Согласно статистическим данным, количество пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) в России составляет около 3,7 млн, или 2536 на 100 тыс. человек [1]. Риск возникновения ФП увеличивается с возрастом и при наличии сопутствующих заболеваний, поэтому, по расчетным данным, число пациентов с ФП в 2030 г. в Европе составит 14–17 млн, а число новых случаев ФП в год – 120 000–215 000 [2].

Понятием хроническая болезнь почек (ХБП) принято обозначать наличие любых маркеров почечного повреждения – альбуминурии, изменений осадка мочи, патоморфологических изменений, которые сохраняются в течение трех и более месяцев. Если скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 60 мл/мин/1,73 м2, то диагноз ХБП устанавливается даже в отсутствие других маркеров почечного повреждения, однако при начальных изменениях СКФ (в пределах 60–89 мл/мин/1,73 м2) для верификации ХБП необходимо наличие дополнительных изменений [4]. Для оценки СКФ существует множество способов (проба Реберга–Тареева, формула Кокрофта–Голта, формулы MDRD), но для амбулаторной клинической практики в настоящее время оптимальным считается метод CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration).

Кардиоренальный синдром (КРС) – это патофизиологическое состояние, при котором острая или хроническая дисфункция одного органа, например сердца, ведет к острой или хронической дисфункции другого органа, например почек, и наоборот. Выделяют 5 основных типов КРС, одним из вариантов которого является сочетание ФП и ХБП [55]. По данным регистра кардиоваскулярных заболеваний РЕКВАЗА, из 530 человек с ФП сопутствующую ХБП имеют 249 (47%) [59].

В 2009 г. в Японии Watanabe H. et al. [9] провели исследование, охватившее 235 818 человек, которое подтвердило, что снижение СКФ до 30–59 мл/мин/1,73 м2 ведет к нарушению гемодинамики, развитию артериальной гипертензии с последующим ремоделированием сердечно-сосудистой системы и развитием ФП (ОР 1,32; ДИ 1,08–1,62). В свою очередь, наличие ФП ассоциируется с увеличением вероятности снижения СКФ (ОР 1,77; ДИ 1,50–2,10) и развитием протеинурии (ОР 2,20; ДИ 1,92–2,52). К тем же выводам приходят авторы других популяционных исследований [56, 57].

Снижение функции почек приводит к целому ряду патологических изменений: от дефицита витамина К до атеросклеротического поражения и кальциноза почечных артерий с последующим усугублением нарушения функции почек [45]. С одной стороны, при ХБП усиливаются все три компонента триады Вирхова, что при сочетании с ФП существенно увеличивает риск тромбоэмболии и инсульта [35]. С другой стороны, возрастает риск геморрагических осложнений, так как ХБП существенно изменяет фармакокинетику многих лекарственных средств, экскретируемых через почки, в том числе и антикоагулянтов, используемых при ФП. Таким образом, при ФП и ХБП наблюдается тромбогеморрагический парадокс.

В подобных ситуациях перед каждым врачом встает вопрос выбора оптимального антикоагулянта с индивидуальным подбором эффективной и безопасной дозы, способной уменьшить риск тромбоэмболических осложнений без развития кровотечений.

ОСОБЕННОСТИ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК

Принципиальным моментом для подбора дозы прямых пероральных антикоагулянтов (ППОАК) является необходимость расчета клиренса креатинина (КК) по формуле Кокрофта–Голта, так как именно эта формула использовалась в исследованиях RE-LY [20], ROCKET-AF [19], ARISTOTLE [5] и на ней же основаны все инструкции по коррекции дозы ППОАК. Можно рассчитывать СКФ, но коррекция дозы ППОАК должна основываться на абсолютном значении СКФ без учета площади поверхности тела. Поэтому значения СКФ в мл/ мин/1,73м2 должны быть пересчитаны в мл/ мин [36].

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК

1. Варфарин

Варфарин – наиболее часто применяемый препарат из группы антикоагулянтов. Его применение позволяет снизить частоту инсульта и смертность. Варфарин, всасываясь в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), достигает максимальной концентрации в плазме крови через 60–90 мин. Обычно период его полувыведения колеблется от 36 до 44 ч, а длительность антикоагулянтного действия составляет 4–5 дней. Только 1–3% варфарина находится в свободном состоянии и оказывает влияние на превращения витамина К в печени [47]. Таким образом, варфарин почти полностью связывается с плазменными белками, хотя проведенные исследования доказывают влияние этого лекарственного средства на кальциноз артерий путем инактивации матриксного протеина Gla [60]. Способ выведения препарата зависит от типа изомера: R-изомер выводится почками, тогда как S-варфарин окисляется и экскретируется с желчью [47].

