Около века назад И.И. Мечниковым была впервые высказана гипотеза о связи между артериосклерозом и кишечной бактериальной флорой. Результаты более поздних исследований доказали ключевую роль в генезе хронической сердечной недостаточности (ХСН) дисфункции эндотелия, возникающей в результате атеросклеротического повреждения сердечно-сосудистой системы. Маркерами эндотелиальной дисфункции являются ослабление эндотелий-зависимой вазодилатации, увеличение числа десквамированных эндотелиоцитов, повышение уровней эндотелина-1 и эндотелиального ангиотензинпревращающего фермента, ослабление влияния брадикинина, подавление экспрессии/инактивации NO-синтазы. Причинами эндотелиальной дисфункции являются гемодинамическая перегрузка проводящих артерий, гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем, повреждение рецепторного аппарата эндотелия и нарушение образования эндотелиального фактора релаксации.

В 1990 г. началось обсуждение роли системного воспаления в патогенезе ХСН, когда В. Levine и coaвт. обнаружили, что уровень провоспалитального цитокина, фактора некроза опухоли-α (tumor necrosis factor alfa; TNF-α), в сыворотке крови больных тяжелой сердечной недостаточностью на порядок выше, чем у здоровых лиц, а лечение, приводящее к компенсации заболевания, сопровождается снижением его концентрации [1]. Прямые доказательства роли провоспалительных цитокинов в патогенезе ХСН были получены в экспериментальной работе В. Bozkurt и соавт. (1998), показавших, что длительная инфузия TNF-α приводит к снижению сократимости миокарда и необратимой дилатации желудочков сердца крыс. В настоящее время участие системного воспаления в патогенезе ХСН не вызывает сомнения [2]. Среди механизмов реализации повреждающего действия факторов системного воспаления при ХСН описана система матриксных металлопротеиназ (matrix metalloproteinase; ММР) и тканевых ингибиторов металлопротеиназ (tissue inhibitor of metalloproteinase; TIMP), участвующая в регуляции состояния экстрацеллюлярного матрикса миокарда и способная влиять на ремоделирование сердца [3–6]. Однако по крайней мере два принципиально важных вопроса не имеют пока исчерпывающих ответов. Не ясны, во-первых, причины развития системного воспаления при ХСН и, во-вторых, его последствия, т.е. механизмы, посредством которых системное воспаление ведет к прогрессированию заболевания.

Исследования последних лет заставляют предположить возможность участия в этих процессах эндотоксина (ЭТ) – липополисахарида, входящего в состав внешней мембраны клеточной стенки грамотрицательных бактерий, обитающих в толстой кишке, и обладающего широким спектром различных видов биологической активности, в т.ч. взаимодействия с эндотелиальными клетками. Изменения в сосудистой стенке после введения ЭТ экспериментальным животным развиваются очень быстро, буквально в первые минуты, что позволило рассматривать ЭТ как важный фактор развития артериосклероза. Более 20 лет назад мы показали, что у пожилых больных с наиболее высокими уровнями ЭТ повышен риск развития артериосклероза и прогрессирования ХСН [7, 8].

В нормальных условиях из толстого кишечника человека в кровоток проникает лишь незначительное количество ЭТ, т.к. его связывает ряд гуморальных и клеточных факторов: липопротеиды высокой плотности, антитела (в частности, к гликолипиду хемотипа Re), клетки Купффера, полиморфноядерные лейкоциты (polymorphonuclear neutrophil; PMN) и макрофаги. Еще недавно считалось, что в физиологических условиях ЭТ поступает из кишечника лишь через воротную вену в печень, где захватывается в основном клетками Купффера. Однако исследования последних десятилетий показали, что в небольших количествах ЭТ обнаруживается в системном кровотоке у здоровых людей и даже у новорожденных – в плазме крови и на поверхности PMN. В физиологических условиях нормально функционирующие антиэндотоксиновые факторы обеспечивают эффективную защиту организма от вредных последствий воздействия ЭТ.

ЭТ связывается в организме с растворимым липидсодержащим белком или мембранными рецепторами мононуклеарных клеток (CD14), а также с Toll-подобными рецепторами (Toll-like receptors; TLR). Это приводит к активации моноцитов, макрофагов и нейтрофилов с последующим выбросом провоспалительных медиаторов: интерлейкинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8), тромбоксанов, фактора активации тромбоцитов, эйкозаноидов (продуктов метаболизма арахидоновой кислоты), TNF-α и др., которые влияют на коагуляционный каскад, систему комплемента, кининовую систему и в конечном итоге приводят к нарушению вазомоторного тонуса и развитию полиорганной дисфункции [9].

