Распространение сахарного диабета (СД) 2 типа в мире превышает все теоретические прогнозы. Если 15 лет назад Всемирная организация здравоохранения предполагала, что к 2025 г. количество больных СД в мире составит 380 млн человек [1], то по данным Международной ассоциации диабета (IDF) уже в 2013 г. число больных СД в мире превысило эти прогнозы и составило 382 млн. Столь бурное прогрессирование заболеваемости предполагает, что уже через 15 лет СД будет страдать каждый десятый житель планеты, а к 2035 г. количество больных СД составит 592 млн [2]. Этот стремительный рост заболеваемости СД послужил причиной принятия резолюции ООН 61/225 от 20.12.2006 с рекомендацией всем государствам-членам «разработать национальные стратегии профилактики и лечения диабета» [3]. Связано это с тем, что продолжительность жизни пациентов с СД 2 типа в среднем на 5 лет меньше, чем в общей популяции, и обусловлено это, в первую очередь, бурным прогрессированием атеросклероза, в 4–5 раз повышающего риск сердечно-сосудистой летальности.

Ключевым патогенетическим звеном развития СД 2 типа является инсулинорезистентность (ИР) периферических тканей и недостаточная секреция инсулина для преодоления барьера ИР. Интенсивное развитие генетики подтвердило теорию «экономного генотипа» как основу формирования ИР, высказанную профессором O’Neel в 1969 г., суть которой состоит в предположении, что в ходе эволюционного развития человечества преимуществом выживания пользовались те особи, которые имели способность к быстрому и эффективному накоплению жира, используемого как основной энергосубстрат в условиях длительного голодания. Единственным гормоном, который способствует отложению нейтральных жиров в жировых депо, является инсулин, и, следовательно, чем выше секреция инсулина, тем больше будет накоплено жира. Исходя из закона «обратной связи», стимуляция секреции инсулина происходит при снижении его биологического эффекта на периферии, что может быть обусловлено любой генетической мутацией на пути взаимодействия гормона с периферической тканью, что и приводит к ИР. Генетически обусловленная ИР по своей сути – положительное завоевание эволюции, позволившее человечеству выжить в условиях голодания и стрессовых катаклизмов. Однако в современных условиях жизни ИР стала не благоприятным, а отрицательным фактором, ведущим к прогрессированию распространенности на земном шаре ожирения, СД 2 типа и, как следствие, повышению риска сердечно-сосудистой смерти.

ИР и гиперинсулинемия сопровождаются развитием дислипидемии, поскольку при этом, с одной стороны, активизируется липолиз, что приводит к выходу из жировых депо свободных жирных кислот (ЖК) как альтернативного глюкозе энергосубстрата, а с другой, в печени активизируется липогенез за счет стимуляции синтеза ЖК из глюкозы, которая не утилизируется вследствие ИР печеночной ткани, но, стимулируя секрецию инсулина, преобразуется в жиры. ЖК в составе триглицеридов выходят из печени также и в виде липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), богатых триглицеридами, а потому представляющих из себя более плотные и мелкие частицы, легко проникающие через базальную мембрану в интиму эндотелия с образованием там атеросклеротических бляшек.

Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти больных СД 2 типа. При этом в 80% случаев причиной смерти является атеросклеротическое поражение коронарных, церебральных и периферических сосудов [4]. По современным представлениям, это связано с активацией свободнорадикального окисления ЛПНП в плазме крови, вследствие чего эти частицы претерпевают окислительную модификацию и усиленно поглощаются моноцитами-макрофагами, которые превращаются в пенистые клетки, что способствует предатерогенной липидной инфильтрации стенки сосуда [5]. В целом от заболеваний, обусловленных атеросклерозом, умирает больше больных диабетом, чем от всех других причин, вместе взятых [6]. Причиной такого выраженного поражения сосудистого русла в настоящее время считают гипергликемию. Мета-анализ 20 исследований, включавших 95 783 пациента, наблюдавшихся в течение 12 лет, позволил сделать вывод о том, что глюкоза является таким же фактором риска для развития атеросклероза и острой сердечно-сосудистой летальности, как и уровни общего холестерина и артериального давления [7].