Варфарин обладает рядом серьезных недостатков, которые ограничивают ожидаемые положительные результаты: узкий терапевтический индекс, лабильный антикоагулянтный эффект, различные взаимодействия с лекарствами и продуктами питания, непредсказуемость фармакодинамики и фармакокинетики, а также необходимость постоянного контроля международного нормализованного отношения (МНО) [17]. Чем больше у пациента сопутствующих заболеваний и чем меньше уровень КК, тем сложнее достигнуть и поддерживать МНО в целевых значениях. Limdi N. et al. [58] провели проспективный анализ когорты из 578 пациентов и доказали, что наименьшее количество времени нахождения МНО в целевых значениях наблюдается у пациентов с тяжелой ХБП и расчетной СКФ 30 мл/мин/1,73 м2, что сопровождалось увеличением риска большого кровоизлияния в ≥2 раза по сравнению с группой пациентов с меньшей степенью почечной дисфункции (ОР 2,4; 95% ДИ от 1,1 до 5,3).

Li Y.G. et al. [16], проводившие сравнительный анализ двух реестров с участием 2258 и 1740 больных с ФП, также пришли к выводу, что высокий риск инсульта (ОР 2,18; ДИ 1,47–3,23) и смертности (ОР 1,67; ДИ 1,31–2,14) был связан с нахождением МНО вне целевых значений.

При использовании варфарина причины повышенного риска тромбообразования и эмболизации самые разные и связаны как с неадекватным подбором дозы, так и низким комплаенсом, сопутствующей хронической сердечной недостаточностью (ХСН), клапанной патологией сердца, ожирением, обструктивным апноэ сна и сахарным диабетом.

2. Прямые пероральные антикоагулянты

ППОАК отличаются от варфарина более предсказуемой фармакокинетикой, быстрым началом действия (2–4 ч), коротким периодом полувыведения и широким терапевтическим окном. Существуют данные, что ППОАК стабилизируют атеросклеротические бляшки. Дело в том, что тромбин вовлечен в индуцированные воспалением атеросклеротические процессы: провоспалительные цитокины увеличивают экспрессию тканевого фактора, что приводит к увеличению выработки тромбина. ППОАК, воздействуя на факторы свертывания, модифицируют воспалительные реакции [23]. Они ингибируют свободный фактор Ха, а также фактор Ха, связанный с протромбиназным комплексом, что уменьшает экспрессию медиаторов воспаления, таких как IL-6, TNF-a и MCP-1, увеличивают толщину волокон, содержащих «пенные клетки», лимфоциты SMCs, коллаген и эластин, уменьшают количество медиальных эрозий, что в совокупности стабилизирует атеросклеротические бляшки [24]. Благодаря более низкому фармакологическому и диетическому взаимодействию ППОАК могут быть предпочтительным вариантом лечения для пожилых пациентов с ФП [22].

Результаты крупнейших рандомизированных исследований ROCKET-AF [19], ARISTOTLE [5] и RE-LY [20] показали, что ППОАК не уступают и/или превосходят варфарин по соотношению эффективности/безопасности. Так, частота жизнеугрожающих кровотечений в год при применении апиксабана составляла 2,13 против 3,09% при применении варфарина (ОР 0,69; ДИ 0,60–0,80; р <0,001) [21]. Результаты сетевого метаанализа свидетельствуют о том, что апиксабан, по сравнению с ривароксабаном и дабигатраном, реже вызывает внечерепные жизнеугрожающие кровотечения, включая кровотечения из ЖКТ. Также он реже вызывает внутричерепные кровотечения по сравнению с ривароксабаном [31].

Анализ проспективного рандомизированного многонационального исследования RE-LY позволил установить, что у пациентов, получавших дабигатран 150 мг два раза в день, риск инсульта/тромбоэмболии был ниже, чем у пациентов, получающих варфарин (ОР 0,54; ДИ 0,18–1,62). Терапия дабигатраном в дозе 110 мг два раза в день продемонстрировала схожую с варфарином эффективность (ОР 1,09; ДИ 0,44–2,67) [20].

