетельствуют об инфицированности всей женской и мужской репродуктивной систем, грудного молока, крови (!) [42–51]. Эти данные, полученные за последнее десятилетие зарубежными учеными с помощью современных методов ДНК-секвенирования, правомочно рассматривать как самый высокий на сегодня метагеномный уровень доказательства текущей пандемии эндогенного сепсиса – облигатной составляющей МНЦИ, представляющей, по мнению М.В. Супотницкого, катастрофическое природное явление. Выявляемое нами присутствие П-ХСЭ в трех поколениях (ребенок <мать <бабушка) повышает степень вероятности высказанного предположения о возможности его интранатального, трансплацентарного генеза. Последний определяет конечную необратимость МНЦИ, неконтролируемой иммунной системой [9–11], a priori запрограммированной на пожизненное течение.

Характерные для П-ХСЭ особенности, которые можно ассоциировать с четырьмя признаками медленной вирусной инфекции по Б. Сигурдсону, на первый взгляд позволяют отнести болезнь к данной патологии. В настоящее время установлено, что любой вирус, длительно находящийся в организме человека, включая вирус гриппа, как было доказано известным вирусологом, академиком В.А. Зуевым, может вызвать медленную вирусную инфекцию [52]. В приведенной ученым классификации медленных вирусных инфекций с предполагаемой этиологией среди прочих болезней фигурирует атеросклероз (герпесвирусы) [53]. При П-ХСЭ в качестве основной тканевой системы, являющейся мишенью для развертывания патологического процесса, в отличие от классических медленных инфекций, вероятно, выступает система эндотелия, что придает патологии уникальность. Однако в условиях существующей пандемически протекающей МНЦИ целесообразность выделения отдельной дефиниции «медленной вирусной инфекции» представляется неоправданной.

Как было показано В.А. Гроссом, клапанный эндокардит у кардиохирургических больных ППС характеризуется слабо выраженным хроническим неспецифическим (пролиферативным, продуктивным, первично хроническим) воспалением, сопровождаемым выраженным склерозом и дегенеративно-кальцинозными изменениями. Такой тип воспаления причинно ассоциируются чаще всего с вирусами или риккетсиями [54, 55]. То есть речь идет о первично дегенеративном характере процесса, причинно ассоциируемым с названными патогенами. Однако первично дегенеративный процесс, обнаруживающий свою значимость в патологии на морфологическом уровне, сочетается с первично хроническим септическим процессом. Это позволяет предполагать значимое участие в процессе как минимум представителей двух самостоятельных таксонов: вирусов и бактерий.

Проведенное исследование по верификации дооперационного диагноза П-ХСЭ подтвердило его точность и патогномоничность симптомов, составляющих пентаду клинических маркеров болезни, не оставив ОРЛ прав на существование как самостоятельной нозологии. Названные симп-томы позволяют обеспечить раннее клиническое распознавание болезни на доклапанной стадии, что свидетельствует о предпочтительности такого диагностического подхода перед широко рекомендуемыми модифицированными критериями Duke (2000) и Европейскими рекомендациями по диагностике инфекционного эндокардита, обес-печивающими диагностику лишь поздних стадий грозной болезни.

Проведенное исследование подтвердило правомочность выдвинутой нами (Г.М. Бушманова) концепции П-ХСЭ, скрывающегося под маской ОРЛ. С учетом этого возникает необходимость принципиально иного, чем при ОРЛ, подхода к лечению больных на уровне изменения основной стратегии, что обеспечивает отчетливый клинический эффект от терапии со сдерживанием прогрессии болезни. Первичный подострый септический эндокардит Б.А. Черногубова (1879–1957) [56] – болезнь, преодолевшая к настоящему времени свойственную временам ее автора спорадичность встречаемости и вышедшая на уровень высокого эпидемического порога, – представляется возможным рассматривать как позднюю стадию П-ХСЭ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, проведенное исследование позволило подтвердить выдвинутую нами (Г.М. Бушманова) в начале 80-х гг. прошлого века концепцию П-ХСЭ – осложнения П-ХС, ассоциируемого нами в настоящее время с системным первично хроническим неспецифическим (септическим) эндоваскулитом. В течение многих лет эта болезнь, позиционируемая нами как «новый» клинический феномен XX–XXI вв., скрывалась под маской несуществующей болезни – ОРЛ, о чем свидетельствуют результаты настоящего исследования. ОРЛ, обязанная легендой своего существования предполагаемой специфичности гистоморфологического феномена – гранулемы Ашоффа–Талалаева, после доказательства его неспецифичности утратила право на существование как нозологически самостоятельная болезнь sui generis. В связи с этим возникла необходимость революционной смены парадигмы, касающейся ОРЛ, что предполагает смену «родового» понятия ОРЛ («ревма-») на «хрониосепсис» с соответствующим изменением основных направлений терапевтической стратегии. И это относится ко всем ревматическим заболеваниям.