Исходя из вышеизложенного, лечение СД 2 типа требует применения сахароснижающих средств, эффективных относительно поддержания должного гликемического контроля в целях профилактики прогрессирования атеросклероза и безопасных с точки зрения усугубления сердечно-сосудистых осложнений, с минимальным риском развития гипогликемических состояний и увеличения массы тела.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА МЕТФОРМИНА

Наиболее доступным и эффективным средством такого рода на сегодняшний день представляется метформин, основным механизмом действия которого является снижение ИР печени и периферических тканей за счет повышения активности тирозинкиназы инсулинового рецептора, что приводит к активации фосфоинзитол-3-киназы, обеспечивающей инициацию инсулинового сигнала в клетке. Именно с повышением чувствительности печеночной ткани к инсулину связывают снижение глюконеогенеза и, в меньшей степени, гликогенолиза, что и обеспечивает подавление печеночной продукции глюкозы, обуславливающей гипергликемию натощак [8]. Метформин на 20–30% повышает поглощение глюкозы в периферических тканях, в первую очередь, в скелетных мышцах и адипоцитах, за счет активации аденозинмонофосфаткиназы, обеспечивающей транслокацию глюкозных транспортеров (GLUT-4) в клеточную мембрану, что облегчает транспорт глюкозы в клетку и, благодаря активации ключевых ферментов гликолиза, способствует метаболизму глюкозы по анаэробному и пентозофосфатному путям [9]. В результате снижается потребность в использовании свободных ЖК как альтернативного источника энергии, что подтверждается снижением их окисления.

С повышением чувствительности периферических тканей к инсулину связывают и снижение потребности в инсулине, и улучшение функциональных возможностей β-клеток в связи со снижением глюкозотоксичности [9]. Метформин может способствовать повышению уровня глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) за счет улучшения абсорбции глюкозы в более дистальных отделах тонкого кишечника, где в основном и локализованы L-клетки, секретирующие ГПП-1 [10]. Этим фактом обусловлены такие косвенные эффекты метформина, как замедление эвакуации пищи, снижение аппетита и веса у пациентов, принимающих этот препарат.

Таким образом, эффект действия метформина правильнее характеризовать как антигипергликемический, нежели как гипогликемический, поскольку он подавляет печеночную продукцию глюкозы, т.е. препятствует гипергликемии натощак, и не стимулирует секрецию инсулина, сводя тем самым до минимума риск развития гипогликемических состояний, в том числе и у лиц, не страдающих СД.

Монотерапия метформином приводит к снижению содержания гликированного гемоглобина (НbА1с) примерно на 1,5% [11]. Отмечается дозозависимый сахароснижающий эффект препарата [11, 12]. В исследовании UKPDS было показано, что оптимальная суточная дозировка метфомина у большинства пациентов составляет 2000 мг [13]. В различных исследованиях была доказана сопоставимость сахароснижающего эффекта метформина с эффектами других антидиабетических средств первого выбора [14] при длительном лечении. Антигипергликемический эффект монотерапии метформином выражен сильнее, нежели эффект монотерапии ингибиторами α-глюкозидаз [15], блокаторами дипептидил-пептидазы-4 (ДПП-4) [16] и блокаторами Na-глюкозного контртранспортера-2 [17].

Сахароснижающий эффект метформина усиливается при его комбинированном применении с препаратами сульфанилмочевины (ПСМ) меглитинидами, тиазолидиндионами, ингибиторами α-глюкозидаз [18]. Улучшение гликемического контроля отмечено также при комбинации метформина с аналогами ГПП-1 эксенатидом и лираглютидом, а также с ингибиторами ДПП-4 вилдаглиптином, ситаглиптином, саксагдиптином и блокаторами Na-глюкозного контртранспортера [19]. Комбинация инсулина с метформином не только улучшает гликемический контроль, но и способствует снижению потребности в экзогенном инсулине, препятствуя прибавке массы тела и развитию гипогликемий [20].

Применение метформина не сопровождается повышением веса в отличие от стимуляторов секреции инсулина (глиниды, ПСМ), тиазолидиндионов, инсулинотерапии. Более того, отмечается снижение массы тела при лечении метформином как больных СД 2 типа, так и лиц с риском его развития [21].