Bohm M. et al. [15], проанализировав данные исследования RE-LY, пришли к выводу, что снижение СКФ более чем на 25% выше при терапии варфарином, чем дабигатраном в дозе 220 мг/ сут (ОР 0,81; ДИ 0,69–0,96) или 300 мг/сут (ОР 0,79; ДИ 0,68–0,93). Однако при снижении КК <50 мл/ мин концентрация дабигатрана в крови увеличивается в ≥3 раза, поскольку 80% препарата выводится почками, что может также привести к геморрагическим осложнениям [61].

Согласно данным исследования ROCKET AF, ривароксабан не уступает варфарину в уменьшении риска инсульта или системной эмболии (ОР 1,21; ДИ 0,81–1,81; р=0,35) [19]. В ретроспективном когортном исследовании с участием 118 891 пациента с неклапанной ФП в возрасте 65 лет и старше установлено, что терапия ривароксабаном в дозе 20 мг/сут, по сравнению с дабигатраном в суточной дозе 300 мг, связана с увеличением внутричерепных кровоизлияний (ОР 1,65; 95% ДИ 1,20–2,26; р=0,002), внечерепных (ОР 1,48; 95% ДИ 1,32–1,67; р <0,001) и желудочно-кишечных кровотечений (ОР 1,40; 95% ДИ 1,23–1,59; р <0,001) [33]. Данные Sherwood М.W. [34] также свидетельствуют о том, что на ривароксабане чаще возникают желудочно-кишечные кровотечения, чем на варфарине (2,0 против 1,24/100 пациенто-лет, р <0,0001). Противоположные результаты получены в проспективном наблюдательном исследовании XANTUS с участием 11 121 пациента с ФП из 47 стран [25]. Средний возраст пациентов составил 71 год, средний индекс CHADS2=2. При терапии ривароксабаном частота больших кровотечений составила 1,7 на 100 пациенто-лет (95% ДИ: 1,5–2,0). При этом самые низкие показатели регистрировались в Латинской Америке, а самые высокие в Западной Европе, Канаде, Израиле.

Ривароксабан имеет свои преимущества: простой способ подбора дозы, поскольку единственным его критерием является КК, и однократность приема, что существенно повышает приверженность пациентов лечению. Недавнее итальянское многоцентровое ретроспективное исследование с участием 347 пациентов с ХБП С3 в возрасте 66 лет продемонстрировало снижение степени кальциноза аортального клапана при приеме ривароксабана у 49% (p <0,001) пациентов против 14% случаев при использовании варфарина [46]. Антагонисты витамина K нарушают посттранскрипционную модификацию всех факторов, зависящих от гамма-глутамилкарбоксилирования, в том числе матричного Gla-протеина (MGP). MGP подавляет процессы сердечно-сосудистой кальцификации, поэтому его ингибирование может приводить к прогрессированию кальцификации сосудов и клапанов. Примечательно, что при применении ривароксабана значительно снижался уровень С-реактивного белка в крови, а при приеме варфарина повышался. Возможным объяснением этому служит тот факт, что ривароксабан ингибирует X-фактор, который выступает хемоаттрактантом для фибробластов, триггером для апоптоза эндотелиальных клеток и индуктором воспаления, снижает местное воспаление и риск прогрессирования кальцификации.

Изучая влияние ППОАК и варфарина на функцию почек у 9769 пациентов с неклапанной ФП (средний возраст 73 года), Yao X. et al. [11] провели когортное исследование и пришли к выводу, что ривароксабан и дабигатран меньше снижают фильтрационную функцию почек (ОР 0,73 при 95% ДИ от 0,62 до 0,87; р <0,001 для ривароксбана и ОР 0,72 при 95% ДИ от 0,56 до 0,93; р=0,01 для дабигатрана) и обладают более низким риском развития острого почечного повреждения (ОР 0,69; 95% ДИ 0,57–0,84; р <0,001 для ривароксбана и ОР 0,55; 95% ДИ 0,40–0,77; р <0,001 для дабигатрана). Апиксабан, по сравнению с варфарином, в этом исследовании не показал преимуществ.

Очень важным преимуществом ППОАК является наличие к ним антидотов – альдексанета альфа для апиксабана и ривароксабана и идаруцизумаба для дабигатрана. Это потенциально может увеличить использование ППОАК в клинической практике, особенно у больных с ХБП [43].