Предполагается, что системный эндоваскулит выступает облигатной составляющей пандемически протекающей в настоящее время МНЦИ.

В условиях текущей пандемии эндогенного сепсиса неинфекционная природа таких приобретенных заболеваний как атеросклероз, артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет 2 типа и других, ассоциируемых в настоящее время с пандемией неинфекционной патологии, представляется невозможной. Приведенные в работе аргументы позволяют нам (Г.М. Бушманова) выдвинуть рабочие гипотезы об унитарности генеза основных приобретенных болезней человека, их инфекционной природе и трансплацентарном генезе П-ХС и П-ХСЭ. На примере ОРЛ показано, что существующие постулаты о «неинфекционной» природе многих приобретенных заболеваний человека, их принадлежности к числу соматических могут быть ошибочными, диктующими неадекватную с точки зрения генеза болезни, терапию.

В настоящее время проблема взаимоотношения человека с представителями микромира приобретает особую остроту. Вышеприведенные уникальные данные последнего десятилетия, полученные зарубежными учеными с помощью использования современных методов ДНК-секвенирования, можно рассматривать как еще один, самый высокий на сегодня, метагеномный уровень подтверждения наших представлений о существовании в настоящее время пандемии эндогенного сепсиса, являющегося облигатной составляющей пандемически протекающей МНЦИ – по-настоящему катастрофического природного явления.

В своем развитии наука в наши дни возвращается на круги своя, напоминая нам о воззрениях выдающихся представителей российской медицины Н.Д. Стражеско, В.А. Вальдмана, Г.Д. Залесского: плодотворность их идей получает продолжение в новом прочтении болезни, открывающем широкую перспективу для дальнейших фундаментальных исследований в области внутренней медицины. П-ХСЭ принадлежит к числу болезней, само существование которых, их место в патологии и значимость для человека еще предстоит осознать с течением времени. Между тем уже сегодня он олицетворяет сопровождаемое жестким естественным отбором нарастающее противостояние двух великих Миров, решающих каждый для себя в ожесточенной схватке извечный, сакраментальный шекспировский вопрос истории: «Быть или не быть»?», в то время как природа уже дала на него однозначный ответ.

…Брошенный ею дерзкий вызов интеллекту и клиническому мастерству исследователей не должен остаться без ответа человека разумного.


Literature


  1. Perrucio A.Y., Bwer J.D., Badley E.M. The relative impact of 13 chronic conditions across three different outcomes. J Epidemiol Community Health. 2007; 61: 1056−61.

  2. Goldblat F., O’Neill S.G. Clinical aspects of autoimmune rheumatic diseases. Lancet. 2013; 382(9894): 797−808. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61499-3.

  3. Насонов Е.Л., Александрова Е.Н., Новиков А.А. Аутоиммунные ревматические заболевания: итоги и перспективы научных исследований. Научно-практическая ревматология. 2015; 53(3): 230−37. [Nasonov E.L., Aleksandrova E.N., Novikov A.A. Autoimmune rheumatic diseases: results and prospects for researches. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2015; 53(3): 230−37 (In Russ.)].

  4. Лила А.М., Насонов Е.Л., Олюнин Ю.А., Галушко Е.А. Актуальные аспекты современной ревматологии. Терапия. 2018; 4: 13−19. [Lila A.M., Nasonov E.L., Olyunin Yu.A., Galushko E.A. Actual aspects of modern rheumatology. Therapy. 2018; 4: 18−19 (In Russ.)].

  5. Лила А.М., Гордеев А.В., Олюнин Ю.А., Галушко Е.А. Мультиморбидность в ревматологии. От комплексной оценки болезни − к оценке комплекса болезней. Современная ревматология. 2019; 13(3): 4−9. [Lila A.M., Gordeev A.V., Olyunin Yu.A., Galushko E.A. Multimorbidity in rheumatology. From comprehensive assessment of disease to evaluation of a set of diseasesю Sovremennaya revmatologiya. 2019; 13 (3): 4−9 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-7012-2019-3-4-9.