Распознавание иммунной системой внедрившихся ЭТ обеспечивается рядом рецепторов, которые выявляют связанные с антигеном молекулярные структуры, различные у каждого класса возбудителей инфекции, но отсутствующие в более высокоразвитых чужеродных эукариотах. Одной из ключевых структур в системе идентификации инфекции в организме являются TLR, которые распознают молекулярные комплексы на специфических классах патогенов и активируют ряд сигнальных путей, стимулирующих экспрессию провоспалительных генов. Всего у млекопитающих, в т.ч. и у человека, насчитывается около 12 видов TLR. Важнейшее значение имеет также ядерный фактор каппа-В (NF-κВ), обеспечивающий транскрипцию сигнальных импульсов, которые затем инициируют продукцию провоспалительных факторов и развитие такого важного этапа борьбы организма с инфекцией, как системный воспалительный ответ (СВО). Мало контролируемая воспалительная реакция, сопровождающаяся повышенной продукцией провоспалительных факторов, развитием коагулопатии, вазодилатации, «капиллярной утечки», способствует прогрессированию ХСН.

В этих условиях увеличивается проникновение ЭТ в системный кровоток, что приводит к истощению факторов антиэндотоксинового иммунитета. При этом резко снижаются титры антител к гликолипиду хемотипа Re, нейтрализующих ЭТ, содержание PMN, связывающих ЭТ in vivo, в кровотоке. Также практически исчезают PMN, способные связывать ЭТ in vitro. Иными словами, исчезают резервы связывания ЭТ антителами и гранулоцитами, и организм становится почти полностью беззащитным по отношению к повторным атакам вновь поступающего в кровь ЭТ.

Проблема повышенного содержания ЭТ – гиперэндотоксинемии – заключается в способности ЭТ, в зависимости от концентрации в плазме или от длительности воздействия на клетки тканей, непосредственно активировать клетки сосудистых стенок и лейкоциты или инициировать каскад цитокиновых медиаторов, определяющих клинический вариант патологического процесса [10].

Как было устанослено в последние годы, избыточная продукция ЭТ приводит к стимуляции фибробластов и повышенному синтезу коллагена. Можно предположить, что накопление коллагена в стенке тонкой кишки, а также нарушения кровотока снижают ее функциональную активность и обусловливают развитие синдрома мальабсорбции. Это, в свою очередь, ведет к нарушению белково-энергетического метаболизма, что усугубляет степень тяжести ХСН [11].

Низкий уровень ЭТ преимущественно активирует моноциты и макрофаги и, соответственно, интенсивность фагоцитоза и секреции цитокинов. Он может инициировать альтернативный путь синтеза системы комплемента. Мононуклеарные фагоциты реагируют на ЭТ продукцией TNF-α, который, в свою очередь, стимулирует синтез ИЛ-1. При длительном избытке ЭТ цитокиновый каскад усиливает синтез вторичных эффекторов – оксида азота (NO) и фактора активации тромбоцитов. Эндокринные и паракринные эффекты цитокинов и вторичных медиаторов приводят к системной вазодилатации и гипотензии, снижению сердечной сократимости, гиперактивации системы коагуляции, повреждению и активации эндотелия, системной адгезии лейкоцитов. Результатом этих процессов становится увеличение степени сердечной недостаточности [12].

Отечественные исследования также показали, что прогрессирование ХСН ассоциируется с усилением выраженности дисбиоза кишечника и нарастанием уровня эндотоксинемии, активацией системного воспаления [13]. Системная вазодилатация и снижение сердечной сократимости приводят к снижению перфузии и гипоксии. На этом фоне повреждение эндотелия, прогрессирование активации системы коагуляции и присоединяющееся повышение проницаемости капилляров реализуются следующими клиническими синдромами:

• септический шок;
• полиорганная недостаточность;
• синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания;
• респираторный дистресс-синдром взрослых.

Перечисленные клинические синдромы могут вызываться различными этиологическими агентами, но именно ЭТ является одним из наиболее важных факторов, определяя более тяжелое течение ХСН [14].