К недостаткам ППОАК относятся высокая стоимость, нежелательное сочетание с препаратами, которые являются сильными ингибиторами CYP3A4 и P-гликопротеина P-gp. Таких комбинаций следует избегать или использовать их с большой осторожностью [26].

3. Шкалы, используемые при фибрилляции предсердий для расчета рисков тромбоэмболических осложнений и кровотечений

Каждый врач перед подбором дозы антикоагулянта должен рассчитать риск инсульта и кровотечения. Чаще всего для этого используют шкалы CHA2DS2-VASс и HAS-BLED. Существуют дополнительные шкалы риска кровотечений: HEMORR2HAGES, ATRIA, ORBIT, ABC bleeding.

HEMORR2HAGES учитывает такие показатели, как заболевания печени и почек, прием алкоголя, онкологические заболевания, возраст старше 75 лет, снижение количества/функции тромбоцитов, кровотечения в анамнезе, неконтролируемая артериальная гипертензия, анемия, полиморфизм CYP 2C9, высокий риск падения, инсульт в анамнезе.

Шкала ATRIA учитывает для расчета пол, возраст, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета, ХСН, протеинурии, СКФ <45 мл/мин/1,73 м2, инсульта в анамнезе. Шкала ATRIA точнее, чем CHA2DS2-VASс, прогнозирует риск инсульта, тогда как CHA2DS2-VASс лучше определяет пациентов с низким риском.

Шкала ABC bleeding принимает в расчет возраст, биомаркеры GDF-15 (маркер оксидативного стресса), pro-BNP (N-терминальный фрагмент натрийуретического пептида типа В), высокочувствительный сердечный тропонин (hs-cTn), уровень гемоглобина, а также наличие кровотечений в анамнезе. Существует модификация данной шкалы, куда также входят гематокрит, цистатин С и КК.

Шкала ORBIT для оценки риска кровотечений включает возраст, снижение гемоглобина/гематокрита/анемии, кровотечение в анамнезе, ХБП (СКФ ≤60 мл/мин/1,73 м2), прием дезагрегантов [32].

Если риск кровотечения превышает риск тромбоза, то полностью отменять антикоагулянт не следует, необходимо скорректировать дозу. Для прогнозирования качества терапии варфарином применяется шкала SAMe-TT2R2. Если сумма баллов больше 2, то более предпочтительно будет применение ППОАК, так как время нахождения в целевом диапазоне МНО при приеме варфарина будет недостаточным [28, 29]. Важно отслеживать уровень концентрации антикоагулянта в крови при СКФ ниже 50 мл/мин, поскольку он не должен повышаться более чем в 3 раза, помнить о метаболизме и элиминации лекарственного препарата при выборе антикоагулянтной терапии.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ВАРФАРИНА И ПРЯМЫХ ПЕРОРАЛЬНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ У ПАЦИЕНТОВ С УМЕРЕННОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК

Снижение СКФ до 59–30 мл/мин/1,73 м2 называется умеренным. Согласно рандомизированному исследованию SPAF III, у 805 из 1936 пациентов с 3-й стадией ХБП в возрасте 70 лет варфарин продемонстрировал хороший профиль эффективности и безопасности [3]. И в европейских, и в американских руководствах по лечению ФП варфарин рекомендован мужчинам при сумме баллов по шкале CHA2DS2-VASc ≥2, женщинам – при ≥3 (класс доказательности IA). При наличии митрального стеноза средней/тяжелой степени или механических протезов клапанов сердца варфарин служит препаратом выбора (класс доказательности IB) [22, 53].

В то же время терапия варфарином у пожилых пациентов может иметь неблагоприятные последствия в виде повышения риска ишемического инсульта и кровоизлияния. Ретроспективный когортный анализ данных 6977 пациентов в возрасте 65 лет и старше, имевших СКФ <50 мл/мин/1,73 м2, продемонстрировал сложность правильного выбора антикоагулянтной терапии у этой категории больных из-за одновременного наличия рисков кровотечений и тромбоэмболических осложнений. В группе варфарина коэффициент риска для ишемического инсульта составил 2,60 (ДИ 2,00–3,38), кровотечений – 2,42 (ДИ 1,44–4,05), общей смертности -– 0,82 (ДИ 0,74–0,91) по сравнению с больными без антикоагулянтной терапии [6].