  6. Мешалкин Е.Н., Бушманова Г.М. Хронический септический эндокардит − новая актуальная проблема современной внутренней медицины. В сб.: Септические эндокардиты в хирургии пороков сердца. Новосибирск: Наука. 1986; 3−13. [Meshalkin E.N., Bushmanova G.M. Chronic septic endocarditis – new topic issue of modern internal medicine. Septic endocarditis in surgery of valvular heart diseases. Novosibirsk: Nauka. 1986; 3−13 (In Russ.)].

  7. Мешалкин Е.Н., Бушманова Г.М. Хронический септический эндокардит – актуальная проблема в кардиохирургии. В сб.: Септические эндокардиты в хирургии пороков сердца. Новосибирск: Наука. 1987; 2−6. [Meshalkin E.N., Bushmanova G.M. Chronic septic endocarditis – topic issue of cardiac surgery. Septic endocarditis in surgery of valvular heart diseases. Novosibirsk: Nauka. 1986; 2−6 (In Russ.)].

  8. Супотницкий М.В. Микроорганизмы, токсины и эпидемии. М.: Вузовская книга. 2000; 376 с. [Supotnitskiy M.V. Microorganisms, toxins and epidemic. M.: Vuzovskaya kniga. 2000; 376 (In Russ.)].

  9. Супотницкий М.В. Эволюционная патология. К вопросу о месте ВИЧ-инфекции и ВИЧ/СПИД-пандемии среди других инфекционных, эпидемических и пандемических процессов. М.: Вузовская книга. 2009; 400 с. [Supotnitskiy M.V. Evolutionary pathology. To the issue of the place of HIV infection and AIDS pandemic among the other infectious, epidemic and pandemic processes. M.: Vuzovskaya kniga. 2000; 400 (In Russ.)].

  10. Бушманова Г.М., Супотницкий М.В. Первично хронический септический эндокардит как одна из клинических «масок» многокомпонентной пандемии нециклического типа. М.: Дизайн-Маркет: ООО Бионика-Медиа. 2016; 25. [Bushmanova G.M., Supotnitskiy M.V. Primary chronic septic endocarditis as a clinical mask of multi-component non-cyclic type pandemic. M.: Dizayn-Market: Bionika-Media LLC. 2016; 25 (In Russ.)].

  11. Бушманова Г.М., Супотницкий М.В. Клинические «маски» пандемии хронического герпесвирусного сепсиса. М.: Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова. 2016; 246−251. [Bushmanova G.M., Supotnitskiy M.V. Clinical mask of chronic herpes virus sepsis pandemic. M: Rossiyskiy natsional'ny issledovatel'skiy meditsinskiy universitet imeni N.I. Pirogova. 2016; 246−251 (In Russ.)].

  12. Бушманова Г.М. Основные клинические экстракардиальные маркеры хронического сепсиса и эндокардита. В сб.: Септические эндокардиты в хирургии пороков сердца. Новосибирск: Наука. 1987; 9−15. [Bushmanova G.M. Basic clinical extracardiac markers of chronic sepsis and endocarditis. Septic endocarditis in surgery of valvular heart diseases. Novosibirsk: Nauka. 1987; 9−15 (In Russ.)].

  13. Гросс В.А. Патоморфология хронического эндокардита у кардиохирургических больных. Дис. … канд. мед. наук. Новосибирск: Институт клинической и экспериментальной медицины. 1991. [Gross V.A. Pathomorphology of chronic endocarditis in cardiac surgery patients. Dissertation of candidate of medical science. Novosibirsk: Institute of clinical and experimental medicine. 1991 (in Russ.)].

  14. Ларионов П.М. Морфологические изменения внутренних органов при иммунокомплексной патологии (хроническом септическом эндокардите) у больных с приобретенными пороками сердца. Дис. … канд. мед. наук. Новосибирск: Институт региональной патологии и патологической морфологии. 1993. [Larionov P.M. Morphologic changes in chronic septic endocarditis in patients with acquired valvular heart disease. Dissertation of candidate of medical science. Novosibirsk: Institute of regional pathology and pathologic morphology. 1993 (in Russ.)].

