Первичные остеоартроз (ОА), остеопороз и саркопения составляют триаду возрастных клинических состояний современной стареющей цивилизации, распространенность которых неуклонно возрастает, определяя высокую актуальность исследований в области их терапии и профилактики. Основными клиническими субфенотипами первичного ОА являются дисметаболический и постменопаузальный варианты. К сожалению, на сегодняшний день не существует лекарственных препаратов, способных замедлить рентгенологическую прогрессию первичного ОА. Поэтому приоритеты в терапии отдаются лекарственным средствам быстрого и замедленного симптоматического действия (SYSADOA – Symptomatic Slow Acting Drugs for Osteoarthritis). Последняя группа характеризуется природным происхождением, наличием достоверных данных о клинической эффективности и, самое главное, низкой частотой нежелательных эффектов. Среди этих препаратов особое место занимает Алфлутоп.

Алфлутоп имеет четвертьвековой стаж успешного клинического применения. В соответствии с бытовавшей ранее метаболической теорией первичного ОА, отдававшей приоритет в патогенезе заболевания изменениям в структуре глюкозаминогликанов соединительной ткани, Алфлутоп создавался по принципу «лечение подобного подобным». В его состав входят сульфатированные глюкозаминогликаны, аналогичные матриксу гиалинового хряща: хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат, дерматансульфат, кератансульфат, низкомолекулярные полипептиды (≤50 кДа), свободные аминокислоты и микроэлементы (Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn), имеющие большое значение для обменных процессов и метаболизма соединительной ткани в целом.

В соответствии с новой противовоспалительной теорией действие Алфлутопа обусловлено, в частности, воздействием на внешние рецепторы клеток, такие как СD44, ICAM1, TL-4 и др. Доказан двойной механизм воздействия Алфлутопа на клеточные рецепторы: во-первых, он может препятствовать фрагментации внеклеточного матрикса, защищая рецепторы, вовлекаемые в воспалительной реакции; во-вторых, способен блокировать сигнальные пути, активируемые фрагментами матрикса, и, таким образом, уменьшать транслокацию ядерных провоспалительных факторов. Именно через рецепторное воздействие Алфлутоп контролирует 3 компонента синовиального воспаления: клеточная инфильтрация, высвобождение воспалительных медиаторов и ангиогенез.

Данный теоретический анализ служит не только обоснованием парентерального способа введения Алфлутопа, но и обосновывает целесообразность локальной доставки препарата в область повреждения посредством внутрисуставного, периартикулярного или околосухожильного введения.

Алфлутоп также обладает антигиалуронидазной активностью, что позволяет ему нормализовывать физико-химические свойства синовиальной жидкости в полости сустава, т.е. осуществлять функцию своеобразного «синовиального протектора».

Алфлутоп широко применяется в клинической практике на основании:

• позитивных итогов российского многоцентрового слепого рандомизированного плацебо-контролируемого двухлетнего исследования симптом- и структурно-модифицирующего действия препарата [1, 2];
• собственного врачебного опыта и отзывов пациентов, ранее прошедших курсовое лечение;
• большого количества научных публикаций и диссертационных исследований, демонстрирующих явный лечебный эффект лекарства.

Алфлутоп можно вводить внутримышечно, внутрисуставно, паравертебрально, периартикулярно, в болевые точки при фибромиалгии.

Схемы введения могут быть следующие:

1. В случае вовлечения множества суставов: глубоко внутримышечно по 1 мл ежедневно на протяжении 20 дней.
2. В случае вовлечения в процесс крупных суставов: внутрисуставно по 2 мл в каждый пораженный сустав 1 раз в 3 дня (6 введений) с последующим внутримышечным введением по 1 мл ежедневно на протяжении 20 дней. Клинические исследования подтверждают наибольшую эффективность этого варианта, который характеризуется более быстрым и продолжительным терапевтическим эффектом.
3. При поражении позвоночника: паравертебрально по 1 мл с каждой стороны 1 раз в 2–3 дня (5 введений) с последующим внутримышечным введением по 1 мл ежедневно в течение 20 дней. Повторение курса лечения целесообразно через 3–6 мес.
4. При полиостеоартрозе и остеохондрозе препарат вводят глубоко внутримышечно по 1 мл в день (всего 20 инъекций).
5. Возможно сочетание внутрисуставного и внутримышечного методов введения.

Курс лечения целесообразно повторить через 6 мес.

РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

А. Внутримышечное введение Алфлутопа

С точки зрения доказательной медицины наиболее интересными являются результаты российского двухлетнего многоцентрового слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования симптом- и структурно-модифицирующего действия Алфлутопа [1, 2]. В исследование были включены 90 больных ОА коленного сустава 2–3-й стадии по Kellgren–Lawrence. Пациенты были рандомизированы в две группы: 1-я группа (n=45) получала внутримышечные инъекции Алфлутопа по 1 мл курсами по 20 дней с 6-месячными интервалами в течение 2 лет (всего 4 курса за 2 года), 2-я группа (n=45) – инъекции плацебо (изотонический раствор натрия хлорида) по той же схеме. В качестве сопутствующей терапии назначался ибупрофен в дозе 600–1200 мг/сут.