Согласно результатам рандомизированных исследований (ROCKET AF [19], RE-LY [20], ARISTOTLE [5]), ППОАК безопасны у пациентов с ФП и умеренной ХБП. При КК >15 мл/ мин/1,73 м2 ППОАК намного предпочтительнее для пациентов с ФП, чем варфарин, поскольку обеспечивают лучшую эффективность, безопасность и удобство лечения по сравнению с варфарином [48]. В рекомендациях ESC по лечению ФП предпочтение отдают ППОАК при отсутствии противопоказаний (IA) [22]. В рекомендациях ACC/AHA/HRS для лечения неклапанной ФП с мозговым инсультом, транзиторной ишемической атакой или риском CHA2DS2-VASc ≥2 баллов рекомендуют прием дабигатрана (IB), ривароксабана (IB), апиксабана (IB) или эдоксабана (IВ–R) [53].

В определенных клинических ситуациях дозы ППОАК должны быть снижены, что неизбежно должно приводить к снижению суммарной концентрации препарата в плазме крови в течение всего времени наблюдения (AUC) и максимальной концентрации препарата в крови (Cmax). Результаты исследования Mueck W. et al. [52] свидетельствуют о том, при КК 30–49 мл/мин назначение ривароксабана в дозе 15 мг/сут позволяет достичь тех же значений AUC и Cmax, что и доза 20 мг/сут при нормальных значениях КК.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ВАРФАРИНА И ПРЯМЫХ ПЕРОРАЛЬНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ У ПАЦИЕНТОВ С ТЕРМИНАЛЬНОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК

Снижение СКФ <15 мл/мин/1,73 м2 определяется как терминальная стадия ХБП. На сегодняшний день отсутствуют рандомизированные исследования по применению варфарина у этой группы пациентов, поэтому по-прежнему не установлен уровень СКФ, при котором возможно безопасное применение варфарина. Происходящие при ХБП патологические изменения, такие как гипопротеинемия, гипоальбуминурия, изменения в самой молекуле альбумина, приводят к увеличению концентрации свободного варфарина в плазме крови. Следовательно, любое снижение КК приводит к повышению чувствительности к варфарину и кровотечениям [12]. По данным канадского ретроспективного когортного исследования с участием 12 403 человек с ФП в возрасте 66 лет и старше, терапия варфарином при СКФ <15 мл/мин/1,73 м2 сопровождалась развитием кровотечений у 63,4 (95% ДИ 24,9–161,6) на 100 человеко-лет по сравнению с 6,1 (1,9–19,4) при СКФ >90мл/мин/1,73 м2 (скорректированный коэффициент заболеваемости 10,3; 95% ДИ 2,3–45,5) [44].

Стоит отметить, что различные рекомендации демонстрируют прямо противоположное отношение к назначению варфарина у пациентов с терминальной ХБП. К примеру, рекомендации AHA/ACC/HRS 2014 г. утверждают, что у пациентов с неклапанной ФП и индексом CHA2DS2-VASC ≥2 для мужчин и ≥3 для женщин варфарин может быть назначен при КК <15 мл/мин (II a) [13]. Последние рекомендации ACC/AHA/HRS от 2019 г. изменили уровень доказательности назначения варфарина с IIA на IIB [53]. Руководство CCS (Canadian Cardiovascular Society) по ФП и KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) не рекомендуют использование варфарина у данной категории пациентов в связи с отсутствием доказательной базы [51]. Руководство ESC также не дает конкретных рекомендаций по этой проблеме, ссылаясь на необходимость дальнейших рандомизированных исследований [22].

В своей работе Bonde A.N. et al. [35] делают вывод о том, что терапия варфарином достоверно снижает риск осложнений и смертности у 1728 больных, получающих заместительную почечную терапию (ЗПТ) (ОР 0,85; ДИ 0,72–0,99). Результаты других исследований также подтверждают эти данные [6, 37–39]. Однако существует целый ряд исследований с противоположными результатами [7, 18, 30]. К примеру, в ретроспективном когортном исследовании, проведенном Shah M. et al. [10], использование варфарина у пациентов на гемодиализе не только не снижало риск инсульта (ОР 1,14; ДИ 0,78–1,67), но и повышало риск кровотечения (ОР 1,44; ДИ 1,13–1,85).