  15. Ларионов П.М., Часовских Г.Г., Бушманова Г.М. с соавт. Способ диагностики стадий бактериального эндокардита. Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения. Патент № 2037153. 1995. [Larionov P.M., Chasovskikh G.G., Bushmanova G.M. et al. Method of diagnosis of bacterial endocarditis stages. Novosibirsk scientific research institute of blood circulation pathology. Patent No 2037153. 1995].

  16. Терлецкий А.В., Ахмерова Л.Г. Способ диагностики кровопаразитарных инфекций. Новосибирск: ООО «ШИ-КОН». Патент № 2362995. 2009. [Terletskiy A.V., Akhmerova L.G. Method of diagnosis of blood parasitic diseases. Novosibirsk: SHI-KON LLC. Patent No 2362995. 2009].

  17. Анохин В.Н. Значение диагностических критериев ревматической лихорадки в клинической практике. Современные проблемы ревматологии. Оренбург: I Съезд ревматологов России. 1993; 29−30. [Anokhin V.N. The value of diagnostic rheumatic fever criteria in clinical practice. Orenburg: I Congress of rheumatologists of Russia. 1993; 29−30 (In Russ.)].

  18. Бушманова Г.М. Основные вопросы диагностики хронического септического эндокардита. Септические эндокардиты в хирургической коррекции пороков сердца. Новосибирск: Новосибирское книжное издательство. 1989; 8−21. [Bushmanova G.M. Basic issues of diagnosis of chronic septic endocarditis. Septic endocarditis in surgical correction of valvular heart diseases. Novosibirsk: Novosibirskoe knizhnoe izdatel'stvo. 1989; 8−21 (In Russ.)].

  19. Девятьяров Л.А., Козырь А.М., Бушманова Г.М. с соавт. Результаты интраоперационной верификации клинического диагноза «хронический септический эндокардит» у больных приобретенными пороками сердца. Актуальные вопросы сепсисологии. Тбилиси: 1990; 420−424. [Deyatyarov L.A., Kozyr A.M., Bushmanova G.M. et al. Results of intra-operative verification of clinical diagnosis «chronic septic endocarditis» in patients with acquired valvular heart disease. Tbilisi: 1990; 420−424 (In Russ.)].

  20. Бушманова Г.М., Супотницкий М.В., Девятьяров Л.А. с соавт. «Новый» клинический феномен XX−XXI вв. ‒ первично хронический септический эндокардит как аргумент «против» ревматизма. М.: Дизайн-Маркет: ООО Бионика-Медиа. 2017; 29 с. [Bushmanova G.M., Supotnitskiy M.V., Deyatyarov L.A. et al. A «new» clinical phenomenon of XX–XXI centuries – primary chronic septic endocarditis as an argument «against» rheumatism. M.: Dizayn-Market: Bionika-Media LLC. 2017; 29 p. (In Russ.)].

  21. Девятьяров Л.А., Козырь А.М. Хирургическое лечение хронических абсцессов сердца. В сб.: Септические эндокардиты в хирургической коррекции пороков сердца. Новосибирск: Наука. 1989; 91−97. [L.A., Deyatyarov L.A., Kozyr A.M. Surgical treatment of heart chronic abscesses. Septic endocarditis in surgical correction of valvular heart diseases. Novosibirsk: Nauka. 1989; 91−97 (In Russ.)].

  22. Шмерлинг Л.А., Девятьяров Л.А., Козырь А.М. с соавт. Экспресс-диагностика при хирургическом лечении больных приобретенными пороками сердца. В сб.: Септические эндокардиты в хирургии пороков сердца. Новосибирск: Наука. 1987; 47−49. [Shmerling L.A., Deyatyarov L.A., Kozyr A.M. et al. Express diagnostics in surgical treatment of acquired valvular heart disease. Septic endocarditis in surgery of valvular heart diseases. Novosibirsk: Nauka. 1987; 47−49 (In Russ.)].

  23. Девятьяров Л.А., Козырь А.М., Бушманова Г.М. с соавт. Госпитальная, клиническая, бактериологическая и морфологическая оценка хронического септического эндокардита у больных с приобретенными пороками сердца. В сб.: Септические эндокардиты в хирургии пороков сердца. Новосибирск: Наука. 1987; 38−43. [Deyatyarov L.A., Kozyr A.M., Bushmanova G.M. et al. Hospital, clinical, bacteriological and morphological assessment of primary chronic septic endocarditis in patients with acquired valvular heart disease. Novosibirsk: Nauka. 1987; 38−43 (In Russ.)].