Различия в абсолютной величине снижения интенсивности боли по WOMAC между группами оказались достоверными. Достоверное снижение скованности в группе Алфлутопа наблюдалось к 3-му визиту, в группе плацебо значимого снижения не выявлено (p<0,001). Улучшение функции суставов, уменьшение суммарного индекса WOMAC были отмечены уже после первого курса терапии в группе Алфлутопа и сохранялись весь период наблюдения (р=0,001). Достоверное улучшение качества жизни наблюдалось к 6-му визиту только в 1-й группе (р=0,0045). В 1-й группе ответили на терапию 73%, во 2-й группе только 40% больных (р=0,001). На фоне лечения Алфлутопом уменьшили суточную дозу нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) 79% больных, а 21% полностью отменили их прием. В группе плацебо снижение суточной потребности в НПВП наблюдалось только у 23% больных. Достоверное замедление сужения суставной щели отмечено у больных, находившихся на терапии Алфлутопом, в отличие от пациентов, получавших плацебо (критерий Уилкоксона; р=0,0003). Увеличение размеров остеофитов наблюдалось у 72% больных 2-й группы и только у 27% пациентов 1-й группы (медиальные и латеральные остеофиты бедренной кости, критерий Уилкоксона; р=0,0078; медиальные и латеральные остеофиты большеберцовой кости, критерий Уилкоксона; р=0,0001 и р=0,0039 соответственно). Уровень маркера деградации хряща CТХ-II имел тенденцию к снижению через 3 мес лечения Алфлутопом, которая сохранялась до конца исследования, что свидетельствует об уменьшении деградации суставного хряща. В группе плацебо уровень CТХ-II не менялся. На основании полученных результатов авторы считают доказанным структурно-модифицирующий эффект Алфлутопа при ОА коленных суставов. Препарат замедляет рентгенологическое прогрессирование ОА коленных суставов (сужение суставной щели и рост остеофитов) и уменьшает деградацию матрикса суставного хряща.

Б. Внутрисуставное введение Алфлутопа

Сравнивали различные схемы введения препарата: 1) внутримышечное – по 1 мл/сут в течение 3 нед; 2) внутрисуставное введение в полость коленного сустава – по 2 мл 2 раза в день (с интервалом в 3–4 дня) в течение 3 нед (на курс 6 внутрисуставных инъекций), в последующем внутримышечное введение Алфлутопа 20 дней; 3) комбинированная схема: внутрисуставное введение по 2 мл 2 раза в нед в течение 3 нед с параллельным внутримышечным введением препарата – 20 инъекций. На основании полученных результатов авторы сделали вывод о том, что Алфлутоп обладает обезболивающим эффектом, улучшает функцию сустава, уменьшает проявления вторичного синовита, что подтверждает ультразвуковое исследование, и, возможно, оказывает положительное влияние на структуру суставного хряща. Наиболее эффективной оказалась комбинированная терапия, т.е. введение Алфлутопа параллельно внутримышечно и внутрисуставно [3].

Проведено детальное сравнение различных способов введения Алфлутопа у 45 больных ОА: 1-я группа – 15 больных коксартрозом получили 21 инъекцию препарата внутримышечно; 2-я группа – у 15 больных гонартрозом Алфлутоп был введен в пораженный сустав (6 инъекций по 2 мл), далее была проведена 21 внутримышечная инъекция; 3-я группа – 15 больных гонартрозом, которым одновременно проводились внутрисуставные и внутримышечные инъекции. После проведения первого курса лечения во всех 3 группах отмечено достоверное и примерно равнозначное уменьшение болевого синдрома и функционального индекса WOMAC, 3 части которого отражают физическую активность, затруднение при выполнении бытовых движений и утомляемость [4].

Проведено 3-летнее проспективное наблюдение и лечение Алфлутопом 25 больных ОА (20 женщин и 5 мужчин) в возрасте от 42 до 83 лет, страдающих гонартрозом II–III стадий. В течение первого года Алфлутоп вводился внутрисуставно (5 введений каждые 3 мес), на втором и третьем году лечения – по 5 внутрисуставных введений каждые 6 мес. После первого курса лечения 70% больных отметили полное исчезновение боли в пораженном суставе, а 30% – уменьшение болевого синдрома (по ВАШ). К повторному курсу введения Афлутопа в первый год лечения у 30% больных отмечено отсутствие болей, у 30% сохранялось достигнутое улучшение и у 40% боль рецидивировала, но также не достигала исходного уровня. Начиная со второго курса лечения, 60% больных полностью отказались от приема НПВП, 22% – получали НПВП курсами по 2–3 нед и 2 пациента принимали анальгетические дозы НПВП только в периоды повышенной физической активности. Кроме того, введение небольшого количества (0,1–0,3 мл) Алфлутопа в область появляющихся или воспаленных узелков Гебердена или Бушара 3–4 раза в 3–4 дня оказывало положительное действие, уменьшая боль, припухлость и замедляя рост узелков.