По результатам рандомизированного плацебо-контролируемого исследования BIGPRO (Бигуаниды в снижении риска и профилактике ожирения), в котором пациенты с метаболическим синдромом получали в течение года метформин по 850 мг дважды в день, снижение гипер­инсулинемии сопровождалось не только снижением массы тела, но и нормализацией липидного спектра крови, подавлением продукции PAI-1 (ингибитора активатора плазминогена) сосудистым эндотелием [22].

КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЕ ЭФФЕКТЫ МЕТФОРМИНА

Впервые кардиоваскулярные эффекты метформина были продемонстрированы в исследовании UKPDS, в котором у пациентов с впервые выявленным СД 2 типа, получавших метформин, отмечался значительно меньший риск летальности в связи с сосудистыми осложнениями СД, развитием инфаркта миокарда и инсульта, а также всех не связанных с СД причин смерти, по сравнению с пациентами, получавшими другие виды сахароснижающей терапии, при идентичном уровне гликемического контроля. По результатам UKPDS, на фоне метформина было достигнуто снижение общей летальности на 36%, летальности, связанной с инфарктом миокарда, – на 39%, частоты сосудистых осложнений, связанных с СД, – на 32% [23]. Эти наблюдения позволили предположить, что помимо сахаропонижающих свойств метформин обладает дополнительным защитным эффектом в отношении кардиоваскулярных осложнений. Прежде всего этот эффект связывают со снижением ИР, а также с благоприятным действием на метаболизм липидов, внутриклеточное содержание Са2+ в клетках гладкой мускулатуры сосудов и кардиомиоцитах, функцию эндотелия, свертываемость крови и агрегацию тромбоцитов [24]. Важную роль в прогрессировании атеросклеротических поражений сосудов при диабете может играть активация процессов свободнорадикального окисления, в частности образование окисленных ЛПНП в плазме крови, приводящих к предатерогенной липидной инфильтрации стенки сосуда [25]. На фоне применения метформина отмечается улучшение липидного профиля и снижение атерогенного потенциала плазмы, проявляющееся снижением уровней триглицеридов, общего холестерина и ЛПНП [26].

Основным фактором, вызывающим атерогенную модификацию ЛПНП in vivo, являются карбонильные соединения – альдегиды, образующиеся при свободнорадикальном окислении липидов (4-гидроксиноненаль и малоновый диальдегид) или при автоокислении глюкозы в условиях гипергликемии (глиоксаль, метилглиоксаль и 3-деоксиглюкозон). Эти α-оксоальдегиды являются чрезвычайно активными соединениями, способными гликировать различные белки, включая апопротеины ЛПНП, повышая их атерогеннность, т.е. способность проникать в интиму сосудов и захватываться макрофагами с образованием пенистых клеток и последующим формированием атеросклеротической бляшки. У пациентов, получавших метформин, было продемонстрировано значимое снижение уровня окисленных ЛПНП в плазме, в 5 раз более выраженное, чем у пациентов, получавших ПСМ, при сравнимом уровне гликемического контроля [27]. Это наблюдение подтверждает независимость ангиопротективного эффекта препарата от его антигипергликемического действия и позволяет объяснить снижение прогрессирования атеросклеротических поражений подавлением окислительной модификации ЛПНП. Механизмы снижения процессов неферментативного гликирования на фоне применения метформина связывают с его способностью связывать α-оксалоальдегиды – метилглиоксаль и глиоксаль, активно инициирующие процессы неферментного гликирования. Метформин непосредственно реагирует с метилглиоксалем и глиоксалем, образуя стабильный продукт – триазепинон, который эскретируется с мочой. Было показано, что у пациентов, получающих метформин, происходит значительное снижение содержания метилглиоксаля в плазме и повышенное выделение триазепинона с мочой, коррелирующее с получаемой дозой [28].

Альтернативным объяснением снижения уровня метилглиоксаля при применении метформина, разумеется, может быть снижение выраженности окислительного стресса за счет снижения уровня гликемии [29]. Снижение окислительного стресса и повышение антиоксидантной защиты приводит к возрастанию активности глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы за счет снижения ее окислительной модификации [30], что может сопровождаться снижением образования метилглиоксаля и диацилглицерола, активизирующего протеинкиназу С (ПКС), которая стимулирует активность провоспалительного ядерного фактора kВ (NFkB). Ингибирование активности ПКС и NFkB сопровождается ослаб­лением провоспалительных реакций в сосудистой стенке [31].