  24. Bushmanova G.M., Terletsky A.V., Akhmerova L.G. Primary chronic septic endocarditis and blood parasite diseases. A new clinical phenomenon of 20-21st centuries. International Proceedings of the V European Astma Congress and I World Congress on COPD. Moskow: Bologne MEDIMOND International Proceedings. 2007; 59−62.

  25. Бушманова Г.М., Терлецкий А.В., Ахмерова Л.Г., Гусева И.А. Причинно-следственные взаимоотношения нарушений сердечного ритма и первично хронического септического эндокардита, ассоциированного с кровепаразитарными инфекциями. Аллергология и иммунология. 2007; 8(3): 259. [Bushmanova G.M., Terletskiy A.V., Akhmerova L.G., Guseva I.A. Causal interrelationships of arrhythmia and primary chronic septic endocarditis, associated with blood parasitic diseases. Allergologiya i immunologiya. 2007; 8(3): 259 (In Russ.)].

  26. Brennan M.B., Herwaldt B.L., Kazmierczak J.J. et al. Transmission of Babesia microti parasites by solid organ transplantation. Emerg. Infect. Dis. 2016; 22(11): 1869−76.

  27. Lebel D.P. 2nd, Moritz E.D., O’Brien J.J. et al. Cases of transfusion-transmitted babesiosis occurring in nonendemic areas: a diagnostic dilemma. Transfusion. 2017; 57(10): 2348−54. doi: 10.1111/trf.14246.

  28. Ather I., Pourafshar N., Schain D. et al. Babesiosis: an unusual cause of sepsis after kidney transplantation and review of the literature. Transpl. Infect. Dis. 2017; 19:е12740. doi:10.1111/tid.12740.

  29. Терлецкий А.В., Ахмерова Л.Г., Евтушенко Е.В. Кровепаразитарная инфекция как причина возникновения воспалительных реакций и доброкачественных образований щитовидной железы человека. Инфекция и иммунитет. 2019; 9(1): 155–161. [Terletsky A.V., Akhmerova L.G., Evtushenko E.V. Blood parasite infection causing inflammatory reactions and benign formations in human thyroid gland. Infektsiya i immunitet. 2019; 9(1): 155–161 (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.15789/2220-7619-2019-1-155-161.

  30. Стражеско Н.Д. Избранные труды. Проблема сепсиса, эндокардита, ревматизма. Физиология и патология органов пищеварения. Киев: Издательство Академии УССР. 1956; 2: 368. [Strazhesko N.D. Selected works. Issue of sepsis, endocarditis and rheumatism. Physiology and pathology of digestive organs. Kiev: Izdatel'stvo Akamedii USSR. 1956; 2: 368 (In Russ.)].

  31. Вальдман В.А. О ревматизме. Медгиз. Ленинградское отделение. 1953; 132 с. [Valdman V.A. About the rheumatism. Medgiz. 1953; 132 p. (In Russ.)].

  32. Bushmanova G.M., Nepomnyashchikh L., Zorina I.G. The results of the long-term prospective study of primary chronic septic endocarditis in patients with bivalvular valvulitis. Allergy, Asthma & Immunophysiology: from basic science to clinical management. Proceedings of the VI World Asthma, Allergy & COPD Forum and XVIII International Congress on Immunoreabilitation and Reabilitation in Medicine. London (UK): MEDIMOND International Proceedings. 2013; 175–77.

  33. Бушманова Г.М., Зорина И.Г, Никитюк Д.Б., Непомнящих Р.Д. Первично хронический септический эндокардит при биклапанном вальвулите. Фундаментальные исследования. 2014; 10-3: 471–477. [Bushmanova G.M., Zorina I.G., Nikityuk D.B., Nepomnyashchkh R.D. Primary chronic septic endocarditis in patients with valvulitis. Fundamental'nye issledovaniya. 2014; 10-3: 471–477 (In Russ.)].

  34. Бушманова Г.М., Зорина И.Г., Непомнящих Л.М., Супотницкий М.В. Первично хронический септический эндокардит как прогрессирующий фибропластический процесс. V Съезд терапевтов Сибири и Дальнего Востока. Новосибирск: ООО КСТ Интерфорум. 2016; 54–55. [Bushmanova G.M., Zorina I.G., Nepomnyashchkh L.M., Supotnitskiy M.V. Primary chronic septic endocarditis as progressive fibroplastic process. V Congress of therapists of Siberia and Far East. Novosibirsk: KST Unterforum LLC. 2016; 54–55 (In Russ.)].