Эффективность лечебных вмешательств определяется именно диагностикой самого факта и уровня эндотоксинемии.

В ходе недавних исследований установлено, что у лиц с усиленной транслокацией NF-κB в нейтрофилах после стимуляции лигандами TLR 2 или 4 типа отмечаются более выраженный СВО и более тяжелое клиническое течение заболевания. Наоборот, у людей, в нейтрофилах которых снижена активация NF-κB, наблюдаются менее интенсивное воспаление и меньший риск развития дисфункции эндотелия. Однако это не означает, что транскрипцию NF-κB обязательно надо подавлять: есть данные, что у детей с наследственной недостаточностью активации NF-κB, несмотря на отсутствие СВО, на фоне инфекции развиваются абсцессы и тяжелые пневмонии, заканчивающиеся летально без формирования синдрома СВО как клинического симптомокомплекса. Это свидетельствует о необходимости достижения определенного баланса между степенью активации и ингибирования NF-κB. Исследования в данном направлении уже приблизили возможность прицельного влияния на активность TLR и NF-κB, что вполне может стать реальностью через несколько лет.

Интересным представляется и потенциальное регулирование апоптоза клеток при синдроме СВО. Пока до конца не выяснено, почему при данной патологии столь резко активируются процессы апоптоза. При гиперэндотоксинемии наиболее интенсивно происходит апоптоз лимфоцитов, а также клеток эндотелия, вследствие чего возникают более или менее множественные повреждения сосудистой стенки. Имеющиеся на сегодня результаты экспериментальных исследований позволяют предположить, что ЭТ, вызывая повреждения эндотелия, стимулирует затем репарацию этих повреждений путем активации синтеза ДНК и деления эндотелиальных клеток в пораженных участках. Возникновение локальных повреждений эндотелия и повышение проницаемости сосудов могут вызывать накопление липидов и липопротеидов в подэндотелиальном слое и увеличение количества гладкомышечных клеток [15].

Возможно, что профилактика слущивания клеток эндотелия при синдроме СВО будет положительно сказываться на выживаемости. Аналогичные данные получены и при использовании разнообразных стратегий ингибирования апоптоза лимфоцитов.

Не исключено, что именно непрерывная цепь взаимосвязанных изменений структуры и функции сразу нескольких органов и систем организма предполагает наличие общих патофизиологических процессов, механизмов развития и прогрессирования ХСН, связанных с ЭТ. Но в основном все многообразие подобных механизмов сводится кардиологами лишь к сердечно-сосудистым факторам. Однако, учитывая роль ЭТ в развитии и формировании атерогенеза, возникает необходимость присоединения к существующему сердечно-сосудистому континууму желудочно-кишечного континуума (рис. 1), который значительно расширяет и углубляет возможности этиопатогенетической коррекции ХСН.

Наши собственные данные свидетельствуют о том, что при прогрессировании ХСН достоверный прирост плазменной эндотоксинемии регистрировался лишь со IIа стадии болезни. Значения плазменного уровня ЭТ при IIб стадии повышались достоверно, и его среднегрупповой показатель превышал уровень группы сравнения в 1,2 раза, а при III стадии болезни – в 1,5 раза. Отчетливым было изменение уровней антигликолипидных (АГЛ-АТ) и антиэшерихиозных (АЭ-АТ) антител: достоверно низкие показатели антигликолипидных иммуноглобулинов в I стадии ХСН повышались в период увеличения степени ХСН до III cтадии. Кроме этого, отмечался значительный прирост (выше группы сравнения) концентрации антител к Escherichia coli, особенно при наличии III cтадии заболевания. В изменениях эндотоксинсвязывающей активности липопротеидов высокой плотности (ЭСА ЛПВП) прослеживалась четкая тенденция к снижению данного показателя (p>0,05) с нарастанием тяжести ХСН (таблица).

При прогрессировании ХСН (рис. 2) нами был отмечен достоверный прирост показателей клеточно-связанной эндотоксинемии, а на III стадии болезни отмечалось ее снижение.

Таким образом, асептическое воспаление содействует развитию ХСН на фоне атеросклероза. Высокий уровень эндотоксина ассоциируется с возрастанием риска прогрессирования ХСН. Хроническое вялотекущее воспаление является важным фактором риска развития ХСН и прогрессирования атеросклероза на фоне увеличения уровня ЭТ [16, 17].