Для оценки эффективности Алфлутопа использовали магнитно-резонансную томографию. Данный метод визуализации хряща продемонстрировал возможность реального улучшения структуры хряща в результате назначения препарата. При анализе высоты суставного хряща в группе, получавшей Алфлутоп, с латеральной и медиальной сторон отмечалось достоверное увеличение показателей во всех точках измерения. В контрольной группе, в которой пациенты принимали НПВП, достоверного увеличения высоты суставного хряща не зарегистрировано [5].

В. Алфлутоп при люмбоишалгии

Показана и возможность лечения Алфлутопом межпозвонкового артроза [6]. В плацебо-контролируемом исследовании сравнивали эффективность внутримышечного (20 инъекций по 1 мл) у 32 больных и паравертебрального (по 1 мл в 4 точки 2 раза в нед 5 введений) у 22 больных введения Алфлутопа с оценкой состояния пациентов через 1, 3 и 6 мес. У всех больных исходно наблюдали: 1) некорешковую/корешковую вертеброгенную люмбоишиалгию; 2) умеренный или выраженный болевой синдром; 3) хроническое или рецидивирующее течение с длительностью обострения не менее 1 мес. В результате уже через 1 мес терапии отмечено достоверно отличающееся от плацебо уменьшение и вертеброгенного синдрома, и боли при применении Алфлутопа. Причем более выраженный эффект был отмечен в группе больных, которым препарат вводили паравертебрально. Через 3 мес от начала курса лечения Алфлутопом эффект препарата нарастал также в большей степени при паравертебральном введении. Авторы рекомендуют при обострении вертебральной люмбоишиалгии начинать курс лечения с паравертебральных инъекций, переходя далее на внутримышечное введение препарата (20 инъекций), что позволяет достоверно улучшить функциональное состояние больных и купировать болевой синдром на длительный срок.

При синдроме хронической боли в нижней части спины полное исчезновение боли после первого курса лечения Алфлутопа отметили 7,1%, а после второго – 35,7% больных основной группы, что не наблюдалось среди лиц контрольной группы. Установлено также достоверное ступенчатое (p=0,001) снижение величины теста Томайера в 1-й группе больных: через 3 мес после завершения лечения Алфлутопом она уменьшилась в 3,6 раза по сравнению с исходной. За период лечения у этих пациентов отмечено 2–2,5-кратное увеличение объема статической и динамической нагрузки на позвоночник (по индексу хронической нетрудоспособности Ваделя). После окончания лечения Алфлутопом 42,9% пациентов основной группы и только 5,6% больных контрольной группы прекратили прием НПВП [7].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, препарат Алфлутоп обладает выраженной анальгетической и противовоспалительной активностью при лечении больных с различной локализацией патологического процесса. Следует отметить, что уже после первого внутрисуставного введения препарата больные отмечают явное уменьшение боли. Алфлутоп оказывает восстановительное воздействие на суставной хрящ: доказанный рост высоты хряща, увеличение плотности хряща у ряда больных, что может быть объяснено либо репаративными процессами, либо повышением гидрофильности хряща. Исследования возможностей Алфлутопа оказывать регенерирующее влияние на хрящ продолжаются. Доказанным можно считать развитие быстрого клинического эффекта, сохранение его в течение нескольких месяцев, отсутствие рентгенологического прогрессирования ОА в течение 3-х лет наблюдения. Отсутствуют данные о развитии каких-либо побочных реакций на фоне применения препарата.

На сегодняшний день Алфлутоп является практически единственным лекарственным препаратом для длительного лечения ОА с зарегистрированным внутрисуставным введением и отличным профилем переносимости. В своей повседневной деятельности практикующий врач не должен организационно следовать за методами проведения клинических исследований. Наша задача – не исследование клинической эффективности конкретного лекарственного средства, а подбор эффективной терапии для конкретного пациента.

Исходя из этого, представляется оправданным более широкое использование разнообразных комбинаций Алфлутопа с другими лекарственными средствами, в т.ч. и локальной терапии. Так, перед проведением курса внутрисуставного или периартикулярного лечения Алфлутопом возможно введение глюкокортикостероидных препаратов. За счет антигиалуронидазного эффекта можно ожидать замедления сроков деполимерации экзогенных гиалуронатов в полости суставов и соответственно увеличения продолжительности клинического эффекта. Интересными могут быть результаты комбинирования Алфлутопа с методами биологической терапии (аутологичная обогащенная тромбоцитами плазма крови, аутологичные мезенхимальные стволовые клетки). Сторонники пролотерапии вполне могут использовать Алфлутоп в качестве препарата для локального введения.