  35. Davies M.J. Pathology of cardiac valves. London: Butterworth. 1980; 180 р.

  36. Zorina I.G., Bushmanova G.M., Nepomnyashchkh L.M. Early echocardiographic manifestations of primary chronic septic endocarditis. Allergy, Asthma & Immunophysiology: from basic science to clinical management. Proceedings of the VI World Asthma, Allergy & COPD Forum and XVIII International Congress on Immunoreabilitation and Reabilitation in Medicine. London (UK): MEDIMOND International Proceedings. 2013; 189–91.

  37. Зорина И.Г., Бушманова Г.М. Ранние эхокардиографические проявления первично хронического септического эндокардита. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2014; 2: 241–245. [Zorina I.G., Bushmanova G.M. Early echocardiographic manifestations of primary chronic septic endocarditis. Byulleten' experimental'noy biologii i meditsiny. 2014; 2: 241–245 (In Russ.)].

  38. Залесский Г.Д. Новое в учении о патогенезе ревматизма. Ревматизм и паразитарные заболевания: труды Всесибирской конференции терапевтов. Новосибирск: Новосибирское книжное издательство. 1959; 51–59. [New aspects in the study of rheumatism pathogenesis. Rheumatism and parasitic diseases: works of the All-Siberian conference of therarists. Novosibirsk: Novosibirskoe knizhnoe izdatel'stvo. 1959; 51–59 (In Russ.)].

  39. Гордеев А.В., Галушко Е.А., Насонов Е.Л. Концепция мультиморбидности в ревматологической практике. Научно-практическая ревматология. 2014; 52 (4): 362–365. [Gordeev A.V., Galushko E.A., Nasonov E.L. The concept of multimorbidity in rheumatologic practice. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2014; 52(4): 362–365 (In Russ.)].

  40. Насонов Е.Л., Гордеев А.В., Галушко Е.А. Ревматические заболевания и мультиморбидность. Терапевтический архив. 2015; 87(5): 4–9. [Nasonov E.L., Gordeev A.V., Galushko E.A. Rheumatic diseases and multimorbidity. Terapevticheskiy arkhiv. 2015; 87(5): 4–9 (In Russ.)]. doi: 10.17116/terarkh20158754-9.

  41. Новикова О.Д., Портнягина О.Ю., Вострикова О.П., Иванис В.А. Иммунотропные и иммуногенные свойства неспецифических поринов иерсиний. Вестник войск РХБ защиты. 2019; 3(4): 362–384. [Novikova O.D., Portnyagina O.Yu., Vostrikova O.P., Ivanis V.A. Immunotropic and immunogenic properties of Yersinia non-specific porins. Vestnik voysk RHB zaschity. 2019; 3(4): 362–384 (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.35825/2587-5728-2019-3-4-350-372

  42. Aagaard K., Riehle K., Ma J. et al. A metagenomic approach to characterization of the vaginal microbiome signature in pregnancy. PLoS One. 2012; 7(6): e36466. doi: 10.1371/journal.pone.0036466.

  43. Буштырева И.О., Буштырев В.А., Баринова В.В., Кузнецова Н.Б. Микробиом женской репродуктивной системы: вопросов больше, чем ответов. Главный врач. 2018; 3(62): 49–52. [Bushtyreva I.O., Bushtyrev V.A., Barinova V.V., Kuznetsova N.B. Microbiome of the female reproductive system: there are more questions than answers. Glavny vrach. 2018; 3(62): 49–52 (In Russ.)].

  44. Rautava S., Collado M.C., Salminen S., Isolauri E. Probiotics modulate host-microbe interaction in the placenta and fetal gut: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neonatology. 2012; 102(3): 178–84.

  45. Zaura E., Nicu E.A., Krom B.P., Keijser B.J. Acquiring and maintaining a normal oral microbiome: current perspective. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2014; 4(85). doi: 10.3389/fcimb.2014.00085.

  46. Romero R., Miranda J., Kusanovic J. P. et al. Clinical chorioamnionitis at term I: microbiology of the amniotic cavity using cultivation and molecular techniques. J. Perinat. Med. 2015; 43(1): 19–36. doi: 10.1515/jpm-2014-0249

  47. Aagaard K., Ma J., Antony K.M. et al. The Placenta harbors a unique microbiome. Sci Transl Med. 2014; 6(237): 237ra65. doi:10.1126/scitranslmed.3008599.