Со снижением выраженности окислительного стресса и стимулирующего влияния ПКС связывают и падение уровня РАI-1 и повышение уровня тканевого активатора плазминогена (tPA) на фоне применения метформина. Улучшению реологии крови и снижению риска внутрисосудистого тромбоза способствует снижение агрегации тромбоцитов и активности YII и XIII факторов свертывания [32].

Метформин применяют не только при СД 2 типа, но и при других патологических состояниях, связанных с ИР. В частности, Американская диабетическая ассоциация (АDA) рекомендует метформин не только в качестве препарата первого выбора при лечении СД 2 типа, но и в целях профилактики его развития при преддиабете на основании результатов исследования по профилактике СД 2 типа, выявившего снижение риска развития СД на 31% на фоне изменения образа жизни в комбинации с плацебо и на 58% на фоне изменения образа жизни в комбинации с метформином [33]. Поскольку препарат не вызывает гипогликемий, его применяют и при лечении метаболического синдрома, характеризующегося абдоминальным ожирением, дислипидемией и артериальной гипертензией, достигая положительных изменений со стороны массы тела, показателей липидного обмена и уровня артериального давления [34].

Кроме того, применение метформина может сопровождаться дополнительным положительным влиянием на функцию печени при характерном для синдрома инсулинорезистентности жировом гепатозе или неалкогольном стеатозе печени [35].

Положительные результаты по индукции овуляции на фоне приема метформина у женщин с синдромом поликистозных яичников, также характеризующимся ИР, позволили Американской ассоциации клинических эндокринологов рекомендовать метформин для лечения женщин с этой патологией [36].

Целым рядом исследований было продемонстрировано значительное снижение риска заболеваемости раком среди пациентов с СД 2 типа, получающих метформин, по сравнению с другими видами лечения [37]. Этот факт объясняют стимулирующим влиянием метформина на активность АМФ-киназы, регулируемой противоопухолевым супрессором – треонинфосфаткиназой. Активация этого пути метформином может приводить к противоопухолевому эффекту [38].

Вместе с тем, активизация анаэробного гликолиза на фоне применения метформина может сопровождаться повышением риска лактатацидоза, в первую очередь при гипоксических состояниях, таких как анемия и хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Однако, по современным данным, метформин не может считаться абсолютным противопоказанием для назначения всем без исключения больным ХСН, кроме пациентов с III–IV классами ХСН по NYHA, именно благодаря его защитному эффекту в отношении прогрессирования ХСН. Этот эффект может быть связан с повышением активности AMФ-киназы и снижением фиброза миокарда [39].

Абсолютным противопоказанием для назначения метформина является хроническая почечная недостаточность со cкоростью клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин, поскольку снижение глюконеогенеза в почках на фоне падения фильтрационной способности при применении метформина сопровождается усиленным восстановлением пирувата в лактат. С осторожностью следует применять препарат при СКФ 30–60 мл/ мин [40]. Не рекомендуется использовать метформин при острых состояниях, а также в течение 48 ч после проведения рентгеноконтрастных исследований. По результатам Кохрановского систематического обзора, частота развития лактатацидоза при применении метформина не превышает 6,3 на 100 тыс. пациенто-лет [41].

Довольно часто при применении метформина встречаются желудочно-кишечные расстройства в виде метеоризма и диареи, обусловленные замедлением всасывания глюкозы в верхних отделах тонкого кишечника. Как правило, эти нарушения самостоятельно проходят через 2–3 мес терапии. Снижение всасывания витамина В12 отмечается у 10–30% пациентов, получающих метформин в больших дозах длительное время, что требует мониторирования уровня гемоглобина [42].

Таким образом, оценивая эффективность метформина в лечении пациентов с СД 2 типа, можно заключить, что именно метаболические и кардиопротективные свойства обоснованно определили его место как препарата первого выбора в Федеральных алгоритмах специализированной помощи больным CД [3] на основе совместного Консенсуса ADA, Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD) и IDF в лечении пациентов с вновь выявленным СД 2 типа в дополнение к необходимому изменению образа жизни [43]. Препарат показан всем пациентам, независимо от массы тела, возраста и уровня гликемии (за исключением ситуаций, когда требуется инсулинотерапия). Вместе с тем, метформин является и необходимой фармакологической основой для комбинированной терапии с другими антидиабетическими средствами, включая и инсулинотерапию.