В систематическом анализе 7 крупных исследований с использованием варфарина у больных ФП на гемодиализе были получены следующие результаты [14]:

• в двух из этих исследований была установлена связь между приемом варфарина и повышенным риском развития инсульта (ОР 1,93–3,36) при отсутствии связи с повышенным риском кровотечения (ОР 0,85–1,04);
• в четырех других исследованиях, напротив, выявлена связь между приемом варфарина и кровотечением (ОР 1,41–3,96) при отсутствии влияния варфарина на риск развития инсульта (ОР 0,12–1,17);
• еще в одном исследовании не сообщалось ни о положительных, ни об отрицательных эффектах, связанных с приемом варфарина.

С чем это может быть связано? Дело в том, что пациенты, включенные в метаанализ, отличались по возрасту, полу, показателям МНО и уровню КК, который непосредственно влияет на фармакокинетику варфарина и развитие геморрагических осложнений. Известно, что при гемодиализе наблюдаются колебания в объеме, приводящие к застою в печени и перераспределению биологических жидкостей. Это ограничивает прием варфарина и может привести к его непредсказуемому эффекту [47].

На данный момент отсутствуют рандомизированные клинические исследования по профилю безопасности ППОАК у пациентов с КК <25 мл/мин, так как из исследований RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOLE больные с терминальной стадией ХБП были исключены. Несмотря на это, использование ППОАК становится все более распространенным в современной клинической практике [40]. Есть данные, что апиксабан является разумной альтернативой варфарину при терминальной стадии ХБП [50]. FDA (Food and Drug Administration) одобрило применение апиксабана при терминальной ХПН и ФП с классом рекомендации IIb [8, 42].

В рекомендациях AHA/ACC/HRS 2019 г. по лечению ФП сказано, что у пациентов с неклапанной ФП и индексом CHA2DS2VASC ≥2 для мужчин и ≥3 для женщин и КК <15 мл/мин, кроме варфарина, может быть назначен апиксабан (IIb) [53]. Не рекомендуется применять прямой ингибитор тромбина дабигатран, ингибиторы Ха-фактора ривароксабан и эдоксабан из-за отсутствия данных клинических испытаний, в которых доказано, что польза превышает риск (III B–R) [53]. Однако в США при ХБП с КК 15–29 мл/мин одобрено применение дабигатрана в уменьшенной дозе – 75 мг 2 раза/сут [27]. Через 45 дней после того, как дабигатран стал доступен в Соединенных Штатах, было сделано первое назначение его пациенту на гемодиализе [40]. Апиксабан, ривароксабан и эдоксабан плохо выводятся при гемодиализе, но апиксабан накапливается с меньшей скоростью, реже вызывает кровотечения, поэтому при развитии осложнений антикоагулянтной терапии или при нахождении в терапевтическом диапазоне МНО <50% назначается в дозе 2,5 мг 2 раза в день [41, 42]. В норме 80% дабигатрана выводится почками, тогда как один сеанс гемодиализа уменьшает его концентрацию в плазме на 50–60% [54]. Несмотря на благоприятные предпосылки для использования дабигатрана при терминальной ХБП, в ретроспективном исследовании с участием 29 977 пациентов на гемодиализе с ФП было доказано, что прием дабигатрана и ривароксабана ассоциируется с повышенным риском госпитализации и смертности по сравнению с варфарином (ОР 1,38; ДИ 1,03–1,83) [40]. Результаты предварительного исследования свидетельствуют о безопасности эдоксабана в дозе 30 мг/сут при терминальной стадии ХБП [49]. Однако для подтверждения этих данных необходимы дальнейшие исследования безопасности эдоксабана в сравнении с варфарином.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При умеренной ХБП препаратами выбора считаются ППОАК: апиксабан по 5 или 2,5 мг 2 раза в день, ривароксабан по 15 мг 1 раз в день, эдоксабан по 30 мг 1 раз в день, дабигатран по 110 мг 2 раза в день. При митральном стенозе средней или тяжелой степени, наличии клапанного протеза в качестве препарата выбора рассматривается варфарин. При тяжелой или терминальной стадии ХБП допускается применение варфарина и апиксабана, в США – дабигатрана в суточной дозе 75 мг. Исследования по использованию ППОАК у пациентов с терминальной стадией ХБП и на диализе продолжаются [27].