  48. Olde Loohuis L.M., Mangul S., Ori A.P.S. et al. Transcriptome analysis in whole blood reveals increased microbial diversity in schizophrenia. Transl Psychiatry. 2018; 8: 96. doi: 10.1038/s41398-018-0107-9.

  49. Moreno I., Codoner F.M., Vilella F. et al. Evidence that the endometrial microbiota has an effect on implantation success or failure. Am. J. Obstet. Gynecol. 2016; 215(6): 684–703. doi: 10.1016/j.ajog.2016.09.075.

  50. Ивашкин В.Т., Ивашкин К.В. Микробиом человека в приложении к клинической практике. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017; 27(6): 4–13. [Ivashkin V.T., Ivashkin K.V. Human microbiome, applied to clinical practice. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, coloproctologii. 2017; 27(6): 4–13 (In Russ.)].

  51. Goltsman D.S.A., Sun L. C., Proctor D.M. et al. Metagenomic analysis with strain-level resolution reveals fine-scale variation in the human pregnancy microbiome. Genome Res. 2020; 28: 1–14. doi: 10.1101/gr.236000.118.

  52. Зуев В.А. Многоликий вирус. Тайны скрытых инфекций. М.: ФСТ-ПРЕСС КНИГА. 2012; 267 с. [Zuev V.A. Multifaceted virus. The secrets of latent infections. M.: FST-PRESS-KNIGA. 2012; 267 p. (In Russ.)].

  53. Зуев В.А. Медленные вирусные инфекции человека и животных. М.: Медицина. 1988; 256 с. [Zuev V.A. Human and animal slow virus infections. M.: Meditsina. 1988; 256 p. (In Russ.)].

  54. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление. М.: Медицина. 1991; 270 с. [Mayansky D.N. Chronic inflammation. M.: Meditsina. 1991; 270 p. (In Russ.)].

  55. Пауков В.С., Кауфман О.Я. Стадии воспаления. Воспаление. Руководство для врачей. Под ред. В.В. Серова, В.С. Паукова. М.: Медицина. 1995; 640 с. [Paukov V.S., Kaufman O.Ya. Stages of inflammation. Inflamation. Guide for physicians. Edited by Serov V.V., Paukov V.S. M.: Meditsina. 1995; 640 p. (In Russ.)].

  56. Черногубов Б.А. Проблема соотношения ревматического и септического эндокардитов. Терапевтический архив. 1949; 3: 8–16. [Chernogubov B.A. Issue of relationship of rheumatic endocarditis and septic endocarditis. Terapevticheskiy arkhiv. 1949; 3: 8–16 (In Russ.)].


About the Autors

Galina M. Bushmanova, researcher, cardiologist of Institute of molecular pathology and pathomorphology of Federal research Center for fundamental and translational medicine. Address: 630117, Novosibirsk, 2 Timakova Str.
Tel.: +7 (383) 334-80-03. E-mail: gbushmanova37@mail.ru. ORCID: 0000-0002-5012-5608. SPIN: 3984-9185
Irina G. Zorina, doctor-specialist of ultrasound and functional diagnostics of Academician E.N. Meshalkin Siberian Federal Biomedical Research Center of the Ministry of Healthcare of Russia. Address: 630955, Novosibirsk, 15 Rechkunovskaya Str. Tel.: +7 (383) 332-39-55. Email: zig535@gmail.com
Alexander V. Terletsky, PhD, researcher of Institute of molecular and cellular biology of Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences. Address: 630090, Novosibirsk, 8/2 Prospect Akademika Lavrentieva Str.
Tel.: +7 (383) 363-90-42. E-mail: terletsky1@mail.ru. ORCID: 0000-0001-5152-5526. SPIN: 6284-1164
Larisa G. Akhmerova, PhD, scientific secretary of Institute of molecular and cellular biology of Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences. Address: 630090, Novosibirsk, 8/2 Prospect Akademika Lavrentieva Str.
Tel.: +7 (383) 373-02-49. E-mail: loriki@ngs.ru. ORCID: 0000-0002-9127-7536. SPIN: 3476-8355


Similar Articles

Back to Content

Бионика Медиа